Transcript 1305317316

Meme Kanseri Hastalarında
Doğurganlık
Prof. Dr. Gül Başaran
Acıbadem Üniversitesi/İstanbul
Tıbbi Onkoloji
Kanser tedavisi sonrası yaşam
kalitesi-Kaygılar
Hastalığın nüks etme riski
Dış görünüm
Cinsel Yaşam
Mesleki hayatlarına devam edebilme endişesi
Ebeveyn olabilecek kadar sağlıklı hissedebilme
Fertilite-Sağlıklı bir gebelik şansı
Kanser sonrası gebelik:Artan sıklık
• Doğum yaşı (UK;1972 den 2000 e 26 dan 29 a)
yükseldi
• Meme kanseri tanısı alan kadınlar arasında henüz
ailelerini kurmamış veya yeni kurmuş olanarın oranı
gittikçe artıyor.
• MK insidansı son yıllarda stabil giderken, mortalitede
azalma kaydedildi (Erken tanı ve modern tedaviler)
• Premenopozal MK hastaları artık daha uzun
yaşayabiliyor.
MK hastalarının 1/3 ü premenopozal
Meme Kanserinin
% 2 si 20-34 yaş (SEER)
% 6,5 40 yaş altı
% 11
35-45 yaş (SEER)
% 21.8 50 yaşın altında
KANSER KAYIT PROGRAMI
(n= 14 729)
Sağlık Bakanlığı Verileri
(2004-2006)
• n= 7356 (8 il)
• 40-49 yaş: %29
• 50-69 yaş: %44
• 40-49 yaş grubu meme Ca: %30
• 50-69 yaş grubu: %39
Türkiye: nüfus
Nüfus: 72.5 milyon (2009)
Medyan yaş: 29 y
globascan
Türkiye-Kanser istatistiskleri
5.31
Serviks
6.04
Over
5.38
6.31
Kolon
Endometriu
m
6.80
Mide
6.03
7.20
Akciğer ve
Bronş
Kemik İliği
8.44
Tiroid
Deri
17.80
35.47
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Meme
İnsidans (100.000'de)
Kadınlarda Görülen İlk 10 Kanser Türü (2005)
www.saglik.gov.tr/TR/belge/1-7179/eski2yeni.html
YAŞ GRUPLARINA GÖRE DAĞILIM (2005)
4000
2110
2209
3500
2144
2131
1835
3000
1449
2500
951
2000
ERKEK
608
1500
KADIN
1125
290
1000
1023
205
1004
75 +
70-74 Yaş
65-69 Yaş
60-64 Yaş
55-59 Yaş
50-54 Yaş
45-49 Yaş
230 549
372
40-44 Yaş
145
35-39 Yaş
20-24 Yaş
74
1054
810
30-34 Yaş
138
25-29 Yaş
72 57
71 55 47
15-19 Yaş
0-4 Yaş
0
98
10-14 Yaş
97
5-9 Yaş
500
175
1144
1138 1396
www.saglik.gov.tr/TR/belge/1-7179/eski2yeni.html
Biyolojik saatimiz ….
Doğum: 2.000.000
Ergenlik: 300-400 bin
1000/ay kaybolur
37 y 25.000
20 y 30-35 tane/gün
35 y 10 tane/gün
45y 2 tane/gün
Biyolojik Saatimiz….
KT nin etkileri
•
•
•
KT pek çok hastada geçici amenore yapar, mensler %60 hastada 6. ay, %
90 hastada 1 yıl içinde geri gelir.
>1 yıl amenore: Kalıcı KBA; bu da hastanın yaşı ile yakında ilgilidir.
Kemoterapi tipi ve dozu da bu konuda önemlidir.
>40y %50-90
< 40y %15-45
Kalıcı amenore riski ve KT (ASCO 2006)
Yüksek CMF, CEF, CAF X6
(>%80) ≥40 yaş
Orta
CMF, CEF, CAFX6 39-30 yaş
ACX4 ≥40 yaş
Düşük CMF, CEF, CAF X6 ≤40 yaş
(<%20) ACX4 <30
Exp Rev Anticancer Therapy 2011
• Taksan kullanımı, DD rejimler ve trastzuzumab eski rejimlere
kıyasla amenore düzeyini arttırtmadılar.
