Transcript YÜT`de ovulasyon tetiklemede GnRHa analoglarının kullanımı

Üreme Tıbbında Güncel Yaklaşımlar
Üreme Tıbbı Derneği Kursu
4-5 Aralık 2010
Anemon Ege Sağlık-İzmir
YÜT’DE OVULASYONU
TETİKLEMEDE GNRH
ANALOGLARI KULLANIMI
Prof.Dr.Recai PABUÇCU
Ufuk Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Centrum Klinik
PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN
HİPERSTİMÜLASYON
 PCOS farklıdır...
Gonadotropin stimulasyonuna artmış
sensitivite sonucu
Multiple (expoloziv) foliküler gelişim
PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN
HİPERSTİMÜLASYON
PCOS neden farklıdır?
Normal overe göre preantral
folikül sayısı x6 kat fazladır.
(Webber et al., 2003)
PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN
HİPERSTİMÜLASYON
PCOS neden farklıdır?

Foliküler gelişimde arrest
olmuş geniş folikül havuzu
exojen gonadotropine cevap
verme yetisindedir.
PCOS & KONTROLLÜ OVARYAN
HİPERSTİMÜLASYON
PCOS neden farklıdır?
Androjenler ve foliküler gelişim:
-Androjenler
gonadotropinlere
duyarlanmadan önce preantral ve küçük antral folikül
sayısını artırır. (Hiller et al.,
1997)
-Androjenler
erken
foliküler
gelişimde foliküldeki FSH
reseptör ekspresyonu yoluyla
stimülatör rol oynar ve dolayısı
ile FSH etkisini amplifiye eder.
(Hillier &Tetsuka 1997; Weil et al.
1999)
PCOS: IVF’de karşılaşılan problemler
 Artmış ovaryan cevap
 Düşük fertilizasyon oranları
 Fazla sayıda immatür oosit
 Düşük klivaj oranları
 Düşük implantasyon oranları
 Yüksek düşük oranları
OHSS
PCOS : OHSS İÇİN MAJOR
PREDİSPOZAN FAKTÖR
“recruitable” folikül
sayısındaki artış
MacDougall et al.,1993;
Fauser &
Van Heusden et
al.,1997
• Artmış VEGF

Amso et al., 1990; Smitz et al., 1990;

Asch et al., 1991; Rizk et al., 1992;

Delvigne et al., 1993; MacDougall et
al., 1993; Todorow et al., 1993
ekspresyonu
Agrawal et al.,1998
PCOS: OHSS’DEN KAÇINMA
 hCG iptali
 coasting
 Düşük doz hCG
 Analog ile tetikleme
 Luteal fazda sadece
progesteron
ASRM, 2008
hCG/siklus iptali
 Schenker ve Weinstein, 1978 ilk önermiş
 Nadiren kullanılır.
 hCG yarıömrü >24 h , LH yarıömrü 60 dak.
 hCG etkisi 6 güne kadar devam eder (Casper, 1996).
• OHSS insidansı azalır ancak siklus iptali ile maliyet
yüksek
• hCG yapmadan siklus iptaline gitmek için belirlenmiş bir
E2 seviyesi yok. (2500pg/ml - 4000pg/ml?)
• pg/ml x 3.67 = pmol/l
Düşük doz hCG
• hCG nin normal dozu 10,000 IU
• 2000-25,000 IU arasında kullanımı var.
• >5000 IU gebelik oranları değişmez
