Transcript 1第十八章：药物制剂分析2h

依据
正文
COOH
OCOCH3
品名
结构式
分子式与分子量
化学名
含量的规定
处方
制法
【性状】
【鉴别】
【检查】
【含量测定】
类别
规格
储藏
制剂
方法
物理性质试验
化学性质试验
质量信息 真伪优劣
依据
正文
COOH
OCOCH3
品名
结构式
分子式与分子量
化学名
含量的规定
处方
制法
【性状】
【鉴别】
【检查】
【含量测定】
类别
规格
储藏
制剂
方法
物理性质试验
化学性质试验
质量信息 真伪优劣
注 意
√
×
第十八章
药物制剂分析概论
Analysis of Pharmaceutic Preparation
本章内容
§1.药物制剂类型及其分析特点
§2.药物制剂含量测定的计算
§3.药物制剂分析的前处理方法
§1.药物制剂类型及其分析特点
一、药物制剂的类型
二、药物制剂分析的特点
一、药物制剂的类型
NHCOCH3
OH
◆对乙酰氨基酚片
◆对乙酰氨基酚缓释片
◆对乙酰氨基酚速释片
◆对乙酰氨基酚分散片
◆复方对乙酰氨基酚片
◆对乙酰氨基酚胶囊
◆对乙酰氨基酚颗粒
◆对乙酰氨基酚口服液
口服制剂
◆对乙酰氨基酚注射剂
注射剂
◆对乙酰氨基酚灌肠液
◆对乙酰氨基酚灌肠栓
外用制剂
二、药物制剂分析的特点
1、制剂分析的复杂性
原料药：药物与杂质的理化性质
制剂：药物与杂质的理化性质
附加成分：
有无干扰
干扰程度如何
如何消除或防止干扰
复方制剂各成分间干扰
二、药物制剂分析的特点
2.制剂分析的特点
【性状】
原料药：外观、溶解度、物理常数。
制剂： 外观
芯
2.制剂分析与原料药分析方法的要求不同
【检查】
原料药： 按药典【检查】项下逐项检验,
均要符合规定（包括药用辅料）。
制剂： 用符合规定的原料投料配制,故原
料除有害杂质等检查项目，在制剂
分析中一般不再重复检查。
制剂在制备或贮存过程中可能产生的杂质
安全性检查
剂型检查
制剂在制备或贮存过程中可能产生的杂质
例：VC注射液颜色的检查（特殊杂质）
CH2OH
CH2OH
H C OH
O
H C OH
O
OH
[O]
O
OH
O
CH2OH
_
OH (H+)
O
H2O
O
HO C H
H C OH
→糠醛聚合物
C O
C O
COONa(H)
请问：阿司匹林肠溶片中水杨酸的检查为什
么与原料药杂质检查的种类相同？
例：注射剂（一般杂质）
安全性检查
例：口服制剂：检查大肠杆菌等
外用制剂：检查绿脓杆菌等
◆色泽、可见异物
◆pH值、碘值、皂化值
◆不溶性微粒等
◆热原
◆无菌等
制剂的均匀性与功能性检查
例:片剂
◆重量差异与含量均匀度
◆崩解时限与溶出度、释放度等
【鉴别】
原料药：鉴别首选Chemistry、IR.
制剂： Chemistry 、 chromatography ，
前处理后:其它方法， 如UV-Vis、IR等。
【含量测定】
原料药：侧重方法的准确度和精确度.