After adjusting for age, weight, gravidity,
parity, age at menarche, smoking, alcohol
use, TAM use, type and regimen of CT, and
use of trastuzumab;
the likelihood of remaining amenorrheic was
not statistically different in patients
who received
AC-T vs AC (OR, 1.59),
DD tx vs tx q3 wks (OR, 0.56 ),
AC-T + trastuzumab (OR, 0.6).
Amenorrhea was associated significantly
with TAM use and age at diagnosis
Cancer 2010;116:791–8
Adj KT sonrası over fonksiyonları:
Biyolojik saat ileriye alınıyor !
•
•
•
•
Hastalar KT ile oosit reservlerini kaybederler, amenore gelişir
Genç yaşta over reservi daha fazla; KT sonrası kısa dönemde over
yetersizliği gelişmeyebilir ama infertilite ve menopozun daha erken
gelişeceği unutulmalıdır.
Amenore over yetersizliğinin (dolayısı ile infertilitenin) en son semptomu
. Amenore gelişmeden kadınlar (5-10 yıl) infertil olabilirler.
Kemoterapinin fertilite üzerinde
etkisinin göstergesi : amenore?
FSH/E2 (mens. 3.-4. günü)
AFC: over reservini yansıtır
AMH: erken over follicle
inhibin B (antral foll.)
Premenopozal MK hastalarında
tedavi, sonrası over rezervi
Oktay K et al. JCO 2006
Fertil Steril 2010
Tamoxifen
• Overleri stimüle eder
• E2 X4-5 artar, FSH baskılanır
• Sürekli uyarı nedeni ile geçici menstürasyon
bozuklukları olabilir
• Tamoksifenin overlere direk hasarı yok ancak std tx
süresi boyunca hastalar over rezervlerini yitirirler.
• Tam kullanan hastalarda AMH over reservini
belirlemede daha uygun olabilir ( mens. siklusdan
etkenmez)
Gebeliğin MK ile ilişkisi
Gebelik koruyucu (rahibeler, epidemiyoloji…)
Bimodal etki
Koruyucu etki nispeten geç
İlk 3-5 yılda az da olsa risk artıyor (genç ve ilk gebeilkte
bu süre daha az)
• Erken artan risk: memede postnatal değişiklikler “tissue
remodeling” “wound healing”+ artan MK kök hücreleri
• Geç koruyucu etki: Gebeliğe bağlı hormonal değişiklikler (
ER alfa daha az, ER beta daha fazla)
•
•
•
•
MK tedavisi alan hastalarda gebeliğin nüks ve
mortalite üzerinde etkisi nedir?
•
•
•
Kohort çalışmaları (population-based)
eşleştirme daha optimal, seçim yanlılığı daha az
Vaka kontrol çalışmaları
seçim yanlılığı daha fazla, kayıt eksiklikleri
Vaka serileri
SONUÇ: Bu çalışmalarda gebeliğin MK tedavisi alan
hastaların sağkalımında olumsuz etkisi gösterilemedi.
Hatta faydalı etkisi olabilir.
J Sx Oncol 2010
Recent Res Can Res 2008
Populsayon bazlı kohort çalışmaları:
MK tedavisi sonrası gebelik ve sağkalım
Çalışma
Vaka sayısı
Ölüm için RR (%95 CI, p)
Sankila et al. 1994
91
0.20 (01.0-0.50)
Von Shoultz et al. 1995
50
0.48 (0.18-1.29)*
Lethaby et al. 1996
14
0.78 (0.58-1.05)
Velentgas et al. 1999
54
0.80 (0.30-2.30)
Mueller et al. 2003
438
0.54 (0.41-0.71)
Blakely et al. 2004
47
0.71 (0.25-1.95)*
Ives et al. 2006
123
0.59 (0.37-0.95)
Kroman et al. 2008**
371
0.73 (0.54-0.99)
Verkooijen et al. 2010
492
Mortalite oranı 16.8 (%95 CI:13.320.9)
**Relaps bilgisine göre analizde de sağkalım üzerinde olumlu etki var.
Exp Rev Anticancer Therapy 2011
Gebelik sonrası MKnin prognozu:
Eldeki verilerin yetersizliği
•
•
•
•
•
Populasyon–bazlı çalışmalarda az gbelik oranı %3-8
Tüm MK hastalarını temsil edebilecek durumda olmaması
Retrospektif (selection bias): eksik bilgiler
Eşleşme güçlükleri (biyolojik, diğer risk faktörler)
Hormon reseptörüne göre farklılıklar?