(Thompson et al., 1970; Abdalla et al.,
1987).
• 1000-5000 IU hCG ile OHSS azalmış
(Schenker and Weinstein, 1978)
• Riskli hasta grubunda 5000 IU öneriliyor
(Navot et al., 1992; Amso, 1995; Whelan
and Vlahos, 2000).
Düşük doz hCG
 Schmidt et al., 2004
 Retrospektif cohort çalışma
 Long protokol
 N=94
3300 IU hCG
OHSS: %14,8
5000 IU hCG
OHSS: %4,2
FARK YOK.
P>0,05
Triggering final oocyte maturation using different doses
of hCG: a randomized pilot study in patients with PCOS treated with
GnRH antagonists&rFSH
Kolibianakis, 2007
80 PCOS hastası.
• Randomizasyon: 10,000 IU (n=28), 5000 IU (n=26), or 2500 IU
(n=26) of hCG
• Fertilizasyon oranları sırasıyla: %52.8, %65.4, ve %55.6
Devam eden gebelik /hasta :%26.9 (7/ 26), %30.8 (8 / 26) and
%34.8 (8 of 23).
•
Antagonist sikluslarda hCG dozunu
azaltmak gebelik oranlarını değiştirmez.
rhCG ile ovulasyonun tetiklenmesi
 Metaanaliz (Al-Inany et al., 2005) n=747
 OHSS: rHCG vs üriner HCG (%3,3 vs
%1,9)
 Fark yok
 500μg rHCG vs 250μg rHCG
 OHSS: 3,4 vs 1,1
Metaanaliz (Al-Inany et al., 2005):
rHCG vs üriner HCG
rHCG vs üriner
HCG fark yok
Antagonist sikluslarda analog ile tetikleme
• Ovulasyon agonistin flare-up etkisi ile tetiklenir
(Itskovitz et al., 1991; Engmann et al., 2006;
Griesinger et al., 2006, 2007; Orvieto et al.,
2006)
• DOZ:
• 0,2 mg triptorelin, sc
• 0,5 mg buserelin, in
• 0,5-1 mg leuprolide acetat, sc
IU/L
Spontaneous
LH surge
Endogenous surge triggered
by GnRH-a
Periovulatory phase (hrs)
hCG
Normal LH surge
Normal LH surge
 Maximal LH piki: 14 saat
 Surge süresi: 48 saat
 Surge amplitüde:
benzer
Itskovitz et al, 1991
GnRH analog ile tetikleme
Analog tetikleme
• Maximal LH piki: 4 saat
• Surge süresi: 24 saat
• Surge amplitüde: benzer
Hoff et al, 1983
Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with
GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix
during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization
Fauser BC, et al
J Clin Endoc Metab 87:709, 2002
Randomized multicenter
study
Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with
GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix
during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization
 Fauser BC, et al
 J Clin Endoc Metab
87:709, 2002
Serum
concentrations of
LH (hCG), FSH,
E2 and P
Analog ile tetikleme :
HCG’ye göre daha
fizyolojik
Lower levels of inhibin A and pro-alpha C during the luteal phase
after triggering oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG

