Transcript Selhání imunitní tolerance - Ústav patologické fyziologie


Obrana organismu proti
„nebezpečným“ antigenům
› Imunitní dohled
› Obranné imunitní reakce

Tolerance „vlastních“ a „bezpečných“
antigenů
› Imunitní tolerance
Rozpoznání a reakce na „nebezpečí“
imunitním systémem
 „Nebezpečí“

› Antigeny spojené s infekcí
› Cizí MHC molekuly
› Poškozené vlastní buňky

Je výsledkem interakce a rozpoznání
antigenu imunitním systémem
Stimulace přirozené imunity
 Stimulace adaptivní (specifické) imunity
 Eliminace „nebezpečí“ (např. infekce)
 Vytvoření protektivní immunity

Molekuly zajišťující vztah přirozené
a získané imunity
K imunitní odpovědi je potřeba aktivace dvou signálních drah
Medzhitov, R. et. al. N Engl J Med 2000;343:338-344
Snášenlivost „bezpečných“ antigenů
imunitním systémem = nevzniká
patologická imunitní reakce
(autoimunita nebo alergie)
 Vlastní antigeny a běžné antigeny
okolního prostředí (např. antigeny
potravy)
 Antigen specifická a je výsledkem
interakce a rozpoznání antigenu
imunitním systémem

Centralní tolerance: Thymus / Kostní dřeň
Negativní selekce: eliminace „autoreaktivních“ lymfocytů
nebezpečných pro organismus
Cortex thymu
Pozitivní selekce
Medula thymu
Negativní selekce
Přiměřená
„autoreaktivita“
Kamradt, T. et. al. N Engl J Med 2001;344:655-664
Apoptoza (smrt) příliš reaktivních
lymfocytů (Clonal deletion)
 Klonální přesměrování (Clonal diversion)

› změna funkce autoreaktivních buněk (T reg)
Vytvoření anergie
 Editace receptoru (TCR / BCR)

Eliminace zralých lymfocytů nebezpečných pro
organismus

Mechanismus:
› Rozpoznání antigenu bez patřičné ko-
stimulace (2. signál)
Molekuly zajišťující vztah
přirozené a získané imunity
Tolerance
K imunitní odpovědi je potřeba aktivace dvou signálních drah
Medzhitov, R. et. al. N Engl J Med 2000;343:338-344
Apoptoza reaktivních lymfocytů
 Anergie = funkční inaktivace
 Indukce antigen specifických
regulačních T lymfocytů (Treg)

 produkce imuno-inhibičních cytokinů (IL-10,
TGF-b, IL-4)
 kompetice o růstové faktory (IL-2)
 kompetice o MHC ligandy
 cytotolytický effect
V organizmu jsou přítomné auto-protilátky i
potenciálně auto-reaktivní T lymfocyty
 Centrální roli hrají Th (CD4+) a Treg (CD4+
CD25+) lymfocyty
 Více mechanismů selhání i tkáňového
poškození


Autoimunitní choroby

Alergie

Asociované s terapií (GVHD, rejekce
štěpu)
„Epitope spreading / Antigenic
determinant spreading“
postupné rozšiřování spektra patologické
imunitní odpovědi na několik antigenních
epitopům primárního (auto)antigenu a
posléze i ostatních (auto)antigenů
společného mikroprostředí, která vede ke
klinické manifestaci autoimunitního
onemocnění a jeho progresi.
Centrální tolerance
(negativní selekce)
Neeliminované auto-reaktivní lymfocyty a
lymfocyty reaktivní vůči běžným antigenům okolního prostředí
Periferní tolerance
geny
okolní prostředí
Selhání tolerance
autoimunita /alergie

Cirkulující protilátky
– Lýza buněk komplementem (hemolytické anemie)
– Interakce s buněčným receptorem
• aktivace cílového receptoru (thyrotoxikoza, např. Gravesova
choroba )
• zablokování receptoru (Myastenia gravis)
– Ukládání imunokomplexů (SLE)
– Na protilátkách závislá buněčná cytotoxická reakce
(ADCC),
• potenciálně možná u orgánově specifických AI chorob
– Penetrace do živých buněk (?)

T lymfocyty
› CD4+ buňky zprostředkovaná Th1 imunitní
odpověď (RA, MS, DM-I)
› Aktivované CD8+ T lymfocyty - antigen
specifická cytolýza

Nespecifické mechanismy
› Migrace zánětlivých leukocytů do AI leze
(synovitis)
Normální: barvení na myelin
RS: barvení na myelin
RS: perivaskulární lymfocytární
infiltrace
von Herrath MG., et al., J. Clin. Invest. 1996. 98:1324-1331