定量分析首选titration;
制剂：侧重方法的专属性和灵敏度
首选： chromatography
其次： UV-Vis、比色法、titration等。
P469示例18-6
硫酸沙丁胺醇的含量测定(Ch.P2010)
原料药：nonaqueous titration
胶囊剂：溶解→过滤→ HPLC
缓释胶囊剂：超声溶解→过滤→ HPLC
P469示例18-7
硫酸阿托品的含量测定(Ch.P2010)
原料药：nonaqueous titration
片剂：酸性染料比色法
§2.药物制剂含量测定的计算
一、限度要求
二、标示量与标示百分含量的概念
三、片剂与胶囊剂含量测定的计算
四、注射剂含量测定的计算
一、限度要求
原料药：求实际百分含量,允许范围较窄
如：98.5%以上(上限101.0%)
99.5%以上(上限101.0%)
制剂：求标示百分含量,允许范围较宽
如：95.0%～105.0%
93.0%～107.0%
90.0%～110.0%
含量修约后比较，RDorRSD取规定有效数字，均进一！
二、标示量与标示百分含量的概念
规格：25mg×100片
规格：5%×500ml
三、片剂、胶囊剂含量测定的计算
1. titration:
20片
例1：求异烟肼片的标示百分含量(Ch.P2010)？
已知：规格为0.1g/片；标示百分含量应在90.0%～110.0%
取本品20片，总重为2.4220g,研细 称取0.2560g
置100 mL溶量瓶中，用水定容， 滤过，精密量取续
滤液25mL，加水50mL,盐酸20mL与甲基橙1滴，用溴
酸钾滴定液（0.01635mol/L)滴定至粉红色消失，消
耗滴定液体积为16.10mL,每1mL溴酸钾滴定液 CONHNH
2
(0.01667mol/L)相当于3.429mg异烟肼。
N
=
16.10 ×0.003429 ×0.01635/0.01667 × 4× 0.1211
= 102.5%
0.2560 ×0.1
×100%
2.UV-vis：
●吸光系数法：
20片
●对照品比较法：
例2: 求VB2片的标示百分含量(Ch.P2005) ？
已知：规格为10mg/片；标示百分含量应在90.0%～110.0%
取20片称重0.2408g,研细,精密称取0.0110g,置
1000mL量瓶, 加冰醋酸5mL与水100mL,加热溶解后加
4%NaOH 30mL,用水定容到刻度,照分光光度法，在
444nm测吸光度为0.312。
E1%
1cm =323。
= 105.4%
例3：求VB2片的标示百分含量？
(Ch.P2010)
已知：规格为10mg/片；标示百分含量应在90.0%～110.0%
取20片称重0.2408g,研细,精密称取0.0110g,置
1000mL量瓶, 加冰醋酸5mL与水100mL,加热溶解后加
4%NaOH 30mL,用水定容到刻度, 在444nm处测得吸光
度为0.312；取对照品10.11mg,同法操作，测得吸光
度为0.325。
0.312×10.11×0.2408/20 ×100%
0.325×0.0110×10
=105.9%
3. HPLC、GC
R
●外标法：
S
20片
●内标法：
R
S
四、注射剂含量测定的计算
粉针剂
溶液剂
同片剂标示百分含量的计算
取样品量由W变成V
1. titration:
2.UV-vis：
●吸光系数法：
●对照品比较法：
3. HPLC、GC
●外标法：
●内标法：
例4：某注射液含量测定方法如下，求标示量%
已知： 标示百分含量应在90.0%～110.0%
1cm
被测物的 E1%
=481
注射液标示量：0.5g/20ml
=104.2%
例5：维生素B12注射液的含量测定
已知：规格为100μg/ml；标示百分含量应在90.0%～110.0%
精密吸取B12注射液2.5mL，加水稀释至10.00mL；
另配制对照品液，精密称定对照品25mg，加水稀释至
1000mL 。 在 361nm 处 ， 分 别 测 定 吸 光 度 为 0.508 和
0.518，求B12注射液标示量的百分含量。
例6：吡拉西坦注射液的含量测定：
１.色谱条件： 固定相：ODS柱（粒径、内径、柱长、柱温等）
流动相：甲醇-水（１0：90），u
检测器：210nm，灵敏度.