•
“heathy mother effect”: Vakalar kontrollere göre gebelik açısından daha
sağlıklı bireyler, prognozları daha iyi çünkü en azından gebeliğe kadar
nüksleri gelişmemiş
J Sx Oncol 2010
• MK sonrası gebe
kalan kadınların 10
yıllık ortalama
mortalitesi
“Adjuvant!Online”da
T1N0 MK hastaları
için öngörülen 10
yıllık mortalite ile
aynı.
Br J Surgery 2010
MK sonrası gebelik: % 41 mortalitede azalma !
Subgruplar ve sensitivite analizi
“healthy mother effect”
“Healthy mother effect”: %15 azalma
Optimal gebelik zamanı: 6-24 ay içerisinde olumsuz etkisi yok.
Gebeliğin sağkalım üzerinde
koruyucu etkisi:Hipotezler
1. Alloimunizasyon: fetal hücrelere karşı annenin immün sistemin
geliştirdiği bağışıklık MK hücrelerine karşı alloimmünizasyon
2. Gebelik: Endokrin tedavi şekli:
(yüksek östrojen, progesteron ve
HcG apoptozis yapar)
MK tedavisi sonrası gebelik: Ne
zaman uygun?
1981
1986
1989
1994
2003
2007
J Sx Oncol 2010
Önerilen zamanlama
• 2 yıldan sonra daha güvenli görünüyor
• İlk 2 yıl nüks riski daha fazla
• KT bağlı over toksisitesi de bitmiş olur
• ER negatif hastalarda minimum 2 yıl
• ER pozitif hastalarda 5 yıllık adj ET’nin
tamamlandıktan sonra
• Karar: Yaş, prognoz, evre (lokal ..nodal
tutulum)
BRCA 1 ve 2 mutasyon taşıyıları ve gebelik
•
Genel populsaynda geç yaşta ilk doğum, multiparite, emzirme MK riskini
azaltır
•
•
BRCA mut olanlardaki bilgiler tartışmalı
BRCA 1: HR negatif,Her-2 negatif
•
BRCA 1: Bir çalışmada multiparitenin mut taşıyıcılarında MK riskini
arttırdığı rapor edilmiş ama daha büyük bir retrospektif çalışmada ise
%38 azalttığı bildirilmiştir ( taşıyıcı multipar vs nullipar) (Narod et al
2002, Cullinanae et al 2005)
•
BRCA 2 : multipatrite <50 öncesi MK gelişme riskini arttırdığı (gebelik
sonrası ilk 2 yılda) (Cullinane 2005)
•
>40 yas BRCA 1-2 taşıyıcılarında artan parite ile mutasyon olmayanlara
göre benzer MK riski azalması, her gebelik %14 riski azaltır (King et al
2003)
Adj tedavi almış gebe kalan hastaların bebekleri nasıl?
•
Eski bilgi: Daha fazla düşük ( Spontan % 4 < induced %42)
•
•
Danimarka Çalışması: n:216 >35 yaş %49 (Br J Cancer 2006)
Ortalama gestesyonel yaş:39 hft
–
–
–
Preterm doğum %6.5,
düşk doğum ağırlığı %1.5
konjenital anomaliler %3.4
BENZER
•
Gebelik komplikasyonları benzer
•
İsveç Çalışması:n:331 (PlosMed 2006)
–
–
–
–
–
–
–
Gebelik zamanlaması ortalama 7 ay-3 yıl; >35 yaş %53
Travay komplikasyonları OR:1.5
Sezeryan olma OR:1.3
DAHA FAZLA
Prematürite (<32 hft) OR: 3,2
Düşük doğum ağırlığı (<1500g) OR:2.9
Konjenital malformasyon %7 vs %4
Neonatal ölüm benzer
•
Emzirme sağlıklı kadınlarda MK
gelişmesini azaltır (RR
%4.3/emzirilen yıl azaltır) (Lancet
2002)
•
En çok yarar BRCA1 taşıyıcılarında
(>1 y, %45 risk azalması)
Laktasyon amenoresi/prolaktin
•
•
MK hastalarında 2 küçük çalışma
dışında epidemiyolojik çalışma yok.
