Prof.Dr.Erkan Alataş

Normal Fertilite

 Sağlıklı bir çiftte ay başına gebelik şansı %20-25  İlk altı ay içinde %60-75  Birinci yılın sonunda %85 gebelik beklenir

İnfertilite

 Düzenli ve korunmasız cinsel ilişkiye rağmen bir yıl içinde çiftin gebe kalamama durumu  Beklenilmemesi gereken durumlar:   Bilinen erkek veya kadın faktörü varlığında İleri kadın yaşı, 35 yaş ve üstünde bekleme süresi 6 ay  Fertiliteye yönelik ciddi anksiyete?

Toplumsal Sorun

 Çiftlerin % 20-25’i yaşamının bir döneminde fertilite problemi yaşar  Psikoseksüel bireysel etki  Sosyokültürel önem  Sağlık hizmeti sunucularını etkiler  Ekonomik sonuçlar

İnfertilite Nedenleri

 Kadına ait nedenler: % 40-50  Erkeğe ait nedenler: %30-50  Nedeni bilinmeyen: % 10-15  Her ikisinin katkısı: % 20-25

Tanısal Çalışma

      İnfertilite etyolojisi hakkında bilgiler artmakta Tanıya yönelik çok sayıda klinik ve laboratuvar araçlar karmaşa yaratmakta Tedavi standartlarının oluşması Ekonomik ama etkili yöntem tesbiti Optimal, bireysel tedavi uygulanmalı Yeni çalışma dizaynı ve sonuçların doğru yorumlaması için katı tanı kriterleri

Temel İnfertilite Araştırması

 Tam Reproduktif hikaye ( Kadın ve Erkek)  Semen analizi  Hedeflenmiş FM/PM  Ovulasyon tetkiki  Over rezervinin değerlendirilmesi  Uterin kavitenin incelenmesi  Tubal geçirgenlik kontrolü

Yaşam Stilinin Fertiliteye Etkisi

Anderson K, 2010

Sigara ve IVF’de Gebelik Şansı

Waylen AL, 2008

Sigara ve Abortus

İnfertil Erkekde Temel Değerlendirme  Tam Reprodüktif hikaye  Semen analizi (Anormal ise 2-4 hafta sonra tekrar)  Anormallik varsa ürolog veya erkek inf. Uzmanı (FM ve ileri tetkik)  Testiküler kitle şüphesi varsa Skrotal US  Genetik İnceleme:  Genetik anomali şüphesi  Ağır OAT ( <5milyon/ml) ve Azospermi durumlarında karyotip ve Y kromozom mikrodelesyonu  CBAVD durumunda eşde kistik fibroz taraması

ERKEK FAKTÖR: ÖYKÜ ALMA

 İnfertilite süresi  Önceki evlilik/partner öyküsü  Libido/Ereksiyon/Ejakulasyon durumu  Cinsel ilişki sıklık ve Zamanlama  Spermtoksik Lubrikan kullanımı  Toksin veya uzun süreli ısı maruziyeti  İnfertiliteye yönelik tedavi öyküsü

ÖYKÜ-2

 Adölesan dönem ve öncesi  Doğuştan genitoüriner Anomali  Pubertede gecikme  İnmemiş testis, torsiyon, travma  Medikal öykü  Sistemik hastalık (DM, Ca, Kronik ÜSYE)  Genetik hastalık (Kistik fibroz,Klinefelter)

Öykü-3

 •   Özgeçmiş: Cerrahi öykü:  Testis cerrahisi, İnguinal Herni operasyonu  Mesane, Prostat, retroperitonal cerrahi  Varikosel cerrahisi Enfeksiyonlar: Soygeçmiş Kabakulak orşiti, Epididimit, CYBH öyküsü   Ailede interseks, genetik hst, CBAVD Kardeşlerde infertilite öyküsü ( Kistik fibroz, Y kromozom mikrodelesyon, Karyotip Anomalisi) Gonadotoksikler  İlaç (Sulfasalazin, Simetidin, Spirinolakton,Ca kanal bloker)  Alkol, sigara, kokain, Radyasyon, Mesleki kimyasal maruziyet

