Transcript Imunitní reakce typu Th1

Specifická adaptivní imunita
(T a B lymfocyty, protilátky)
PharmDr. Jitka Palich Fučiková, PhD
[email protected]
Obsah přednášky
 Základní dělení složek specifické imunity
• Imunoglobuliny a T buněčný receptor
• Funkce T buněk
• Funkce B buněk
• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně
specifických receptorů
• Zvláštní subpopulace
• Poruchy funkce B a T lymfocytů
Specifická imunita
• Evolučně mladší, adaptivní, antigenně specifické mechanismy (u obratlovců)
• Reagují na každou cizorodou strukturu prostřednictvím vysoce specifických molekul
(protilátky, antigenně specifické receptory T lymfocytů)
• Rozvoj reakce je pomalejší ve srovnání s nespecifickou imunitou, několik dní až týdnů
• Základním rysem je imunologická paměť
• Aktivují se po setkání s daným antigenem
• Humorální – založené na protilátkách
• Buněčně zprostředkované – založené na T lymfocytech
Buňky imunitního systému (specifická a nespecifická imunita)
Shrnutí
• Imunitní systém se podílí na zachování celistvosti organismu udržováním tolerance
vůči vlastním tkáním a schopností reagovat na nebezpečné podněty
• Antigen = látky, které vyvolávají imunitní reakci
• Imunitní reakci zajišťují ve vzájemné kooperaci humorální a buněčné mechanismy
nespecifické a specifické imunity
• Imunitní reakce je vždy bedlivě regulována, aby byl její výsledek úměrný
vyvolávajícímu podnětu
Obsah přednášky
• Základní dělení složek specifické imunity
 Imunoglobuliny a T buněčný receptor
• Funkce T buněk
• Funkce B buněk
• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně
specifických receptorů
• Zvláštní subpopulace
• Příklady funkce B a T lymfocytů a jejich poruchy
Rozpustné imunoglobuliny
Variabilní část – N konec
(vazba antigenu)
Konstatní část – C konec
• Dva těžké řetězce jsou kovalentně spojeny disulfidickými (cystinovými) můstky
• Ke každému těžkému řetězci je cystinovým můstkem připojen jeden lehký řetězec
• Domény na N-konci H a L řetězce jsou variabilní (VH a VL) – detaily jejich struktury se liší
individuálně mezi molekulami produkovanými klony B lymfocytů
• Ostatní domény jsou konstatní tedy shodné u řetězců stejného typu
Rozpustné imunoglobuliny
Hypervariabilní smyčky
• Těžké řetězce se skládají ze 4 strukturně podobných domén (tvořené 110-120 AK)
• Prostorová struktura domén je tvořená polypeptidovými řetězci, které jsou stabilizované
cystinovým můstkem
• Jednotlivé domény jsou spojeny krátkými spojovacími úseky polypeptidového řetězce
• Lehké řetězce se skládají ze dvou imunoglobulinových domén
• Molekuly některých tříd imunoglobulinů (IgM, IgA) se skládají z několika základních
jednotek spojených J řetězcem
Typy řetězců imunoglobulinů
• 2 typy lehkých řetězců – κ a λ – liší se primární strukturou konstatních domén a jsou
kódovány odlišnými geny (různé chromozomy)
• Genové úseky kódující konstantní části různých izotypů těžkých řetězců jsou uspořádány
tandemově na úseku jediného chromozomu – kódují těžké řetězce – μ, δ, γ, α a ϵ imunoglobuliny tvořené těmito různými typy (izotypy) těžkých řetězců se nazývají IgM, IgD,
IgG (IgG1-4), IgA (IgA1, IgA2), IgE
Charakteristika Ig protilátek
• IgM a IgD
 Nachází se na B lymfo a tvoří BCR
 Sekretovaný IgM – ve formě pentameru – první typ protilátek
• IgG
 Jednotlivé podřídy se liší schopností vázat C1 a váží se dobře na Fc receptory fagocytů
 IgG se také dobře váží na protein A některých stafylokoků
• IgA
 Dvě formy – slizniční a sérová
 Sližniční – molekuly tvoří významnou součást ochrany proti mikroorganismům
• IgE
 Důležitý pro obranné reakce proti mnohobuněčným parazitům na sliznicích a je
hlavní příčinou alergických reakcí
 Vysokoafinní receptory pro IgE se nacházejí na povrchu žírných buněk a bazofilů –
vazbou multivalentního antigenu na IgE zakotvené v membráně těchto buněk dojde k
jejich degranulaci a k uvolnění biologicky aktivních mediátorů
Charakteristika Ig protilátek
Izotyp M.h.