样品规格：200mg/ml
2.配液:
对照品液：0.0111g
供试品液：1ml
200ml
3.系统适用性试验：n、R、T、RSD
４.检测:
Ａ对＝2137 Ａ供＝2103
5.计算标示量百分含量:
100ml
10ml/100ml
§3.药物制剂分析的前处理方法
一、稀释后进行色谱分析
二、片剂中常见附加剂及干扰的排除
三、注射剂中常见附加剂及干扰的排除
四、复方制剂干扰的排除
二、片剂中常见附加剂及干扰的排除
附加剂
糖类
硬脂酸镁
滑石粉
碳酸钙
羧甲基纤维素等
（一）糖类的干扰与排除
1.干扰：片剂稀释剂(淀粉、糊精、蔗糖、
乳糖)等,经水解最后均生成葡萄糖。
当用氧化还原法定量时,应考虑葡萄糖的影响。
2.排除法：改用别的测定方法,或避免使
用氧化性强的滴定剂.
例１ ：FeSO4的含量测定
原料: KMnO4滴定法
片剂：铈量法〔Ce(SO4)2〕
只能氧化Fe2+ →Fe3+ ,
而不能氧化葡萄糖为葡萄糖酸
(二) 硬脂酸镁的干扰与排除
1.对络合滴定的干扰与排除
（１）干扰：在络合滴定中Mg2+也能与 EDTA-2Na
（乙二胺四醋酸二钠）起络合作用,使含量偏高.
（２）排除法：(lgKMY=8.64, pH=10)
●滴定Al3+,Ca2+因lgKMY(Al3+,Ca2+ )远大于
lgKMY(Mg2+) ,故不考虑.
●改在pH6-7条件下,并加掩蔽剂酒石酸,
草酸,硼酸.
2. 对非水滴定法的干扰与排除
（1）干扰：硬脂酸根离子在冰醋酸中
具碱性,消耗HClO4,使含量偏高.
（２）排除法：
●提取分离法：用适当有机溶剂提取。
例2： 硫酸奎尼丁
●加入无水草酸,酒石酸等掩蔽剂
硬脂酸镁+ 酒石酸
酒石酸镁+硬
脂酸
◆酒石酸镁在冰醋酸中难溶,对测定无影响,
◆硬脂酸在冰醋酸中显酸性.
●改用比色法,分光光度法、HPLC等
例3： 盐酸氟奋乃静
(三)滑石粉的干扰及排除
１、干扰：对比色法、
紫外法
旋光法均有影响.
2、排除法：利用滑石粉不溶于水
及有机溶剂的特性,过滤除去后再
测定.
三、注射剂中常见附加剂及干扰的排除
附加剂
渗透压调节剂（NaCl)
酸碱调节剂
增溶剂(吐温80）
抗氧剂（亚硫酸钠, Vc等）
抑菌剂（三氯叔丁醇,苯酚等）
抗氧剂的干扰与排除：
●
亚硫酸盐类： Na2SO3,NaHSO3,
Na2S2O3,
Na2S2O4（连二亚硫酸钠）
Na2S2O5（焦亚硫酸钠）
●
烯二醇类：Vc
●
巯基化合物：二巯丙醇
（一）●碘量法
●铈量法
●亚硝酸钠滴定法
１、干扰:
2、排除法：
◆加入掩蔽剂甲醛或丙酮
例4：维生素C注射液中NaHSO3
◆ 加酸加热使抗氧剂分解
例5:盐酸去氧肾上腺素注射液
(二) 银量法
１、干扰： SO32- + Ag+
Ag2SO3
２、排除法：加入弱氧化剂
(过氧化氢,硝酸),
先将抗氧剂氧化,而不氧化药物.
2NaHSO3+4HNO3
HSO3 +
H 2 O2
Na2SO4+4NO2↑+2H2O+H2SO4
-
H 2SO 4+H2O
例6: 盐酸异丙嗪注射液中NaHSO3的干扰
（2000版药典此法，2005版药典-UV）
四、复方制剂干扰的排除
（一）分离分析同时进行：色谱法
（二）不经分离：
利用各成分的物理化学性质的差异,采用专
一性较强方法直接分别测定各成分.