Fizik Muayene

     Genel görünüm  Önukoid vücut yapısı, Jinekomasti, Ses maturasyonu, Seyrek kıl dağılımı Penis  Hipospadias, Epispadias, Peyroni hastalığı Skrotum  Testis boyut ve kıvamı ( 4.5 x 2.5 cm )   Epididimal hassasiyet, kitle Vas deferens kontrolü (CBAVD)  Varikosel İnguinal kitle, cerrahi skar Prostat patolojileri için rektal muayene

Varikosel Sınıflaması



Subklinik:

Klinik bulgu yok, Tanı doppler US veya Skrotal Termografi ile konabilir  

Grade 1: Grade 2:

Valsalva manevrası hariç bulgu yok İntraskrotal palpabl venöz distansiyon 

Grade 3:

İntraskrotal görülebilir venöz distansiyon

Terminoloji



Oligozoospermi:



Asthenozoospermi:



Teratozoospermi:



Azoospermia:



Polizoospermi:



Aspermi:



Globozoospermi:



Nekrospermi:



Kriptozoospermi:

Düşük sperm sayısı < 20 milyon/ml Düşük motilite 1.saatte< %50 <%14 morfoloji Ejakulatta sperm yokluğu Sperm sayısı >250x106/ml Ejakulat yokluğu Akrozomsuz , yuvarlak başlı spermatozoa %25den fazla ölü sperm Santrifuj sonu Pelette canlı sperm varlığı

Normal Spermiogram-WHO

Hacim

pH Total Sperm Sayısı Motilite Morfoloji Lökosit Immunobead test MAR test

2mL ve üstü

7.0-8.0

40 milyon/ejakulat ve üstü >%50 ileri hareket >%25 hızlı ileri hareket %14 <1 milyon/mL <%50 <%50

Yeni Referans Önerisi

4500 Fertil % 5’lik dilim kişi, 14 ülke Hacim Konsantrasyon Prog.Motilite (a+b) Morfoloji Katı kriterler

Önceki

2 mL 20 milyon/mL %50 %14

Yeni

1.5

15 milyon/mL %32 %4 Cooper TG,2010

Özel Semen Testleri

Rutin olmayan, ancak özel durumlarda istenebilen testler:  Antisperm Antikor(ASA)  HOPT (Zona-free hamster oosit penetration)  Akrozom reaksiyonu (AR) AR>8 Fertilteoranı N  Sperm-Mukus penetrasyon testi(Sims-Huhner)  Hipoozmotik şişme testi (HOS)  Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA)  Aksesuar gland fonksiyonlarını gösteren biyokimyasal testler  Çinko & asit fosfataz (prostat)     Fruktoz (seminal vesicle) inhibin B (Sertoli hücreleri) nötral  -glukozidaz glycerophosphocholine & L-carnitine (epididim)

Semen Analizi

Semen Analizi Normal Anormal Azospermi Test Gerekmez Konjenital vaz deferens yokluğu Tekrarla Pelette sperm var Pelette sperm yok Kriptozoospermi (%20)

Erkek İnfertilitesi

Düşük sperm konsantrasyonu İnfertilite hikayesi>1yıl Reproduktif anamnez Fizik Muayene Anormal Semen analizi İki kez Ürolog Değerlendirmesi Ejakulasyon Hacmi> 1ml3 Vazektomi Öyküsü + Düzeltilmemiş İnmemiş Testis Palpabl varikosel Bilateral vaz Deferens yokluğu CBAVD Kadında Normal veya düzeltilebilir inf. Faktörü Anormal Spemiogram Kadında CFTR mutasyon testi Varikosel Cerrahisi

Düşük Sperm Konsantrasyonu Serum T, FSH Karyotip, Y kromozom analizi (Azo,OAT) FSH ve T Düşüklüğü FSH ve T normal Palpabl vaz def.