Nevo et al, Fertil Steril 79:1123,
2003
Lower levels of inhibin A and pro-alpha C during the luteal phase
after triggering oocyte maturation with GnRH agonist versus hCG

Nevo et al, Fertil Steril 79:1123,
2003
• Corpus luteumdan
salınan steroidal ve
nonsteroidal hormonların
düşük olması luteolizi
yansıtır ve GnRH analog
tetiklemenin OHSS
önleme mekanizmasında
rolü olabilir.
• Analog ile tetikleme
sonrası gebelik olması
corpus luteum rescue da
yeterli değildir.
Randomize kontrollü çalışmalar
ANALOG VS HCG : OHSS
ANALOG VS HCG:
GEBELİK ORANLARI
•Analog ile tetikleme : Luteal faz desteği ve gebelik oranları açısından tartışmalı
(Griesinger 2006)
Analog vs hCG: Gebelik oranları
metanaliz sonuçları
 Griesinger 2006, Hum Reprod Update; 2006
Analog vs hCG: Gebelik oranları
metanaliz sonuçları
 Griesinger 2006, Hum Reprod Update; 2006
Antagonist sikluslarda analog ile
tetikleme
 2006 METAANALİZ
SONUCU:
 Standart HCG ile
tetikleme
ile
karşılaştırıldığında
GnRH analog ile
tetiklemede devam
eden klinik gebelik
oranları
anlamlı
düşük.
 Prospektif randomize çalışma
 Çalışma Grubu: GnRH Antagonist protokol
Leuprolide 1 mg ile tetikleme
 Kontrol Grubu: GnRH Agonist ile dual supresyon
hCG ile tetikleme
 Luteal faz desteği: prog. İm, 50 mg /gün(her 2 grup)
+ transdermal E2 günaşırı (sadece çalışma grubu)
Engmann et al., 2008 Fertil Steril
N=66
<40yaş
PCOS
ANTAGONİST
SİKLUS ,
ANALOG İLE
TETİKLEME
OHSS YOK
İmplantasyon oranı %36
CPR:%56.7
Devam eden gebelik %53.3
ANALOG
SİKLUS, HCG İLE
TETİKLEME
%31 OHSS
%15 Şiddetli OHSS
İmplantasyon oranı %31
CPR:%51,7
Devam eden gebelik %48.3
Engmann et al., 2008 Fertil Steril
Analog ile tetikleme implantasyon oranlarını etkilemeden
OHSS riskini azaltır.
Engmann et al., 2008 Fertil Steril
ANALOG VS HCG :
DONÖR ÇALIŞMALARI
Oosit donörleri
Long protokol, 150 IU/gün
rFSH (n=19)
rHCG 6500 ıu sc
Fleksible antagonist, 150 IU/gün rFSH (n=20)
0,2 mg triptorelin, sc
Fertil Steril, 2009 Cerrillo et al.
Folliküler
sıvıda
VEGF
anlamlı
düşük
Fertil Steril, 2009
Cerrillo et al.
Bodri et al., Fertil Steril
2009
1171 DONÖR
2077 SİKLUS
En geniş donör çalışması
Bodri et al., Fertil Steril 2009
Analog grupta : Anlamlı derecede
düşük orta/şiddetli OHSS
Donör sikluslarında Analog vs HCG:
GEBELİK ORANLARI BENZER, OHSS YOK
DONDURMA ÇÖZME SİKLUSLARI
ANALOG VS HCG:
GnRH analog ile tetikleme ve total
freezing
• Griesinger et al., 2007
• N=20
• ≥20 folikül , ≥10 mm veya ≥4000 pg/ml
veya daha önce OHSS hikayesi
•
Antagonist siklus anolog ile tetiklenmiş (0.2 mg triptorelin s.c. )
ve tüm 2PN ler vitrifikasyon ile dondurulmuş.
•
19 hastaya 24 dondurma-çözme siklusu yapılmış. Kümülatif
devam eden gebelik %36,8.
•
Dondurma çözme sikluslarının hiç birinde OHSS yok .
Griesinger et al., 2007
Fertil Steril
Griesinger etal.,
2007; Fertil Steril
GnRH analoğu ile tetikleme ve total
freezing
 Dondurma-çözme
sikluslarında GnRH vs
HCG ile tetikleme:
 Griesinger et al., 2007
 Canlı doğum hCG vs
analog: %18 vs %30
 Kümülatif canlı doğum
hCG vs analog: %16 vs
%26
Griesinger et al., 2010
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
0,2 mg triptorelin;
Vitrification 2PN
Griesinger et al., 2010
39 hasta, 87 dondurma
çözme sklusu
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
Hasta başına gebelik oranı:%35; OHSS yok.
Manzanares et al., 2010
Fertil Steril
Retrospektif çalışma
Çalışma grubu: Daha önce
OHSS riski nedeni ile
siklus iptali olan 42 hasta
(hCG ile tetikleme)
Yöntem: 2. siklusta
rekombinant FSH (75150 IU/gün) + GnRH
antagonist (0,25
mg/gün), total freezing
 Bulgular:
 1. siklus ort. E2: 4809
pg/ml
 2. siklus (analog
tetikleme) ort. E2: 4500
pg/ml
 Dondurma çözme
sonrası gebelik oranı:
%33
 OHSS yok.
Manzanares et al., 2010 ; Fertil Steril
Ovulasyonu tetiklemede
analoğun beraber kullanımı
Shapiro et al., 2008
 Antagonist siklusta
en
az 3 folikül 18 mm olunca
ovulasyonu tetiklemede
leuprolide acetate (4 mg)
ve hCG (1,000- 2,500IU)
kullanılmış.
 OHSS yok.
düşük doz hCG+GnRH
OHSS yok
 GnRH agonisti ile tetikleme yapılan 102




