Transcript L. à cellules du Manteau

LYMPHOMES NON
HODGKINIENS
Quelques notions pour l’Interniste
Christophe BONNET
Hématologie Clnique
CHU Liège
Bruxelles, 15 décembre 2012
Sommaire
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Epidémiologie
Présentation clinique
Agents étiologiques
Classification
Diagnostic
Bilan initial
Facteurs pronostiques
Options thérapeutiques
Evaluation de la réponse
Conclusions
 La TEP au 18FDG
EPIDEMIOLOGIE
• LNH = 5ème cancer le plus fréquent en Europe (2 000 nouveaux
cas en Belgique chaque année)
• LNH = 6ème cancer le plus létal en Europe
• Augmentation progressive de l’incidence des LNH durant le
siècle dernier tant c/o l’homme que la femme (stabilisation
après 1995).
• Augmentation de l’incidence avec l’âge + prolongation de
l’espérance de vie  situation médicale de plus en plus
fréquemment rencontrée (1/2 des diagnostics posés c/o
patients de plus de 60 ans).
Fischer SG et al, Oncogene 2004; 23:6524-6534
CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
1. Adénopathie périphérique
• Circonstance de découverte la plus fréquente
• Diagnostic différentiel
– Infection bactérienne/virale
– Toxoplasmose
– Lymphomes
– Métastases d’une néoplasie «solide»
• Quand biopsier?
1. Adénopathie périphérique
• Quand biopsier?
– Localisation
– Diamètre, consistance, mobilité
– Nombre, symétrie
– Sensibilité
– Signes inflammatoires généraux
– Radiographie thoracique
– Splénomégalie associée
– Evolution, histoire clinique
– Age
2. Autres
•
•
•
•
•
Gastroscopie
Endoscopie digestive basse
Examen ORL
Examen neurologique
Altération de l’état général  Symptômes généraux
- Perte involontaire de plus de 10% du poids corporel en moins de 6 mois
- Sudations nocturnes perdurant plus d’un mois
- Fièvre > 38°C perdurant plus d’une semaine sans étiologie infectieuse
• Altération de l’hémogramme
• …
AGENTS ETIOLOGIQUES
• Immunodeficience:
-congénitale,
-transplantation,
-agents immuno-suppresseurs,
-maladies auto-immunes,
-VIH,
• Pesticides
• Agents infectieux:
-EBV, HHV8, hep C, VIH, HTLV1, (hep B?)
-helicobacter pylori, borrelia, chlamydia,
campylobacter,
• Obésité
• Teinture pour cheveux, tabac ?, benzène ?
Bosly A., BHS 2010
CLASSIFICATIONS
Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues
-OMS 2008: Classification actuelle
-Plus 50 entités différentes
 Pronostics différents
 Traitements différents
B CELL’S LYMPHOMAS: 90%
T CELL’S LYMPHOMAS: 10%
DIAGNOSTIC
Diagnostic
• Etape très importante
• Biopsie chirurgicale > biopsie “aveugle” à
l’aiguille
• Biopsie
ganglion
cervical APRES
examen ORL
comportant
endoscopie
• Travail d’équipe
Diagnostic: quelques exemples…
• Histologie:
– Taille cellulaire, taille nucléaire, pattern de croissance de la
population tumorale, …
• Immunophénotype:
• Données de cytogénétique:
–
–
–
–
t (11;14)(q13;q32):
t (14;18)(q32;q21):
t (8;14)(q24;q32):
t (2;5)(p23;q35):
L. à cellules du manteau
L. folliculaire
L. de Burkitt
L. T anaplasique à grandes cellule ALK+
• Données de biologie moléculaire:
– Cycline D1:
– c-MYC:
L à cellules du manteau
L. de Burkitt
BILAN INITIAL
 détermine la stade de la maladie
 évalue le pronostic
 évalue l’état général du malade
Stadification d’Ann Arbor
MALADIE LOCALISEE
MALADIE AVANCEE
Considérations générales
•
•
•
•
Antécédents personnels
Symptômes généraux
Examen clinique complet
Analyses sanguines
–
–
–
–
–
•
•
•
•
Sang complet
Orientation générale (LDH)
Hépatites B & C, HIV, EBV
Β2 micro-globuline
Electrophorèse protéines sériques
Aspiration médullaire et biopsie osseuse
CT scan thoraco-abdo-pelvien
ECG & ETT (anthracyclines!)
