Transcript IVF de OPTİMUM LUTEAL FAZ DESTEĞİ NASIL OLMALI

IVF de OPTİMUM
LUTEAL FAZ
DESTEĞİ NASIL
OLMALI ?
Doç. Dr. RAFAEL LEVİ
Ege Üniversitesi Aile Planlaması ve İnfertilite
Araştırma Uygulama Merkezi

İmplantasyon için:



Reseptif
endometrium
Blastocyst
aşamasında
fonksiyoneL olarak
normal embryo
Ve bu ikisi arasında
sağlıklı bir dialog
(hücresel/moleküler)
gerekli
İnsan implantasyonu: etkinliği düşük (%30)
(a)
a
Miller:1980 Fetal loss after implantation. A prospective study. Lancet
2, 554-556.
LİVE BİRTHS
%30
CLİNİCAL MİSCARRİAGES
-%10
EARLY PREGNANCY LOSS
-%30
İMPLANTATİON FAİLURE
-%30
CONCEPTİONS
Clinical Losses
Preclinical Losses
Luteal faz neden önemli?


Spontan veya indüklenmiş sikluslarda implantasyonun
gerçekleşmesi için luteal dönemde fonksiyonel (reseptif)
bir endometrium gereklidir
Normal bir luteal faz;




1.
2.
3.
4.
normal bir hormonal çevre,
korpus luteumdan yeterli progesteron sekresyonu
yeterli bir endometrial sekretuar transformasyon ile
karakterizedir (1) .
Korpus luteum fonksiyonu LH’ya, LH sekresyonu da GnRH
sekresyonuna bağımlıdır (2,3,4)
Tavaniotou A et al. Impact of ovarian stimulation on corpus luteum function and embryonic
implantation. J Reprod Immunol. 2002; 55:123-130.
Fauser BC, Devroey P. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and luteal phase
consequences. Trends Endocrinol Metab. 2003; 14:236-242.
McCracken JA et al. Luteolysis: a neuroendocrinemediated event. Physiol Rev 1999;
79:263–323.
Filicori M et al. Neuroendocrine regulation of the corpus luteum in the human. Evidence
for pulsatile progesterone secretion. J Clin Invest 1984; 73:1638–1647.
ART de LUTEAL FAZ DESTEĞİ NEDEN
GEREKLİ ?

Normal luteal fonksiyon, gebeliğin devamı için
gereklidir.

Korpus luteumun erken gebelik döneminde ortadan
kaldırılmasının düşüklere yol açtığı gösterilmiştir.
Csapo et al, 1974

Korpus luteum, plasentadan hormon salınımı
başlayıncaya kadar destek sağlamaktadır.
ART de LUTEAL FAZDAKİ
SORUNLAR

Estradiolün suprafizyolojik düzeyde oluşu
Sekretuar endometriumun fonksiyonlarının normal olması için
E/P dengesi önemlidir.
 Yüksek E2 seviyesi, prematür luteolizi başlatabilir.
 Erken luteal fazda suprafizyolojik E2/P4 negatif feedback ile
LH’nın düşmesine ve luteolize neden olur


Supresyon tedavisinin LH salınımını azaltması
GnRH analogları ve antagonistleri LH seviyesini azaltır
 Son agonist dozundan sonra 10 güne kadar pitüiter supresyon
devam eder


Granuloza hücrelerinin aspirasyonunun Progesteron
üretimini etkiler
Luteal Faz desteği verilmeyen GnRH analog
sikluslarında PR belirgin azalmıştır
IVF sikluslarında luteal faz

IVF sikluslarında GnRH analogları ile uzun süreli
supresyona bağlı olarak luteal LH seviyeleri çok düşük
düzeylere baskılanır.

düşük progesteron düzeyleri- kısa luteal faz (1,2)

GnRH analogu kullanılan IVF sikluslarında luteal faz
desteği gereklidir (3)
1.
2.
3.
Smitz, Jet al. The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH-agonist/HMG
treatment for superovulation in IVF or GIFT. Hum Reprod 1988; 3: 585–590.
Smitz, Jet al. Pituitary gonadotrophin secretory capacity during the luteal phase in
superovulation using GnRH-agonists and HMG in a desensitization or flare-up protocol. Hum
Reprod 1992; 7: 1225–1229.
Pritts EA and Atwood AK. Luteal phose support in infertility treatment: a meta-analysis of
the randomized trials. Hum Reprod 2002; 17: 2287–2299.
COH protokollerinin endometrial reseptivite ve
implantasyon üzerine etkileri
–