Prolaktin, Pituiter görüntüleme Obstruktif/Testis Bx Hipogonadizm Rx FSH Yüksek T Düşük Genetik test

Düşük Semen Hacmi

Ejakulat hacmi < 1m3 Ejakulasyon sonrası idrarda sperm analizi İdrarda sperm yok Palpabl vaz TRUS Azo ise testis bx vs cerrahi •Semen örnek verme hatası •Kısa perhiz süresi •Hipogonadizm •Konjenital bilateral vaz deferens yokluğu •Retrograd ejakulasyon •Anejakulasyon •Duktus ejakulatoryus obstüksiyonu

Kadın İnfertilitesi Nedenleri

 1-Ovulasyonla ilgili nedenler  2-Tubo-peritonal nedenler  3-Uterin ve diğer nedenler  4 Açıklanamayan nedenler % 40 % 40 % 5-10 % 10

KADINDA İNFERTİLİTE TETKİKİ-1



1. HİKAYE

Yaş, Çocuk isteği süresi Önceki gebelikler, sonuçları Kontraseptif öyküsü, tipi Seksüel anamnez Koit sıklık ve zamanlaması, disparoni Menstrüel anamnez (AD,Dismenore,mittelschmerz, Menarş,) Galaktore, hirsutizm, tiroid fonksiyon bozukluğu Tıbbi/cerrahi özgeçmiş, soygeçmiş IUD, PID, Ektopik gebelik, CYBH, geçirilmiş cerrahi, sistemik hastalık öyküsü Sigara, Alkol, İlaç, Opiat kullanımı

Tubal Hasarı Belirlemede Anamnezin Rolü Luttjeboer FY, 2009

Tubal Hasarı Belirlemede Anamnezin Rolü-2 Luttjeboer FY, 2009

KADINDA İNFERTİLİTE TETKİKİ-2

 2. FİZİK MUAYENE Kilo, Boy, BMI, Genital gelişim Tiroid nodül, Adrenal, Galaktore Hiperandrojenemi belirtisi  PELVİK MUAYENE Lökore, Uterosakral nodülarite Uterin boyut,kıvam, düzensizlik, mobilite, Adneksiyal patoloji, hassasiyet

Kadında İnfertilite Tetkiki-3 Ovulasyon Tetkiki  Mens düzeni  BBT  Serum progesteron (p) d21/28   Seri transvaginal ultrason (tvus) Serum/ üriner lh  Endometriyum bx  Endokrin testler (fsh,lh,e 2 ,prl,tsh,t,dheas,insulin)

Kadında İnfertilite Tetkiki-4 Tubo-peritonal ve Uterin Faktör

 Tetkik yöntemleri  Ultrason (US)  Histerosalfingografi (HSG)  Sonohisterogram ( SIS. Hys Co Sy)  Histeroskopi (H/S)   Laparoskopi (L/S) Radıo-nuclide HSG

Luteal Faz Defekti / End. Bx

 LFD fertil çiftlerde de görülebilir  End Bx ovulasyon tesbitinde invaziv ve pahalı güvenilir değil,  End.

Bx’de histolojik ve biyokimyasal bulgular ile konsepsiyon arasında bağlantı zayıf

Servikal Faktör

 Servikal mukus sekresyonu önemlidir sperm geçişi için  Öyküde mukus oluşumu ve anatomiyi bozabilecek cerrahi (Leep, konizasyon vs)  PCT; rutin tetkiklerde yeri yoktur

Standart Bazal Tetkikler

 Bazal FSH, LH, (E2)  TSH  Prolaktin  Bazal Transvajinal US  HSG  21.gün serum P  Semen analizi

1-Oligo/Anovulasyona bağlı İnfertilite • • • • 1- Hipotalamus Hipofiz Yetmezliği(WHO-I) – Hipogonadotropik, Hipogonadizm(↓FSH,LH,E2) – Gonadotropin tedavisi 2- Hipotalamus-Hipofiz Disfonksiyonu(WHO-II) – Çoğu PKOS (Hiperandrojenemi Klinik/Lab., US PKO ) – Normogonadotropik, Normogonadizm(N FSH ve E2) – Zayıflama, Metformin, CC, Düşük doz KOH, Ovaryan drilling 3 Over Yetmezliği(WHO-III) Hipergonadotropik, Hipogonadizm(↑FSH,LH, ↓E2) Donasyon 4- Hiperprolaktinemik Anovulasyon-Rx

PKOS ve Obesite

      Diet ve Egzersiz ile Zayıflama (%5-10) Hiperandrojenemi ↓ İnsulin direnci ↓ LH konsantrasyonu ↓ Ovulasyon ve Fertilite 67 Obes ↑ hasta, 6 aylık takip  Ovulasyon %89.5, Gebelik% 77.6