(kDa)
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
155
Obsah
v séru
Lokalizace
(g/l)
8-18
T (1/2)
biol
Funkce
(dny)
sérum, intersticiální
tekutina
160sérum, slzy, sliny,
0.9-3.5
350
povrch sliznic, mléko
sérum, povrch B900 0.9-2.5
buněk
sérum, povrch B180
0.1
buněk
sérum, intesticiální
190 3x10-4
tekutina
21
6
6
3
2
opsonizace; neutralizace;
přestupuje placentu; sekundární
odpověď
ochrana sliznic, opsonizace
aktivace komplementu; primární
odpověď; receptor pro antigen
receptor pro antigen
ochrana proti parazitům
Vývoj Ig po narození
Receptor lymfocytů B (BCR) = povrchový imunoglobulin
• Vlastní povrchový imunoglobulin a asociované
signalizační molekuly
• Rozeznává antigen v nativní formě
• Imunoglobulin – dva H a dva L řetězce – H rětězce
jsou transmembránové proteiny
• Povrchové imunoglobuliny jsou většinou třídy IgM
a IgD
• S BCR jsou asociovány 2 transmembránové
proteiny zvané Igα (CD79α) a Igβ (CD79β), které
mohou
být
nekovalentě
spojeny
cytoplazmatickými protein-tyrosin kinázami Src
s
Receptor lymfocytů T (TCR)
• Modul rozpoznávající antigen a asociovaný komplex
proteinů CD3 pro přenos signálu
• Při rozpoznávání antigenu spolupracují s TCR
koreceptory CD4 a CD8
• Rozpoznává většinou pouze komplex MHC proteinů
s peptidovými fragmenty antigenů
• Pro plnou aktivaci T lymfocytu musí dojít k
rozpoznání antigenu na povrchu APC, nejprve
dojde ke kontaktu prostřednictvím nespecifických
adhezivních molekul, pro plný signál musí T
lymfocyt kontaktovat pomocí receptoru CD28
kostimulační molekuly (CD80, CD86)na povrchu
APC
Receptor lymfocytů T (TCR)
CD názvosloví
• Většina povrchových molekul leukocytů se označuje CD názvy
• Původně velmi chaotický systém pojmenovaní nově objevovaných molekul – jde o
inventurní systém, kdy nově objevené molekuly dostávají pořadová čísla
• Systém neříká nic o strukturní podobnosti nebo funkci těchto molekul – mnoho
molekul má alternativní názvy, které souvisí s jejich strukturou nebo funkcí
CD3 – znak T lymfocytů (všech)
CD4 – pomocné T lymfocyty
CD8 – cytotoxické T lymfocyty
CD86 – kostimulační molekuly na povrchu APC
CD19 – B lymfocyty
CD34 – progenitorové buňky
Průtoková cytometrie a aplikace CD názvosloví pro detekci buněčných
subpopulací
Shrnutí
• Protilátky (imunoglobuliny) jsou produkty plazmatických buněk (konečné stádium
diferenciace Lymfocytů B)
• Molekuly protilátek se skládají z lehkého a těžkého řetězce (2+2), z nichž každý má
konstatní a variabilní část
• Konstantní část těžkých řetězců určuje izotypy imunoglobulinů – IgG, IgA, IgM, IgD, IgE
• Konstantní částí se imunoglobuliny váží na příslušné Fc receptory na buňkách a zajišťují
tak některé efektorové funkce protilátek
• Variabilní část určuje specifitu, tj. vazebné místo pro antigen
Obsah přednášky
• Základní dělení složek specifické imunity
• Imunoglobuliny a T buněčný receptor
 Funkce T buněk
• Funkce B buněk
• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně
specifických receptorů
• Zvláštní subpopulace
• Poruchy funkce B a T lymfocytů
Subpopulace T lymfocytů
• Podle typu TCR dělíme na αβ nebo γδ
• αβ-TCR jsou většinový systém u savců a dělíme je na ty, jež nesou CD4 nebo CD8
koreceptor:
• CD8 = prekurzory cytotoxických buněk – koreceptor MHC gp I
• CD4 = prekurzory pomocných buněk – koreceptor MHC gp II
• Th1 – IL-2 a IFN-γ
• Th2 – IL4, IL-5, Il-6 a IL-10
• Regulační lymfocyty
• Th17
Cytotoxické T lymfocyty (Tc)
• Funkce: rozpoznávat buňky infikované viry nebo jinými intracelulárními parazity
rozpoznávat abnormální buňky – nádorové buňky
• Zahájení reakce pomocí APC:
• Tc musí rozeznat komplexy MHC gp I s antigenním peptidem na APC s
patřičnými adhezivními a kostimulačními molekulami (CD80, CD86)
• Pokud by Tc dostal první signál od jiné buňky než APC dojde k jeho utlumení
• Po prvním kontaktu Tc-APC – dojde k proliferaci a diferenciaci na klon
zralých efektorových cytotoxických buněk
Cytotoxické T lymfocyty (Tc)
Tři druhy cytotoxických mechanismů:
1) Cytotoxické granule v cytoplazmě TC – protein perforin a proteázy granzymy – po
rozpoznání cíle dojde migraci granulí k plazmatické membráně místě kontaktu obou
buněk – dojde k fúzi s granulí s membránou a uvolnění obsahu do prostoru mezi
buňkami – peforin (podobně jako komplementový protein
C9 vytváří v membráně póry
2) Tc nesou Fas-ligand (FasL) – váže se na apoptotický receptor Fas (CD95) přítomný na
povrchu mnoha buněk – aktivace buněčné smrti
3) Produkce cytokinu lymfotoxinu – působí podobně jako FasL – méně specifický způsob
4) Produkce cytokinů – IFN-γ
Pomocné T lymfocyty
Imunitní reakce typu Th1 – zánětlivá reakce
Imunitní reakce typu Th2 – pomoc B lymfocytům
Imunitní reakce typu Th1 – zánětlivá reakce
• Funkce: spolupráce s MF a jejich stimulace v aktivované MF - produkující další
baktericidní mechanismy – oxid dusnatý
• Zahájení reakce:
• Patogenní mikroorganismy (mykobakterie) jsou schopny velmi dobře přežívat i po
pohlcení makrofágem ve fagozomech
• MF infikovaný parazitem produkuje hydrolytické fragmenty proteinů z parazita – tyto
se asociují s MHC gp II - dochází k rozpoznání s TCR - CD4
IL-12
Th lymfocyty:
Makrofág:
LFA-1 – adhezivní receptor
CD28 - kostimulační receptor
IFN-γ – aktivace MF
ICAM-1 – adhezivní molekula
CD86 – kostimulační molekula
IL-12 – diferenciační faktor Th1
Imunitní reakce typu Th1 – zánětlivá reakce
MIGRATION
Imunitní reakce typu Th1 – defekty
Granulom:
• Chronický zánět – na něco, co MF nedokážou odstranit, při dlouhodobé
rezistenci patogenů uvnitř MF
• TBC (Mycobacterium tuberculosis)
• Syfilis (Treponema pallidum)
• Lepra (Mycobacterium leprae)
Imunitní reakce typu Th2 – pomoc B lymfocytům
• Funkce:
• spolupráce s B lymfocyty, které byly předem stimulovány rozeznáním antigenu – interakce
vede k pomnožení klonu B buněk a jejich konečné diferenciaci v plazmatické buňky
produkující protilátky
• Pomoc Th2 buněk B lymfocytům je založená na sekreci cytokinů (IL-4, IL5, IL-6) a přímém
mezibuněčném kontaktu
• Pomoc Th2 lymfocytů B lymfocytům je zahájena interakcí kostimulačního receptoru B
lymfocytů CD40 s ligandem na povrchu Th2 – CD40L (CD154)
Imunitní reakce typu Th2 – pomoc B lymfocytům
Th2 lymfocyty aktivují 2 typy B lymfocytů:
1) Stejný antigen
•
B lymfocyty, které rozeznaly pomocí BCR stejný antigen jako APC (které vyvolaly tvorbu Th2
klonu) – tento antigen zpracovaly a exprimovali na MHC gp II (stejný komplex jako na
iniciační DC) = ideální situace
•
Th2 poskytuje přímou pomoc B buňkám, které byly stimulovány rozeznáním stejného
antigenu
•
Není nutný signál přes kostimulační receptor CD28, stačí adhezivní molekuly a TCR
2) Odlišný antigen
• B buňky byly aktivovány jiným antigenem než rozpoznal a aktivoval Th2
• Nepřímá pomoc – bystander help
Vzájemná regulace aktivit Th1 vs. Th2
• Některé druhy infekcí (extracelulární) jsou optimálně potlačeny protilátkami
• Některé durhy infekcí (intracelulární) jsou optimálně potlačeny správnou aktivitou
makrofágů závislou na Th1 buňkách
Nesprávná volba odpovědi může mít fatální důsledky
• O vzniku Th1 či Th2 z prekurzorových CD4 Th buněk rozhoduje poměr koncentrací dvou
cytokinů – IL-12 a IL-4
• IL12 – MF – Th1