PET scan  cf ci-dessous
Situations particulières
• Ponction lombaire:
– L. B diffus à grandes cellules (ORL, testiculaire, épidurite,
mammaire, médullaire, > 2 atteintes extra-ganglionnaires, VIH)
– L. à cellules du manteau “blastoïde”
– L. de Burkitt et lymphoblastique
• Patients jeunes: sauvegarde de la fertilité
• L. à cellules du Manteau:
– Envahissement fréquent du tube digestif  endoscopies
hautement recommandées
– Examen ORL
• L. de la Zone Marginale:
–
–
–
–
Gastrique  Helicobacter Pylori
Cutané  Borrelia Burgdoferi
Intestinal  Campylobacter Jejuni
Oculaire  Chlamidia Psytaci
La TEP au 18 FDG
Permet de découvrir des sites envahis méconnus dans 25% des cas
Cheson BD, J Clin Oncol. 2007;25:579-86
FACTEURS PRONOSTIQUES
Lymphomes T versus B
LBDGC Index Pronostique International (IPI)
• IPI
–
–
–
–
–
100
• aaIPI
– Stade III or IV
– ECOG >1
– LDH > No
Stade III ou IV
ECOG >1
LDH > No
EN > 1
Age > 60 ans
100
75
0
75
0-1
2
3
4-5
50
25
0
1
50
HI 2
3
25
0
0
2
4
6
8
10
0
2
4
6
8
En pratique clinique: IPI reste essentiel pour déterminer
l’intensité du traitement à administrer à chaque patient.
The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project, N Engl J Med. 1993;329:987-994
10
LYMPHOME FOLLICULAIRE
Follicular Lymphoma International Prognostic Index
•
•
•
•
•
Age
Stade
Taux d’Hb
LDH
Sites ggl.
> 60 ans
III or IV
< 12 gr/%
> No.
>4
• Low:
0-1 point
• Intermediate: 2 points
• High:
≥ 3 points
Solal Celigny P. et al. BLOOD 2004
LYMPHOME A CELLULES DU MANTEAU
Mantle Cell International Prognostic Index
• MIPI score = [0.03535 x age (yrs)] x age (yrs)] + 0.6978 (if ECOG > 1) +
[1.367 x log10(LDH/ULN)] + [0.9393 X log10(WBC count)]
• MIPI score “simplifié”
Points
Age (ans)
ECOG (PS)
LDH/No
GB (Cell./mm³)
0
< 50
0-1
< 0.67
< 6700
1
50 – 59
---
0.67 – 0.99
6700 - 9999
2
60 -69
2–4
1.00 – 1.49
10,000 – 14,999
3
≥ 70
---
≥ 1.50
≥ 15,000
0-3
4-5
6-11
MIPI score
OS médian (mois)
Low Risk
0 -3
Not reached
Intermediate Risk
4-5
51
High Risk
6 - 11
29
Blood 2008; 111: 558-565
La TEP au 18 FDG:
réponse métabolique précoce
DLBCL
FL (Dupuis et al. ASH 2011)
N: 118
PFS @ 2 years
OS @ 2 years
Interm. PET
(n=111)
Neg (76%)
86%
ND
Pos (24%)
61%
ND
Final PET
(n=106)
Neg (78%)
87%
100%
Pos (22%)
51%
88%
En pratique clinique:
Pas d’adaptation
thérapeutique.
TRAITEMENT
Considerations générales
Lymphomes indolents
L. Folliculaire – L. de la
Zone Marginale - …
Incurable (sauf si maladie
localisée)
Traitement peut, dans
certains cas, être différé
par rapport au diagnostic
Objectif principal:
prolonger la PFS 
obtention de la RC non
absolument nécessaire.