Suprafizyolojik geç foliküler/erken luteal seks
steroid serum düzeyleri ve luteal dönemde
değişmiş östradiol/progesteron oranı;
endometrial reseptör dinamiklerinde değişiklik
 endometrium maturasyonun öne gelmesi,
 endometrial asenkroni ve implantasyonun
bozulması
GnRH-a ‘rinin direkt etkisi
Multifoliküler gelişme
suprafizyolojik serum
progesterone ve estradiol
seviyeleri
Long-loop feed-back
mekanizmaları
LH sekresyonunun azalması
Luteal faz defekti
Prematür luteoliz
Kısa luteal faz
4000
3000
2000
1000
HCGE2
0
-1000
N=
141
107
144
1folikül
2folikül
3veüzeri
Dominant folikül
median E2 247 vs 410 vs 948
 Yardımcı
Üreme Tekniklerinde Luteal Faz
Desteği ile ilgili pek çok protokol
bulunmaktadır.
 Luteal
Faz Desteği hCG, P, P+hCG, P+E, ve
bunlara askorbik asit, aspirin veya
prednisolonun eklenmesini içerir.
 Farklı
kombinasyonlar, dozlar, süreler ve
formüller kullanılmaktadır ancak en iyi doz,
süre veya tedavi formülasyonu hala tartışmalı.
LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR
 Progesteron
 Estrojen
 hCG
 NSAID
 Aspirin
 Viagra
 Heparin
 GnRH
a
LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR
Progesteron



I.M
ORAL
VAJİNAL



Plazma P seviyeleri yüksek
Ağrılı
Steril abse, allerji


%10 plasmaya geçiyor
Halsizlik

En iyi “hedeflenmiş ilaç
etkisi”daha iyi endometrial
histoloji
Vajinal akıntı, tahriş

IM / Oral Progesteron

IM P , Oral P’e göre daha etkili bulunmuştur.
Prittis ve Atwood, 2002

IM P (50 mg/gün), oral P (600 mg/gün)‘e göre anlamlı
ölçüde yüksek implantasyon oranı sağlamıştır
Casini et al, 2003
Cocrane Rev., 2004
Vajinal / Oral Progesteron

Oral formulasyonla klinik ve devam eden gebelik oranları anlamlı ölçüde
düşük bulunmuştur
Pouly et al, 1996; Frieder et al, 1999; Sucedo et al, 2000

P’nin vajinal kulanımı daha fazla biyoyararlanıma ve oral P’ye göre göreceli olarak daha az
değişkenliğe sebep olmuştur
Levine ve Watson, 2000

Oral P ilk-geçiş etkisiyle pre hepatik ve hepatik metabolizmaya uğrar.
Cocrane Rev., 2004
Vajinal / IM Progesteron

Bazı çalışmalarda etkinlikleri eşit.
Felicia et al, 2003 , Yanushpolsky et al, 2010


Bazı çalışmalarda IM Progesteronun daha etkin olduğu
gösterilmiş
Vajinal yol IM kullanıma göre daha iyi tolere edilmekte
Cocrane Rev., 2004
DOZ
 400
ile 600 mg oral mikronize Progesteronun
klinik gebelik oranları üzerine farkı yoktur
Chanson et al, 1996
 25
mg ile 100 mg IM Progesteronun klinik
gebelik oranları üzerine farkı bulunmamıştır
Check et al, 1991
FORM
Jel (Crinone), kapsül (Ultragestan) ve suposituvarların
(Cyclogest) karşılaştırıldığı 2 çalışmada klinik gebelik oranları
açısından fark bulunamamış.
Pezuni et al, 2004 , Simunic et al 2007
Cocrane Rev., 2004
NE ZAMAN BAŞLAYALIM ?