• IL4 – bazofily a mastocyty – Th2
• Cytokiny produkované Th1 buňkami dále podporují vývoj Th1 a silně inhibují vývoj
Th2 a naopak IL-4 a IL-10 produkty Th2 podporují vznik Th2 a inhibují vývoj Th1
NK buňky (natural killers)
• Funkce: zabíjejí některé nádorové a virově infikované buňky
• Morfologie: velké granulární lymfocyty, na rozdíl od T a B lymfocytů
nemají anigenně specifické receptory
• Rozpoznávají buňky s abnormálně nízkou expresí MHC gp I – nádorové buňky a některé
viry se brání napadení Tc buňkami tím, že potlačují povrchovou expresi MHC gp I.
• Důležité aktivátory NK buněk jsou interferony α a β produkované různými buňkami po
virové infekci
• Regulační funkce – jsou zdrojem cytokinů IFN-γ, IL-3, M-CSF
• Cytotoxické mechanismy:
• Podobně jako Tc
• Cytotoxická granula – perforin a granzym
Receptory NK buněk
• Stimulační – rozeznávají struktury přítomné na povrchu nejrůznějších typů buněk –
signály poskytnuté těmito receptory aitivují NK buňku k použití jejich cytotoxických
mechanismů
• Fc receptor – CD16 – při setkání NK s buňkou opsonizovanou protilátkou IgG,
naváže se receptorem CD16 na jejich Fc část
agregaci receptorů a
přenesení signálu, které aktivují cytotoxikcé mechanismy = ADCC – cytotoxická
reakce závislá na protilátkách
Receptory NK buněk
• Inhibiční – rozeznávají MHC gp I. – signály které buňka dostane přes tyto receptory
jsou negativní – inhibují cytotoxické mechanismy
• imunoglobulinové receptory = KIR (killer inhibitor receptors)
• C-lektinové
• Výsledná reakce závisí na převážení stimulačních či inhibičních signálů – pokud
má buňka dostatek normálních MHC gp I nesoucích normální peptidy – převáží
negativní signály a NK buňka se neaktivuje
Shrnutí
• T lymfocyty hrají významnou úlohu v procesu antigenně specifické buněčně
zprostředkované i protilátkové imunitní reakce
• Dělí se do několika typů na základě exprese povrchových molekul, sekrece cytokinů a
funkčních vlastností
• CD4 Th s funkcemi převážně pomocnými a regulačními
• CD8 Tc s funkcí převážně efektorovou – cytotoxickou
• T lymfocyty rozpoznávají pomocí svých TCR receptorů antigenní peptidy vázané v komplexu
s MHC glykoproteiny I. nebo II. třídy na buňkách prezentujících antigen
• Ačkoliv NK buňky patří do nespecifické části imunitního systému, svojí morfologií a
funkcemi jsou velmi podobné cytotoxickým lymfocytům Tc
Obsah přednášky
• Základní dělení složek specifické imunity
• Imunoglobuliny a T buněčný receptor
• Funkce T buněk
 Funkce B buněk
• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně
specifických receptorů
• Zvláštní subpopulace
• Příklady funkce B a T lymfocytů a jejich poruchy
Imunitní reakce založená na protilátkách
• Funkce:
• Rozeznání antigenu povrchovým antigenně specifickým receptorem B lymfocytů – dojde k
pomnožení B lymfocytů - vzniknou klony a diferencují se na plazmatické buňky, které
produkují protilátky
• Protilátková reakce vyvolaná antigeny nezávislými na T lymfocytech
• Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech
• Dvě fáze – primární a sekundární
• Závisí na antigenu – fáze mohou být odděleny
nebo na sebe bezprosředně navazují
Protilátková reakce vyvolaná antigeny nezávislými na T lymfocytech
• Dochází k tvorbě pouze nízkoafinních protilátek třídy IgM
• T nezávislé antigeny:
• TI-1 – bakteriální lipopolysacharide (LPS) – ve vyšších koncentracích
se váže na receptor B lymfocytů pro LPS
nespecifická stimulace
• TI-2 – polymery – např. mikrobiální povrchové polysacharidy
(pneumokoky) nebo polymerní proteiny (flagelin – v bičíku) –
tyto polymerní antigeny reagují simultánně s velkým počtem