Pasquali 1989, Kiddy 1992, Clark 1998

Over Rezervi

 Overde var olan primordial ve resting foliküllerin kalite ve kantitesini amaçlar  Konvansiyonel over stimulasyonunda ortalama 8-10 follikül gelişimi normal rezervi gösterir

Over Rezerv Tesbitinin Amacı

 Düzenli adet gören hastalarda yaşı göz önüne alarak beklenen cevaba göre daha iyi/kötü cevap alınabileceğini önceden tahmin etmek  Tedavi başlama dozlarını bireyselleştirme  İleri anne yaşı, Açıklanamayan infertilite, doğal/ iyatrojenik POF ihtimalinin belirlenmesinde faydalı olması

Over Rezerv Testleri

 1 Yaş  2-Bazal FSH  3-Antral Follikül Sayısı (AFC)  4- Anti Mülleriyan Hormon (AMH)  5 İnhibin B, Estradiol  6-Dinamik Testler ( CCCT, EFORT)

Folikül sayısı ve kadın yaşı

Menopause

Yaş ve Gebelik Şansı

Bazal FSH

 Adetin 2 3. günü bakılmalı  E2< 30pq/ml  FSH < 10 IU/L iyi over cevabı  FSH >10 15 IU/L azalmış over cevabı  Aynı derecede FSH yüksekliği bulunan hastalardan genç olanda gebelik şansı daha fazladır  FSH yaşdan bağımsız, follikül sayısını belirtir, kaliteyi yansıtmaz Abdalla H,2004

Antral Follikül Sayısı

 Siklusun 3.günü TVUS ile 2-9 mm arası follikül sayısı  Gonadotropin cevabı, menopoza geçiş süreci ile AFC uyumludur  IVF cevabını belirlemede diğer parametrelerden daha başarılı  Rutin kullanımda diğer parametrelerden daha başarılı ve tercih nedeni Hendriks 2007, Broekmans 2009, Fratterelli 2003

AMH

 Follikül derlenmesini FSH duyarlılığını azaltarak engeller  AMH perimenopozal süreçde giderek azalır, klinik çalışmalarda over rezervini belirlemede başarılıdır  Yaşla azalan üreme kapasitesini FSH ve inhibin B’den önce gösterir  Siklus içinde ve sikluslararası farklılık göstermez Visser JA 2006, Broekmans FJ 2009, Van Rooij IA 2005

AMH

Broekmans FJ 2008

La Marca A, 2006

AMH Konsantrasyonu ve Canlı Doğum İlişkisi

Nelson SM, 2007

Over Rezerv Marker Karşılaştırması

Characteristics for a good marker Age AMH FSH AFC

Poor response prediction Hyper response prediction Low-inter-cycle variability Low-intra-cycle variability Blinded to the operator Applicable to all patients Cheapness + + +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ +++ + +++ ++ ++ ++ + _ La Marca A, 2009

2-Tuboperitonal Nedenler Tubal Görüntüleme

    HSG; L/S ile karşılaştırıldığında %83 spesifik,%65 sensitif Distal lezyonlarda daha başarılı Proksimalde yanlış (+)’lik yüksek Yağ/Su bazlı görüntüleme başarısı aynı, yağ bazlıda PR daha yüksek   Sonohisterogram %80 sensitif, basit, ucuz, daha iyi tolere edilir, HSG’ye alternatif Klamidya Antikor Titresi L/S, HSG seçiminde faydalıdır. Febril morbidite ve enfeksiyon riski azalır

Tubal Hasar Lokalizasyonu

• Proksimal Tubal Blok  Tubal mikrocerrahi, Selektif tubal kataterizasyon / IVF  Distal Tubal Blok  Hidrosalfenks < 3cm,adezyon yok L/Ssalfingostomi / IVF  Hidrosalfenks > 3cm,adezyon var L/S salfanjektomi / IVF  Fimozis/ Adezyon  L/S fimbrioplasti / IVF