HCG GÜNÜ

hCG grubunda devam
eden gebelik oranı %20.8

OPU GÜNÜ

OPU grubunda grubunda
devam eden gebelik oranı
%22.7

ET GÜNÜ

ET grubunda grubunda
devam eden gebelik oranı
%23.6

(Mochtar et al 2006)
NE ZAMAN BİTİRELİM ?
 Gebelik
testi günü
Stelling et al, 1999; Penzias, 2002; Jacobs ve Balen, 2003)
 8.
haftada
Costabile et al, 2001
 10-12
haftada
Check et al, 1991
NE ZAMAN BİTİRELİM ?
 Bir
çok tedavi protokolü, P’nin birinci
trimester boyunca kullanımını önermektedir.
 Shamma
et al, 10 haftaya kadar devam eden
korpus luteum aktivitesini göstermiştir.
 Pozitif
βhCG sonrası progesteron desteği hiçbir
fayda sağlamamıştır.
Schmidt ET AL, 2001
 Pozitif
βhCG sonrası progesteron kullanımı
rahatlıkla bırakılabilir
Andersen et al, 2002
 Pozitif
gebelik testi sonrası luteal desteğin
devamı ve durdurulması arasında klinik ve
devam eden gebelik oranları ile spontan abortus
açısından bir fark yoktur
Stelling et all 1999; Penzias et all 2002
LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR
Estrojen
E2 valerate 4-6 mg, OPU gününden itibaren 7-10 gebelik
haftasına kadar

Faydalı






Faydasız


Lewin et al, 1994
Smitz et al,1993
Farhi et al, 2000
Tay et al, 2003
Rashidi et al,2004
Gorkemli et al, 2003
Belirgin E2 düşüşü olan hastalarda faydalı

HCG günü E2/ET günü E2 >50%


Lakkis et al, 2002
Gleicher et al, 2000
Cocrane Rev., 2004
ANTAGONİST SİKLUSLARDA
ESTRADİOL DESTEĞİ


Prospektif randomize
103 siklus ; 200 İU fiks doz FSH ; 6. gün antagonist
Grup 1 : (n= 49) 600 mg vaginal P ile LFD
Grup 2 : (n= 54) 600 mg vaginal P ve 4mg E2 valerate ile LFD
İKİ GRUP ARASINDA HCG SONRASI 7. GÜNE KADAR
HORMON PROFİLİ AÇISINDAN ANLAMLI FARK
YOKTUR. 10. GÜNDE YALNIZCA E2 SEVİYESİ GRUP 2de
YÜKSEKTİR. ANCAK GEBELİK ORANLARI BENZERDİR.
Fatemi HM, Camus M,Kolibianakis E M,Tournaye H, Papanikolaou EG,
Donoso P,Devroey P.
Fertil Steril 87(3):504-508,2007.
ART de hem agonist hem de
antagonist sikluslarda LUTEAL
FAZ DESTEĞİ olarak progesterona
estradiol ilavesi
gebelik oranlarını
ARTTIRMAMAKTADIR.
The use of estradiol for luteal phase support in IVF /ICSI cycles:a systematic review and metaanalysis. Gelbaya TA et all.Fertil Steril ,90(6):2116-25,2008.
Estrogen addition to P for LFS in cycles stimulated with GnRHa and gonadotrophins for IVF: a
systematic review and meta-analysis. Kolibianakis et all,Hum Reprod ,23(6):1346-54,2008.
Effects of estradiol supplementation during the luteal phase of IVF cycles ; a meta analysis.
Jee BC et all, Fertil Steril ,93(2):428-36,2010.
LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR
hCG
 OPU’dan
itibaren 3 günde bir 1500-2000 IU i.m.
toplam 4 kez
 hCG
1000-5000 İU s.c. her 2-5 günde. Daha
yüksek gebelik oranı (5 RCT’lerin meta analizi)
Soliman et al, 1994
 OHSS
riskinden dolayı pek çok klinik hCG
vermeyi sınırlandırmıştır.
Jacobs ve Balen, 2003
 HCG/

IM Progesteron
CPR ve OPR oranları benzer
Albert & Pfeifer, 1991, Claman et al,1992; Araujo et al,1994; Artini et al,1995; Loh &
Leong,1996; Claman et al,1992; Artni et al,1995)
 HCG/

Vajinal Progesteron
CPR ve OPR oranları benzer
Artini et al,1995; Martinez et al,2000; Ludwig et al,2001; Ugur et al,2001
Cocrane Rev., 2004
E2 + P


~
HCG + P
~ P
Prospektif randomize
288 hasta ; LP
Grup 1 : (n=96) 90 mg vaginal jel P ve 4 mg mikronize E2 ile
Grup 2 : (n=95) 90 mg vaginal jel P ve 1500 IU hCG(0-3-6gün)
Grup 3 : (n=97) 90 mg vaginal jel
ile LFD