BCR, a intenzivně je tím shlukují
Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech
 Primární fáze protilátkové reakce (v sekundárních lymfoidních orgánech)
• Stimulace B lymfocytu vazbou antigenu na jeho BCR
• Pohlcení antigenu APC spojené s prezentací peptidových
fragmentů v komplexu s MHC gp II prekurzorům Th a vznik
klonů antigenně specifických Th2 buněk – ty rozeznávají
patřičné antigenem stimulované B buňky a poskytují jim
signály, které způsobí pomnožení, diferenciaci na plazmatické
buňky a sekreci protilátek
• Část buněk se nepřemění na plazmatické buňky, ale stanou
se z nich paměťové buňky, které mohou pokračovat ve vývoji
a zahájit sekundární fázi odpovědi
• Protilátky tvoří s antigeny – imunokomplexy – ty jsou zachycovány v lymfatických uzlinách a
jiných Lymfoidních orgánech na povrchu folikulárních DC (FDC) v primárních lymfoidních
folikulech – buňky prezentující antigen B lymfocytům
Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech
 Sekundární fáze protilátkové reakce
• Po rozeznání antigenu na FDC v primárních folikulech a po obdržení signálu od
specifických Th začne nové kolo dělení a diferenciace B lymfocytů – dochází k intenzivním
mutacím V segmentů genů pro H a L řetězce a vznikají mutantní klony B buněk nesoucí
BCR, jejichž vazebná místa jsou odlišná
• Pro přežití musí tyto buňky dostat signály pomocí BCR a cytokinových receptorů
• Intenzivní proliferace – masivní hynutí B buněk
vznik sekundárních lymfoidních
folikulů, které mají zárodečné (germinální) centrum obsahující proliferující buňky, FDC a
Th = germinální reakce – výsledkem je afinitní maturace vznikajících protilátek – vyšší
afinita o 4-6 řádů
• Kromě změn afinity dochází k izotypovému přesmyku – záměna konstantní části
produkovaných protilátek – IgG, IgA, IgE
Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech
Efektorové mechanismy protilátek
• Neutralizace:
Protilátky blokují aktivitu toxinů, virů a jiných mikroorganismů tím, že se váží na kritické epitopy
nutné pro toxické působení
• Opsonizace:
Vazbou protilátky se zlepšuje jejich pohlcování fagocyty a aktivují se destrukční mechanismy
fagocytů
• Aktivace komplementu:
Protilátky navázané na antigen mohou aktivoat klasickou cestu komplementu
Monoklonální a polyklonální protilátky
• Protilátková odpověď i proti nejjednodušším antigenům je většinou polyklonální a
výsledkem je směs stovek či spíše tisíců individuálně odlišných molekul
imunoglobulinů – produktů různých klonů plazmocytů
• Monoklonální protilátky – produkt jednoho klonu plazmatických buněk, které mají
jednu specifitu a jsou jednoho izotypu
• Fyziologicky se v organismu vyskytuje pouze malé množství jednotlivých
monoklonálních protilátek, avšak za patologických okolností mohou převládat –
např. myelom (plazmocytom)
• in vitro lze homogenní monoklonální protilátky získat izolací klonů B lymfocytů,
které produkují protilátky žádané specificity a jejich pěstováním v buněčné kultuře
– problém je krátká doba života B lymfocytů, proto je třeba je imortalizovat
• Imortalizace probíhá fúzí s vhodnou myelomovou buněčnou linií, která roste dobře
a neomezeně se dělí – výsledkem fúze je hybridom = hybridní buňka, která dobře
roste a produkuje stejné protilátky jako původní B lymfoyt
Shrnutí
• Protilátky proti specifickým antigenům produkují plazmatické buňky, konečné stadium
diferenciace lymfocytů B
• T-nezávislé antigeny – jsou schopné stimulovat B lymfocyty přímo, zatímco většina
antigenů, zejména proteinových, vyvolá tvorbu protilátek jen tehdy, dojde-li ke spolupráci