例7：葡萄糖氯化钠注射液
●利用葡萄糖旋光性,测旋光度.
●氯化钠银量法.
例8：复方碘溶液的含量测定
处方:I2 50g
KI 100g
H2O 1000mL
● I2+2Na2S2O3=2NaI+2Na2S4O6
● I-+AgNO3 → AgI↓
例9：安钠咖注射液的含量测定
波长选择原则：
●干扰组分a △Aa= Aλ2-Aλ1
●待测组分b △Ab应足够大
（三）分离后测定
例10：复方阿司匹林片剂分析
成分：阿司匹林、非那西丁、咖啡因
◆阿司匹林：氯仿提取蒸干,中性乙醇溶解后,用氢氧
化钠滴定液滴定.
◆非那西丁：加稀硫酸水解后,将析出的水杨酸滤过,
滤液重氮化法测定.
◆咖啡因：酸性下与碘生成沉淀,分离后用剩余碘量
法测定.
小结与思考题
1.化学合成原料药定量与定性的首选方法？
2.生物合成或中药原料药定量与定性的首选方法？
3.药物制剂定量与定性的首选方法？
4.药典中【检查】项下，制剂与原料药的内容有
何不同？
5.课堂中全部例题。
6.求司可巴比妥钠片的标示百分含量？
已知：硫代硫酸钠滴淀液(0.1mol/L) F=1.038
规格为0.1mg×100片;标示百分含量应在90.0%～110.0%
W=0.1022g V0=23.21ml Vs=15.73ml
取本品20片，研细取细粉约0.1g，精密称定，置250ml碘量瓶
中，加水10ml,振摇使溶解，精密加溴滴定液(0.05mol/L)25ml,再
加盐酸5ml，立即密塞，并振摇1分钟，在暗处放置15分钟后，注意
微开瓶塞，加碘化钾试液10ml,立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠
滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定
至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每ml溴滴定液
(0.05mol/L)相当于13.01mg的司可巴比妥钠。
H
N
O
CH2
CH
ＳCH
2
ONa
N
C5C
H311H7
O
7.求阿托品片的标示百分含量？
已知：规格:25mg×100片;标示百分含量应在90.0%～110.0%
平均片重：75mg; AS与AR分别为1500与1511。
色谱条件与系统适应性试验： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;
以磺基丁二酸钠二辛酯为0.005mol/L的甲醇-水(60:40)溶液为流动
相,流速2ml/min;检测波长为257nm.取阿托品和后马托品对照品各
适量,用流动相溶解并稀释制成每1ml中各含1mg的混合溶液,作为系
统适用性试验溶液;取20µl注入液相色谱图, 阿托品和后马托品的
分离度应不低于2.5。
测定法： 取阿托品对照品适量,精密稳定,加水溶解并定量稀释制
成每1ml中约含1mg的溶液,作为对照品溶液,取20ml注入液相色谱仪,
记录色谱图;精密量取本品适量,加水稀释制成每1ml中含阿托品约
为1mg的溶液,作为供试品溶液,同法测定.按外标法以峰面积计算。
8.求地塞米松磷酸钠注射液的标示百分含量？
已知：规格为5mg×1ml×10;AS与AR分别为1500与1511
色谱条件和系统适用试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,
以三乙胺溶液(取三乙胺7.5ml,加水至1000ml,用磷酸调节pH值
为3.0)-甲醇-乙睛(55:40:5)为流动相,检测波长为242nm,理论
板数按地塞米松磷酸钠峰计算约为7000,地塞米松磷酸钠与地塞
米松的分离度应大于4.4。
测定方法:取本品约50mg,精密稳定,置50ml量瓶中,加水溶解并
稀释至刻度,精密量取1ml,置25ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,
取20注入液相色谱仪,记录色谱图;另取地塞米松磷酸钠对照品
适量,精密称定,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
再见