yüksek riskli oosit donör siklusu
Day 2: FSH veya hMG
GnRH antagonist: flexible, multiple-dose
Triggering: 0.2 mg sc triptorelin
iv albumin ya da coasting gibi koruyucu
yaklaşımlar uygulanmamış
Bodri D et al, Fertil Steril 2010
Hiçbir hastada orta ya da şiddetli OHSS
gelişmemiş
Bodri D et al, Fertil Steril 2010
LUTEAL FAZ
ANALOG VS HCG:
Humaidan et al., 2009
Human reprod
Analog’un hCG’ye
üstünlüğü:
-OHSS eliminasyonu
Kol & Itskovitz-Eldor,2000
Kol 2003,2004
Orvieto 2005
-Daha fazla MII oosit
Imoedemhe 1991
Humaidan 2005
 Analog tetiklemede
problemler:
-Luteal faz desteği?
Luteal fazda hem corpus
luteum hem endometrial
defekt var.
LUTEAL FAZ
hCG ile tetiklenen
sikluslarda
 Erken, midluteal fazda
suprafizyolojik yüksek
steroid konsantrasyonları
hipotalomohipofizer
supresyon ile endogen
LH düşürür.
 hCG ile tetiklemede hCG
uzun yarı ömrü düşük
endogen LH düzeylerini
dengeler.
Analog ile tetiklenen
sikluslarda
 Optimal luteal
destek?
Nonsupplemented luteal phase characteristics after the
administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce final
oocyte maturation in IVF patients after ovarian stimulation
with r-FSH and GnRH antagonist
Beckers GM et al, J Clin Endoc Metab
88:4186, 2003
Randomize çalışma
40 hasta
• 40 Women
• Ovaryan stimulation: rFSH (150 IU/gün, fiks) +
GnRH antagonist Luteal
destek yok.
• Ovulasyonu tetikleme:
– r-hCG (250 g)
– r-LH ( 1 mg)
– GnRH agonist
(triptorelin, 0.2 mg)
Nonsupplemented luteal phase characteristics after the
administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce final
oocyte maturation in IVF patients after ovarian stimulation
with r-FSH and GnRH antagonist
• Ort. luteal faz süresi:
•
•
•
•
r-hCG-13 gün, r-LH-10 gün, GnRHa–9 gün
(P<0.005)
OPU günü serum LH (IU/l):
r-hCG-1.3, r-LH-50.6, GnRHa-5.5 (P<0.001)
LH için AUC/gün:
r-hCG-0.50, r-LH-2.35, GnRHa-1.07 (P<0.001)
Progesteron için AUC/gün:
r-hCG-269, r-LH-41, GnRHa-16 (P<0.001)
Düşük gebelik oranı(overall 7.5%)
Beckers GM et al,2003
Nonsupplemented luteal phase characteristics after the
administration of r-hCG, r-LH, or GnRH-agonist to induce final
oocyte maturation in IVF patients after ovarian stimulation with
r-FSH and GnRH antagonist
Beckers GM et al, J Clin Endoc Metab 2003
Antagonist sikluslarda, ovulasyonu
tetiklemede HCG, rLH veya GnRH
analog kullanımında luteal faz
desteği mutlak gereklidir.
En düşük luteal E2 ve prog. Düzeyi
analog grupta izlenmiştir.
 20 oosit donörü
 GnRH antagonist protokol
 Tetikleme için 0.2 mg sc triptorelin
uygulanmış
Garcia-Velasco JA. et al, Fertil Steril 2010
Luteal faz desteği
Grup 1(n=10)
500 IU hCG(3 gün)
+
E+P
Grup 2(n=10)
E+P
(vaginal mikronize P
200mg/12 saat + E2 patch
100µg/gün haftada 2 kez)
GnRH agonisti ile tetikleme yapıldığı gün ve
sonrasındaki 4.,7. ve 10. günlerde serum E2, P, LH ve
VEGF seviyelerine bakılmış
Garcia-Velasco JA. et al, Fertil Steril 2010
Abdominal
distansiyon hCG alan
grupta %42 iken
sadece E+P alan
grupta yok
Her 2 grupta da
OHSS izlenmemiş
Garcia-Velasco JA. et al,
Fertil Steril 2010
Analog tetikleme luteal faz
 Luteal fazda ufak bolus hCG uygulaması:
-Humaidan 2009
-Humaidan et al., 2006;2009
 Luteal faz rescue mümkün
 hCG tetiklemeye benzer reprodüktif outcome
 OHSS yok
ANCAK;
 Luteal fazda verilmesi gereken OHSS’yi
artırmayacak min hCG dozu?
SONUÇ
Analog vs Hcg:
 Matur oosit sayısı, fertilizasyon oranları,
embryo kalitesinde fark yok.
 Taze sikluslarda gebelik oranı ve
implantasyon oranları analog tetiklenen
sikluslarda daha düşük ancak donör
sikluslarda fark yok.
SONUÇ
 Analog ile tetikleme OHSS’yi önler.
 Gebelik başarısı luteal desteğe bağlıdır.
 Analog ile tetiklenen sikluslarda optimal
luteal destek için ileri çalışmalar gereklidir.
 GnRH antagonist sikluslarda GnRH agonisti
ile tetikleme özellikle yüksek riskli hastalarda
umut vadedicidir.
Humaidan P. et al, Fertil Steril, 2010
CENTRUM KLİNİK SONUÇLAR
 12 yüksek riskli hasta
 PKOS
 Tedaviye dirençli
 Daha önceki sikluslarında mild/moderate
OHSS gelişmiş olan hastalar
 Ortalama yaş: 31± 3,6
 Flexible GnRH antagonist protokol
 Tetikleme: 2 mg leuprolide acetate
CENTRUM KLİNİK SONUÇLAR
Ortalama±SD
1811 ± 1043
177.0 ± 52.7
7612 ± 4199
Total FSH
FSH/gün(IU)
E2 (pg/ml)
Toplanan oosit (n)
MII oosit (n)
Embryo (n)
22.0 ±13.0
20.0 ±13.0
11.6 ± 7.5
OHSS insidansı %0
Gebelik oranı %58.3 (7/12)