HSG - Hidrosalfinks

Hidrosalfinks sıvısının; Gamet ve embryo toksik etkisi üzerine Endometriyum Reseptivitesine olumsuz etkisi İmplantasyon alanında mekanik yıkama etkisi Hidrosalfinksli hastalarda IVF öncesi yapılan salfanjektomi gebelik şansını arttırmaktadır

Hidrosalfinks: Seçenekler

Chanelles O,2011

Salpingitis isthmica nodosa

Steinkeler JA, 2009

Peritubal Adezyon

Steinkeler JA, 2009

İnfertilitede L/S’nin rolü:

 İnfertilitede rutin Laparoskopi tartışma dışı kalmıştır  Ancak açıklanamayan infertilite, adeziv durumlar, endometriozis semptomlarında ve HSG’de anormal bulguda L/S önerenler vardır.

 Normal HSG bulgusu olanlarda L/S ile %20-48 vakada patoloji tesbit edilmiş ve %25’ e varan oranlarda tedavi değişikliğine gidilmiştir Smith S, 2003,Tanahatoe SJ, 2003

Fertilitede Cerrahinin Rolü

 Evre 1-2 Endometrizisde cerrahi fertiliteyi arttırır  Ovaryan drilling arttırır (LOD) PCOS vakalarında fertiliteyi  IVF öncesi hidrosalfinks çıkartılması fertiliteyi arttırır  Büyük endometrioma, tedaviye dirençli pelvik ağrı, malignite şüphesinde cerrahi önerilebilir  CAT (+) hastalarda HSG yerine tercih edilmesi morbiditeyi azaltır

Gebelik Prognozu; HSG ve L/S

38 merkez, 2002-2004 HSG+ L/S 511 HSG (2043) L/S (747) Fecundity rate ratıo (FRR) L/S Fecundity rate ratıo (FRR) H/S

Unilateral Hasar Bilateral Hasar

%13 %13 0.85

%95CI (0.47-1.52) 0.81

%95CI (0.59-1.1) %5 %17 0,24 %95CI (0.11-0.54) 0,28 %95CI (0.13-.59) HSG ve L/S Gebelik prognozu belirlemede benzer etkiye sahipdir Verhoeve HR,2010

3-Uterusa ait nedenler

Myomlarda İnfertiliteye yol açan mekanizmalar  1- Gamet transportunun etkilenmesi     Tubal-servikal obstruksiyon Endometriyal kavitenin Uterin kontraktilitede uzaması ve bozulması değişiklikler 2   İmplantasyon ortamının bozulması Endometriyumda vasküler değişikliklere bağlı inflamasyon , ülser, incelme, atrofi Endometriyumda biyokimyasal değişimler  Uterin kontraktilitede değişiklikler

İntrakaviter Lezyonlarda TVUS (Polip, Myoma)

Steinkeler JA, 2009

H/S Polipektomi, Submukoz Myomektomi

H/S Submukoz myomların İVF gebelik oranlarına olumsuz etkisi Pritts E, Obstet Gynecol Surv, 2001

H/S Submukoz myom rezeksiyonunun gebelik oranlarına olumlu etkisi Pritts E, Obstet Gynecol Surv, 2001

İki kez İVF Başarısızlığında : H/S

Bosteels J, 2009

Congenital Anomalies

64

Mülleryan Anomali (SIS, HSG, H/S, L/S) SIS, septat ve bicornus anomalilerinde noninvazif , etkin bir yöntemdir Ludwin A, 2011

4-Açıklanamayan İnfertilite

 Normal reproduktif öykü  Ovulasyonlu sikluslar  Normal semen analizi  Normal HSG/SIS, (L/S)

İnfertilite Değerlendirmesinde Güncel Öneriler

Not Part of Routine Evaluation Sometimes Part of Evaluation                       Test Semen analysis Sperm function tests (ASA, HOPT, AR, PCT) Sperm DFI Assessment of ovulation (history, BBT, P4) Ovarian reserve testing (basal FSH, AMH, AFC) Other ovarian reserve testing (CCCT, inhibin B) HSG SHG CAT TVUS Part of Routine Evaluation

X X X X X

Pelvic MRI Diagnostic surgery Therapeutic surgery Endometrial biopsy Endometrial culture CF screening

X

Targeted genetic screening X

X X X X X X X X X X

Pavone ME, 2011

Prof.Dr.Erkan Alataş