Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Progesteronun Yeri
Download
Report
Transcript Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Progesteronun Yeri
Dr Faruk Buyru
İÜ İstanbul Tıp Fakültesi
Kadın Hast Doğum AD
Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında
Endokrin Faktörler
PCOS
Hiperprolaktinemi
Tiroid ve glukoz metabolizmasında bozukluklar
Luteal faz yetersizliği
PCOS ve TGK
Hiperandrojenemi
Obezite
İnsülin direnci
Kilo verme, Metformin, CC
Cocksedge KA et al, RBM Online 2008
Normal Endometrium Gelişiminin
Endokrin Temeli
Endometriumu blastosist implantasyonu için hazırlar
ve endometrial çevreyi kontrol eder
17beta estradiol sekresyonundaki preovulatuar artış,
uterin epitelyal hücrelerde proliferasyon ve
farklılaşmaya neden olur
Bunu izleyen P üretimi stromal hücrelerde
proliferasyon ve farklılaşmaya neden olur
E ve P’un siklik sekresyonu endometriumda morfolojik ve
fizyolojik değişiklikleri tetikler ve implantasyon penceresini
düzenler (LH peakinden 5-10 gün sonra) (Psychayos 1973)
Bu, implantasyon ve erken gebeliğin devamı için esastır
Progesteron üretimi normalden düşükse bu değişiklikler
gerçekleşmez
Periimplantasyon fazında endometriumun gecikmesi TGK ile
ilişkilidir. Ancak gebelik kaybı olanların bir kısmında plazma P
konsantrasyonu normalden düşüktür (Li et al 2000)
Luteal fazda progesteronun tek kaynağı c.luteumdur
Gebelik oluşursa trofoblastlar fonksiyonu üstlenene
kadar c.luteum görevine devam eder
Progesteron
İlk kez 1935 yılında sentezlenmiş
Gebeliğin 7-9. haftasından önce c.luteumun
çıkartılması düşükle sonuçlanır
Açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarının %3540’ında P yetersizliği söz konusu
Tekrarlayan düşük hikayesi olmayanların %50’sinde
bir siklusta LPD, %25 ardışık sikluslarda LPD var (Davis
OK Fertil Steril 1989)
PROGESTERON
İmplantasyon için uygun endometrial çevrenin
oluşumu
Normal olmayan P sekresyonu ve periimplantasyon
periyodunda gecikmiş endometrium gelişimi
TGK’na neden olabilir
P sitokin sentezi ve NK hücre fonksiyonu yolu ile
immün sisteme etki yapar
Sites of action of progesterone in establishment and maintenance of pregnancy The
progesterone-induced transcription factor Hoxa-10 is needed for the differentiation of decidual
NK cells, while progesterone promotes NK cell trafficking from peripheral blood to the decidua.
Szekeres-Bartho J , Balasch J Hum. Reprod. Update
2008;14:27-35
© The Author 2007. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of
Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email:
[email protected]
PIBF-Progesterone induced blocking factor
Progesteron immünmodülatör olarak rol oynamaktadır
PIBF Th1 lenfositlerin Th2’ye dönüşümünü uyarır
Normal lenfositlerde P reseptörü olmamasına rağmen,
gebelikte ortaya çıkmaktadır
Yüksek düzeyde P, PgR aracılığı ile T hücrelerinde PIBF
ekspresyonuna neden olmaktadır
PIBF NK hücrelerde sitolojik aktiviteyi inhibe eder, Th2
sitokinleri uyarır ve hücresel immün yanıtı baskılarken,
humoral yanıtı uyarır: SELEKTİF İMMÜN TOLERANS
PIBF gebe olmayanlarda sitokin üretimine etki
yapmazken, gebelerde lenfositleri etkileyerek Tip 1 ve
Tip 2 sitokinleri indükleyerek, Tip 2 sitokin üretimini
upregüle etmektedir.
Raghupathy R et al 2009 J Reprod Immunol
Luteal Faz Yetersizliği
Tanı yöntemi?