B lymfocytů se specifickými pomocnými T lymfocyty – pak probíhá imunitní reakce
dvoufázově
• V první fázi vznikají nízkoafinní protilátky třídy IgM
• V sekundární fázi závislé na spolupráci s T lymfocyty dochází k izotypovým přesmykům
vedoucím ke tvorbě protilátek IgG, IgA, IgE
• V sekundární fázi dochází k intenzivním somatickým mutacím imunoglobulinových genů a
selekci klonů produkujících protilátky s vysokou afinitou k antigenu
• Kromě plazmatických buněk produkujících velká množství protilátek se tvoří i lymfocyty s
paměťovým fenotypem
Obsah přednášky
• Základní dělení složek specifické imunity
• Imunoglobuliny a T buněčný receptor
• Funkce T buněk
• Funkce B buněk
 Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně
specifických receptorů
• Zvláštní subpopulace
• Poruchy funkce B a T lymfocytů
Antigenní specifita – klonální teorie
1. Jedna progenitorová buňka dá vznik velkému
množství lymfocytů s rozdílnou specifitou
2. Odstranění potecionálních autoreaktivních
nezralých lymfocytů – pomocí klonální delece
3. Vytvoří se paleta zralých naivních lymfocytů,
které jsou připravené rozeznat cizí antigenní
strukturu
4. Proliferace a diferenciace aktivovaných specifických
T lymfocytů – tvorba klonu efektorových buněk
Přeskupování genů kódujících variabilní části řetězců BCR
• Geny kódující řetězce imunoglobulinů (podobně TCR) se skládají z většího počtu několika
druhů úseků = genové segmenty, které podléhají procesu přeskupování (rearrangement)
• Geny kódující H řetězce se nacházejí v genovém komplexu obsahující několik sekvenčně
podobných úseků V (variabilita), skupina 50 krátkých úseků D (diversita) a 9 krátkých úseků
J (joining)
• Děje probíhající na genové úrovni při diferenciaci B lymfocytů doprovázené
přeskupováním jejich genů pro imunoglobuliny = proces rekombinace
• V progenitoru B lymfocytu:
• Vyštěpení úseku mezi D segmentem a J (D-J přeskupení) – oba chromozomy paralelně
• Vyštěpování rozsáhlého úseku mezi V segmentem a DJ segmentem (V-D přeskupení)
• Pokud je přeskupení úspěšné – přeskupování na druhém chromozomu je zastaveno =
alelická exkluze
• Náhradní L řetězec
zahájení přeskupování genů pro L řetězce
V
D
J
Eliminace autoreaktivních klonů B lymfocytů
• Děje vedoucí ke vzniku bohatého repertoáru klonů B lymfocytů vybavených individuálně
specifickými BCR jsou založeny na náhodných procesech – mohou ovšem vznikat i klony
nesoucí autoreaktivní receptory, které produkují autoreaktivní protilátky
• většina z nich je eliminována na úrovni nezralých B lymfocytů – pokud se setká buňka v
tomto vývojovém stadiu s antigenem, který se v této fázi váže s dostatečně velkou afinitou
na její BCR – dostane buňka negativní signál a dojde k apoptotické smrti
• Klíčové kroky v evoluci B lymfocytu
• 1) Dokončení přeskupování genů pro H řetězec a povrchová exprese pre-BCR
• 2) Úspěšné dokončení přeskupení genů pro L řetězce a povrchová exprese IgM (BCR)
• 3) Testování autoreaktivity nezralých B lymfocytů
• 4) Proces somatické maturace a afinitní maturace, kdy přežijí pouze buňky nesoucí
BCR s nejvyšší afinitou k antigenu
Životní cyklus B lymfocytů
B lymfocyty vznikají v kostní dřeni – zralé B lymfocyty putují do lymfatické uzliny –
B lymfocyty rozpoznávající antigen na rozhraní B a T buněčné zóny jsou aktivovány –
vytvářejí a vytvářejí ložiska v medulární části – některé buňky poté migrují do primárního
folikulu – vytváření germinální centrum – vznikají plazmatické buňky – opět migrují do
medulární části a opouští uzlinu eferentní lymfatickou cévou
Vývoj T lymfocytů