İki çalışmada da emzirmenin sağkalım
üzerinde olumsuz etikisi yok
•
“Daha önce MK için tedavi görmüş
rezidüel hastalığı olmayan kadınlar
bebeklerini emzirmek için
yüreklendirilmeli” SOGC
•
MKC+RT almış meme: %40 başarısız
LAKTASYON
Exp Rev Anticancer Therapy 2011
MK hastalarında fertilitenin
korunması
“over stimulasyonu, 2-6 hafta, evli”
LHRH agonistleri
(Randomize olmayan faz II çalışmalar)
Az hasta
Sonlanım noktası menslerin geri gelmesi
Randomize değil, kontrol grubu yok
Menslerin geri gelme oranı %67-90
Exp Rev Anticancer Therapy 2011
LHRH agonistleri-Faz III çalışmalar
İsmail-Khan R et al
ASCO 2008 bildiri
Badawy A et al
Fertil Steril 2009
Del Mastro L
ASCO 2010 bildiri
n:49
n:78
n:281
Medyan yaş: 39
Medyan yaş:29
Medyan yaş:39
CT+/- triptorelin
6CAF+/-goserelin
CT+/-triptorelin
18 aylık medyan takip
KT bağlı amenore benzer
Medyan takip:8 ay
Erken over yetersizliği:
%11 (G) vs %66 (K) p<0.001
Ovulasyon:
%69 (G) vs %25 (K) p<0.001
E2 düzeyleri:
279(G) vs 75 (K) p<0.001
Medyan takip:
K Kolu: %33 hastada mensler
geri gelmiş (az)
Tam/f/u/FSHE2/kontrol
amemn. yüksek
Menslerin geri gelişi ve/veya
premenopozal E2 düzey:
%77(T) vs %58 (K) (p:0.006)
Menslerin geri gelişi:
6,1 ay (T) vs 4.7 ay p:0.79
KT den sonra mensler
G % vs K%
6.ay
44
60
12.ay 83
79
18.ay 88
84
KT den sonraki 1. yılda
Erken menopoz (FSH/E2/mens):
%32 (K) vs %13 (T)
T kolunda mutlak %19 RR düşüşü
(p:0.0002)
18 ayda kapatılmış.
Exp Rev Anticancer Therapy 2011
LHRH agonistleri-Yürüyen Çalışmalar
www. clinicaltrials.gov
Exp Rev Anticancer Therapy 2011
ONKOLOĞUN GÖREVİ:
Bilgilendirme, yönlendirme…
1. Kanser tx infertiliteye neden olur (yas, tx)
2. Fertilite korunmak isteniyorsa erken hareket edilmeli, zamanlama..
3. IVF+ECP std yöntem ama başka araştırma bazında yöntemler de var
4. Fertilite korunması yöntemlerinin nüks üzerinde olumsuz etkisi
olmadığı elimizdeki kısıtlı veriye dayanarak söylenebilir.
5. Kanser hikayesi, tedavisi ve fertilite girişimlerinin doğacak bebekte
konjenital malfomasyon yapması ve nüksü indüklemesi ile ilgili dayanak
yok.
JCO 2006
MK hastaları fertilite /
doğurganlık konusunda
ne düzeyde bilgililer?
JCO 28 Mart 2011
Özet I
• Gebelik MK hikayesi olan hastaların sağkalımını kötü
yönde etkilemez
• Hastalık biyolojisine göre gebelik zamanlaması ile
bilgiler yetersiz:
– HR pozitif hastalarda 5yıllık ET’nin gebelik öncesi
tamamlanması,
– HR negatif hastalarda tanıdan sonra minimum 2 yıl gebelik
için beklenilmesi önerilir
• Emzirme ile bilgiler az ama kötü yönde bir etkisi
olduğuna dair bilgi yok. Bilgisizlik ve korkular annenin
uygun laktasyonu engelliyor.
• MKC ve RT alan memeden emzime başarısı düşük
(%60) (NAK bozulmasına ve RT ye bağlı fibrozis)
ÖZET II
• KT ile birlikte LHRH vermenin KT e bağlı kalıcı
amenore gelişimi azalttığına dair bilgiler var,
ama over reservini koruduğu ve gebelik
oranını arttırıp arttırmadığı ?
• Deneyimli merkezlerde over stimulasyonu ve
“embryo crypresevation” ile başarılı sonuçlar
alınıyor, bu yönde olumlu gelişmeler var.
• Hastaların tedavi sonrası fertilite/doğurganlık
ile bilgileri yetersiz.
Teşekkür ederim