Endometrial biopsi: Fertil kadınların %50’sinde
endometrial biopsi “out of phase” çıkmaktadır
P düzeyi:
Tek inceleme sonraki siklusta ne olacağını göstermez
Çok sayıda inceleme bile prediktif değere sahip değildir
Histolojik inceleme, P düzeyi ile ilişkili değildir ve
luteal fonksiyonun kalitesini yansıtmaz
Midluteal P düzeyi ile gecikmiş
endometrium gelişimi arasındaki ilişki
Luteal Faz Yetersizliği
Tüm tartışmalara rağmen tanı için endometerial
biopsi ve P düzeyi ölçümü kullanılmaktadır
Tedavide vaginal P supp veya jel (25-50mg/gün)
ovulasyondan sonra başlanarak menstruasyona
veya 8-12. haftaya kadar kullanılmaktadır
Oral mikronize P veya IM P da kullanılabilir
Luteal Faz Yetersizliği
Mekanizması kesin olarak bilinmiyor
Azalmış P üretimi
Anormal LH sekresyonu
Mevcut progesterona endometriumun kötü yanıtı
Arredondo F et al Semin Reprod Med 2006
Progesteron Yetersizliği Spektrumu
Embryonik implantasyonun önlenmesi
Başarılı implantasyon-erken kayıp (kimyasal gebelik)
Non-viable fetal pol içeren kese veya boş kese
(blighted ova)
İlk trimester kaybı
İkinci trimester kaybı
Preterm doğum
Follikül Gelişiminin Önemi-1
Kontrasepsiyon isteyen fertil kadınlarda ortalama fol
çapının 18mm ye ve serum E2 düzeyinin 200pg/ml ye
çıktığı saptanmış
En az 1 yıldır infertilite problemi olan ve endometrium
biopsisi faz dışı olan 100 kadının 42’sinin matür
follikül geliştiremediği gösterilmiş
Bu kadınlar 3 gruba ayrılmış,
1- Luteal faz P desteği,
2- ovulasyon indüksiyonu ve
3- ikisi birlikte uygulanmış
Follikül Gelişiminin Önemi-2
6 Ay içinde:
Luteal P grubu: % 25 gebelik (3/12), düşük yok
Ovulasyon indüksiyonu % 70 gebe (7/10), 4 düşük (%57)
Ovulasyon ind+Luteal destek %70 gebe (14/20) , 1 düşük
% 7.1
SONUÇ: Follikül geliştirici ilaçlar luteal fazı
tamamen düzeltemeyebilir ve bu nedenle düşüğü
önlemek için P desteğine gereksinim vardır
Check JH. Recurrent Pregnancy Loss Ed. Howard Corp, Informa 2007
Follikül Gelişiminin Önemi-3
Ovulasyon indüksiyonu ile gebe kalan ve P desteği
yapılan 50 kadında düşük hızı % 7 iken, kontrol
grubunda düşük hızı % 28 bulunmuş
Check JH et al Int J Fertil 1988
İnfertilite Çalışması
Bergquist A et al, Hum Reprod 1993
Matür follikül gelişimi olan ve LPD saptanan 58 kadın
1. grup sadece luteal P: 24 gebelik-%77.4, 1 düşük (%4.1)
2. grup CC veya hMG: 3/27 gebelik %11.1; 2 düşük %66.7
Ovulasyon ind ile gebe kalamayan 25 kadına, sonraki 6 ayda P
desteği verilmiş 16’sı (%64) gebe kalmış, 1’i düşük yapmış (%6.2)
SONUÇ: Belirgin LPD olan infertil kadınlarda P tedavisi
düşük riskini azaltabilir
Progesteron Tedavisinin Mantığı
Uygun olmayan endometrium gelişimi veya fetal
antijenlere yetersiz immün yanıtla sonuçlanan
yetersiz P üretiminin düzeltilmesidir
Progesteron Tedavisi
Mutlak veya relatif P yetersizliği TGK ile ilişkili
olabilir
Mutlak P yetersizliği olanların P tedavisinden yarar
görmesi beklenebilir. Relatif P eksikliği olanlar ise
muhtemelen P tedavisinden yarar görmezler
Progesteron Tedavisi
Çalışmaların çoğunda vaka sayısı az
Plasebo kontrollü değil
Çift-kör değil
Tedavinin etkinliği konusunda bilimsel olarak ikna
edici olmasalar bile, daha önce düşük yapan bir
kadında ampirik P kullanımı, hiç ilaç kullanmamaya
tercih edilebilir
Zararsız
Etkinlik ?