• Prekurzory T lymfocytů vznikající v kostní dřeni přecházejí do thymu jako tzv. pro-thymocyty
• Thymus – nejprve se přeskupují geny pro TCRβ – po úspěšném přeskupení se objeví na
povrchu thymocytů pre-TCR (složený z β řetězce a CD3 komplexu) – poté následuje
přeskupování pro TCRα a vznik definitivního TCR složeného z řetězců α a β
• negativní selekce = Eliminace autoreativních buněk
• Pozitivní selekce = eliminace buněk s nefunkčním TCR, které
nejsou schopné rozeznávat MHC protein
Životní cyklus T lymfocytů
T buněčné
prekurzory v
thymu
Negativní selekce
Zralé lymfocyty
migrují do
periferních
lymfoidních
orgánů
Aktivované
lymfocyty
migrují do míst
infekce
Shrnutí
• Hlavním rysem specifické imunity je schopnost rozpoznat nejrůznější antigenní struktury
pomocí BCR a TCR receptory či protilátek
• Obrovská klonální diverzita těchto receptorů je u člověka založena na unikátních
procesech probíhajících při vývoji B a T lymfocytů na genové úrovni
• Geny kódující variabilní části řetězců imunoglobulinů a TCR se skládají z velkých skupin
segmentů V, D a J, které jsou následovány tandemově uspořádanými úseky C kódujícími
konstatní části řetězců
• Pomocí enzymů rekombináz jsou jednotlivé náhodně vybrané úseky V, D, J vyštěpovány a
seskupovány do unikátních VDJ kombinací
Obsah přednášky
• Základní dělení složek specifické imunity
• Imunoglobuliny a T buněčný receptor
• Funkce T buněk
• Funkce B buněk
• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně
specifických receptorů
 Zvláštní subpopulace
• Poruchy funkce B a T lymfocytů
Lymfocyty podobné vrozeným (innate like lymphocytes)
1) Intraepiteliální T lymfocyty
•Sliznice a kůže
•Jak γδ tak αβ lymfocyty
•Poměrné zastoupení se liší u jednotlivých živočišných druhů
•Diferencují se mimo thymus a úloha není dostatečně známá – nejspíše hrají úlohu
obránců první linie na velmi exponovaných místech blízko tělního povrchu či regulují
slizniční imunitu produkcí specifické směsi cytokinů
2) NK-T buňky
•TCR αβ typu – ale mají řadu dalších receptorů (stimulační a inhibiční) –
charakteristické pro NK buňky
•Rozeznávají komplexy molekul CD1d – s glykolipidy mikrobiálního původu nebo
vlastního původu
•Bohatý zdroj cytokinů a mají pravděpodobně důležité regulační funkce
Obsah přednášky
• Základní dělení složek specifické imunity
• Imunoglobuliny a T buněčný receptor
• Funkce T buněk
• Funkce B buněk
• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně
specifických receptorů
• Zvláštní subpopulace
• Poruchy funkce B a T lymfocytů
Poruchy funkce B a T lymfocytů
Imunodeficience
Primární – vrozené poruchy genů kódující některé proteiny důležité pro funkci im. systému
Sekundární – získané v průběhu života
Primární:
•Imunodeficience protilátkové
• Brutonova agamaglobulinémie vázaná na X-chromozom
• Běžná variabilní imunodeficience (CVID)
•Těžké kombinované defekty imunity
• SCID T a B
• DiGeorg syndrom
• Skupina aktivačních poruch T lymfocytů
• Syndrom hyperIgM
• Wiskothův-Aldrichům syndrom
Sekundární:
• Může dojít k přechodnému snížení imunity po virových infekcích
• AIDS
Doplňky dle dotazů:
1) Granzyme B
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12648453
1) Imunoglobuliny v umělém mléce
http://www.evalabusova.cz/clanky/rozdily_mezi.php
http://www.vesmir.cz/clanek/materske-mleko-a-imunita
3) Červená versus žlutá kostní dřeň a plazmatické B lymfocyty
http://www.google.cz/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=web&cd=
6&ved=0CEMQFjAF&url=http%3A%2F%2Fwww.fnhk.cz%2Ffs321%2Fhemato
patologieweb.pptx&ei=1PJfUsOhH8mYtAaM14DwCQ&usg=AFQjCNHYSOZr8C
3hqCo2wBhxhTCTEiF0dQ