LFD İÇİN P a ESTRADİOL VEYA HCG İLAVESİ
İMPLANTASYON ve KLİNİK GEBELİK ORANLARINI
ARTTIRMAKTA , ABORTUS RİSKİNİ AZALTMAKTADIR.
Var T et all, Fertil Steril,95(3):985-989,2011.
LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR
GnRHa
 Preimplante
embryo, endometrium ve korpus
luteumda GnRH reseptörü bulunmaktadır.
 GnRHa korpus luteum fonksiyonunu destekler.
 LH sekresyonunu stimule eder.
 Trofoblastlardan hCG salınımını uyarır.
 İmplantasyon oranlarında artışa neden olabilir.
GnRHa
HCG Placebo or
GnRHa
ICSI ET
FSH + HMG
1
21
M2
C
H
C
G
ICSI
+
3d
ICSI
+
6d
Hum. Reprod., 2004
İmplantasyon zamanında verilen GnRHa, muhtemelen embryo üzerine
direkt etki ederek, gebelik oranlarını arttırır
Hum. Reprod., 2004
LUTEAL FAZ DESTEĞİNDE
GnRH a


HMG / FSH ile antagonist sikluslar
HCG (10.000 IU) akabinde LFD olarak P4 ile
intranasal BUSERELİN in karşılaştırılması
Luteal faz süresi, midluteal median P değerleri ve
E2 seviyeleri , gebelik oranları her iki grupta
benzer bulunmuştur.
GnRHa as luteal phase support in ART cycles : results of a pilot study.
Hum Reprod (21):1894-1900,2006.
HCG+P4


versus
GnRHa+P4+rLH
Grup 1 : 250 micr. r HCG sonrası vaginal 600 mg
mikronize P
Grup 2 : 0.2 mg triptorelin sonrası vaginal 600 mg
mikronize P ve günaşırı 300 IU r LH
İki grup arasında implantasyon oranları, klinik gebelik
oranları ve canlı doğum oranları benzer bulunmuştur.
Papanikolaou et all.
Fertil Steril , 95(3):1174-1177,2011.
ART SİKLUSLARINDA LUTEAL
DESTEK ŞEMASINA GnRHa
EKLENMESİ CANLI DOĞUM
ORANLARINI
ARTTIRMAKTADIR
İncreased live birth rates with GnRHa addition for luteal support in
İCSİ/ IVF cycles : a systematic review and meta analysis.
D.Kyrou,E.M.Kolibianakis,H.M.Fatemi,T.B.Tarlatzi,P.Devroey and
B.C.Tarlatzis.
Hum Reprod Update:1-7,2011.
LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR
NSAID
 NSAID,
ET sırasında uterin kontraksiyonları azaltıp
gebelik oranlarında iyileşmeye neden olabilir
 RCT
lerde çelişkili sonuçlar bildirilmiştir
ET öncesi rektal 100 mg Indometazin kullanımının etkisi yok
ET den 2 saat önce tek doz 10 mg piroxicam gebelik oranlarını
yükseltiyor
LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR
Aspirin
Düşük doz aspirin

TXA2/PGI2

Vazodilatasyon ve platelet agregasyonunda azalma

Artmış overyen ve endometrial kan akımı

Artmış overyen yanıt

Artmış endometrial kalınlık

Artmış implantasyon oranı
100 mg aspirinin, overyen yanıt, kan akımı gebelik oranı üzerinde belirgin
etkisi var
Hum. Reprod., 2005
100 mg aspirinin, overyen yanıt ve gebelik oranı üzerinde etkisi yok
Hum. Reprod., 2005
LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR
Heparin
 Antikor
fosfolipid bağlanmasını inhibe eder ve
trofoblastların hasar görmesini engeller
 Endometrial
kan akımını artırır
LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR
Kortikosteroid
 ET
sonrası 15 mg/gün prednisolon verilmesi
klinik gebelik ve implantasyon oranlarını
arttırmaz
Ezzeldin et al, 2003
SONUÇ

Hem agonist ,hem de antagonist KOH sikluslarında
Luteal Faz Desteği gereklidir

LFD süresi tartışmalıdır; HCG günü ,OPU günü,ET
günü başlanabilir. Gebelik testi günü sonlandırılabileceği
gibi, 10-12 haftaya kadar devam edenler de vardır.

HCG kullanılması çok faydalıdır. Ancak OHSS riski
yüzünden kullanımı sınırlı olabilmektedir.

Randomize kontrollü çalışmaların çoğunda progesteron,
progesteron+estradiol, progesteron+HCG ve yalnız
HCG arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.
SONUÇ

Progesteronun vaginal ya da i. musc. kullanımı
arasında bir fark bulunmamaktadır.

Antagonist sikluslarda luteal faz desteği olarak
GnRHa kullanımı gelecek vaadetmektedir.