Lymphomes agressifs
Diffuse Large B cell L –
Burkitt L - …
Curable
Traitement initié
immédiatement après le
diagnostic
Obtention de la RC
indispensable
Modalités thérapeutiques
W. and W.
Chimiothérapie
Radiothérapie
Rituximab
Allogreffe
Autogreffe
Radio Immuno Thérapie
Antibody-drug conjugate
Les nouvelles molécules
Radiothérapie
• Lymphomes indolents localisés  curatrice
• Conditionnement avant greffe de moelle (TBI)
• Traitement symptomatique (douleur, TTM
palliatif)
Effets secondaires:
-aigus: nausées,
vomissements, diarrhée,
dysphagie, fatigue
-tardifs: tumeurs
solides, incidents
cardio-vasculaires
Surveillance attentiste
• Lymphome folliculaire sans « critères thérapeutiques »
WaW / Inf / predmustine
• Lymphomes du manteau en phase leucémique ??
(Poly)-chimiothérapie
Exemple: «CHOP» (Cyclophosphamide, Adriamycine,
Vincristine, Prednisone)
Adriamycine
Vincristine
Cyclophosphamide
Prednisone
Rituximab
Immuno-chimiothérapie:
LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années
L. B diffus à grandes cellules
Immuno-chimiothérapie:
LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années
CVP
I
N
D
U
C
T
I
O
N
L. Folliculaire
MAINTENANCE
Rituximab/2 mois x 12
CHOP
CHVP
Immuno-chimiothérapie:
LA révolution thérapeutique de ces 15 dernières années
Probabilité de survie
L. à cellules du Manteau
Fortes doses d’aracytine
Autogreffe en première ligne
Utilisation du rituximab
1996-2004
1975-1996
Années
Nouveaux monoclonaux
Ofatumumab (ARZERRA)
Obinituzumab (GA101)
Autogreffe
• Lymphome indolent en rechute
• Schouten H et al., J. Clin. Oncol 2003.
• Lymphome du manteau en première ligne
• Dreyling M et al., Blood, 2005.
• Lymphome B diffus à grandes cellules
– En rechute
• Philip T et al., NEJM, 1995.
• Gisselbrecht C et al. J. Clin. Oncol 2010
– En première ligne (aaIPI élevé): CONTREVERSE
• Greb A et al, Cancer Treatment Reviews 2007
Sans RITUX
Avec RITUX
Allogreffe
Hosing C. et al., Annals of Oncology 2003
(le plus souvent après conditionnent non-myéloablateur)
– LBDGC en RP ou en rechute après autogreffe
– LF & L à cellules du manteau en rechute après
autogreffe
Radio-Immuno-Thérapie (RIT)
Antibody-drug conjugate
HODGKIN
LYMPHOME ANAPLASIQUE à GRANDES CELLULES
Les « nouvelles » molécules
EVALUATION DE LA REPONSE
Evaluation de la réponse
Cheson 1999
Critères scanographiques
Cheson 2007
Critères métaboliques
R. complète
↓ 100%
TEP négative
R. complète incertaine
↓ >75%
DESUET
R. partielle
↓ >50%
Persistance d’une lésion
(site connu)
Mal. stable
=
=
Progression
-Nouvelle lésion
-↑ >25% taille lésion
connue
-Nouvelle lésion
-↑ taille ancienne lésion
Attention aux faux positifs  BIOPSIE !!!
CONCLUSIONS
Conclusions (1)
• LNH: cancer hématologique le plus fréquent.
• Diagnostic précis indispensable
• Bilan initial: étape très importante pour définir le
stade, les facteurs pronostiques et choisir le traitement
le plus adéquat.
• Rôle important de la TEP lors du bilan initial et de
l’évaluation thérapeutique des malades porteurs d’un
L. B diffus à grandes cellules (LF and L à cellules du
manteau)
• Rituximab: révolutionnaire pour le traitement des L. de
phénotype B (avec modification des lignes de
conduites thérapeutiques pour plusieurs entités
histologiques.
Conclusions (2)
• Haut pourcentage de guérison en présence d’un L. B
diffus à grandes cellules, pronostic favorable en
présence d’un L. folliculaire, L à cellules du manteau
restent associés à un pronostic sombre
• Résultats prometteurs des nouvelles molécules et de
l’allogreffe de cellules souches.
• Résultats thérapeutiques des L. de phénotypes T autres
que les anaplasiques ALK+ restent décevant.