Cochrane Database 2008 Apr
Haas DM et al
15 çalışma 2118 kadın
Progesteronun erken ve mid trimester gebelik
kayıplarını önlemede rutin kullanımını destekleyen
kanıt yoktur
Ancak tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda P kullanımı
yararlı olabilir (OR 0.38, %95CI 0.20-0.70)
P tedavisi alan anne ve bebeklerde P tedavisinin yan
etkileri, kontrol gurbundan farklı değildir
Oral, IM ve vaginal kullanım arasında fark yoktur
İdyopatik TGK Olanlarda Tedavi
Alternatifleri
Enoxaparin ile prednisone, aspirin ve P
kombinasyonun , plasebo ile karşılaştırılması
Enoxaparine % 81 (46/57)
Kombinasyon % 85 (45/53)
Plasebo % 48 (24/50)
Yan etkilerde fark yok
Fawzy M et al Arch Gynecol Obstet 2008
Tedavide Kullanım
50 yılı aşkın süredir P oral, IM veya vaginal olarak
erken ve midtrimester gebelik kayıplarını önlemek
için kullanılmaktadır
İlk çalışmalarda P tedavisinin gebelik prognozunu
olumlu etkilediği gösterilmiş (Tho et el 1983, Daya et
al 1988)
İki meta-analizde çelişkili sonuçlar bildirilmiş
Goldstein ve ark (1989) erken gebelikte P kullanımının
yararsız, Daya ve ark ise yararlı olduğunu
bildirmişlerdir
Preterm Doğum- Progesteron
Preterm doğum yapanlarda Dydrogesterone tedavisi
proinflamatuar sitokin üretimini inhibe ederken,
anti-inflamatuar sitokin üretimini arttırmaktadır
(Raghupathy 2007)
Progesteronun gebelerde immün sistem üzerine etkisi
en azından kısmen reseptörler aracılığı iledir
Preterm Doğumu Önlemede P ve
17alfa OH -P
17P tedavisi preterm doğum veya TGK kaybı öyküsü olan
multiparlar ve riskli nulliparlarda etkilidir
P tedavisi servikste hafif kısalma olan nullipar
kadınlarda preterm doğum riskini azaltmada etkili
17P çoğul gebelikte etkili değildir ve yenidoğanlarda yan
etkisi olmadığı kanıtlanmıştır
SONUÇ
Açıklanamayan tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda
bilimsel kanıt olmamasına rağmen:
Zararsız olması
Yan etkilerinin az olması
Fetus ve anneye zararı olmaması
Ucuz olması nedeni ile
AMPİRİK PROGESTERON KULLANIMI ÖNERİLEBİLİR
Kullanım yolları arasında fark yoktur
Teşekkür ederim
Açıklanamayan TGK hastalarında detaylı endokrin
araştırmalar hastaların % 27’sinde gecikmiş
endometrium gelişimi gösterirken, bu oran
kontrollerde % 11’dir
619 olguyu kapasayan randomize kontrollü bir
çalışmada fertil kadınların %49.4’ünde gecikmiş
endometrial gelişme saptanmıştır
Çeşitli çalışmalarda endometrial örneklemenin P
yetersizliğini yansıtmadığı ve TGK patofizyolojisi ile
ilişkili olmadığı sonucuna varılmıştır
Feto-Maternal İmmünolojik İlişki
Fetal antijenlerin %40’ı paternal orijinlidir
Başarılı gebeliği olan kadınların serumundaki
antifetal, antiplasental ve antipaternal antikorlar, fetal
antijenlerin anne tarafından tanınmasının, gebeliğin
zarar görmemesi için esas olduğunu göstermektedir
(Billington 1992)
Progesteronun immünmodülatör rolü bilinmektedir
Plazma P düzeyi normal olmasına rağmen
endometriumda P yetersizliği olması reseptör
anormalliğinden dolayı olabilir (Lİ et al 2002)
P reseptör gen mutasyonu üreme fonksiyonunda
bozulma ve erken gebelik kaybı ile ilişkili olabilir
(Scweikert et al 2004)