Transcript Mauvais pronostic

LEUCEMIE AIGUE CHEZ
L’ENFANT.
LEUCEMIE AIGUE
LYMPHOBLASTIQUE
Définition.
 Prolifération maligne
monoclonale de
cellules
hématopoïetiques
immatures de la
lignée lymphoïde
Epidémiologie.
Incidence 4 pour 100000 par an.
Pic 2 à 5 ans.
Sex ratio=1,2
LAL= 5xLAM
Physiopathologie
 Remaniements
chromosomiques.
 Expression aberrante de
pro-oncogênes, inhibition
des gênes onco
suppresseurs
 Altération de facteurs de
transcription.
 Dysploïdie.
 Point de départ in utero.
Remaniement chromosomique.
Influence des gênes métabolisant les
drogues
Déficit homozygote ou hétérozygote en
thiopurine transférase:
Plus d’effets secondaires
Mais meilleur réponse au traitement
Absence du génotype de la glutathione S
transférase associé à un moindre risque
de rechute
Facteurs étiologiques
 Pour les LAL:
Trisomie 21
Syndrome de fragilité chromosomique: ataxie
télengiectasie
Radiations ionisantes.
 Pour les LAM:
Trisomie 21
Syndrome de fragilité chromosomique (Fanconi, Bloom)
Neurofibromatose
Anticancéreux (alkylant, inhibiteur des topoisomérase II)
Présentation clinique
 Altération de l’état général
 Syndrome d’insuffisance médullaire:
Syndrome anémique
Syndrome hémorragique
Syndrome infectieux
 Syndrome tumoral:
Adénopathie superficielle voire profonde
Splénomégalie.
Présentation clinique
 Complications:
CIVD
Syndrome de leucostase aigue
Localisation neuroméningée (paires craniennes,
hypoesthésie de la houppe du menton)
 Douleurs osseuses.
 Céphalées
 Augmentation unilatéral d’un testicule, d’une
amygdale.
Outils diagnostic.
Hémogramme et frottis sanguin (ne pas hésiter à
appeler le labo s’il ne vous appelle pas avant!)
Myélogramme
Diagnostic biologique.
Hémogramme (réticulocyte) et frottis
sanguin:
Forme typique
Leucopénie, ou hyperleucocytose avec une
blastose circulante avec hiatus de maturation.
Neutropénie.
« Hyperlymphocytose » ou lymphopénie.
Anémie normochrome normocytaire
arégénérative.
Thombopénie.
Etapes diagnostiques: faîtes le
myélogramme!
1) Etude cytomorphologique.
2) Immunophénotypage.
3) Cytogénétique (biologie moléculaire et
caryotype).
Cytomorphologie
 Au myélogramme :
Moëlle riche
Diminution des lignées hématopoïetiques normales
Blastes>20%: cellules jeunes, chromatine fine,
nucléoles importants, cytoplasme +/- abondant
Pas de granulations sauf azurophiles, pas de corps
d’Auer
 Classification FAB:
LAL1: petit lymphoblaste homogêne
LAL2: grand lymphoblaste hétérogène
LAL 3: très basophiles (Burkitt like)
Histologie.
 Place de la BOM:
 Utile en cas d’absence de blastose circulante et
moelle inaspirable;
 Etude de la richesse cellulaire, de
l’hématopoïèse résiduelle, de la nécrose.
 Augmentation de la trame cellulaire et réticulaire.
 Ne permet pas distinguer une LAL 1 d’une 2.
 Biopsie de site d’atteinte extra-medullaire( peau,
testicule,ganglions) si rechute
Etape n°2: Immunophénotypage
Etude sur moelle ou sang voire sites extramédullaires.
En immunohistochimie ou par cytométrie
en flux.
Distingue les lymphoblastes B au T.
Etape n°3 : Cytogénétique.
Caryotype et biologie moléculaire
Suivi de la maladie résiduelle
Avenir: puce à ADN, (DNA microarray)
détermine le profil génomique d’une
leucémie
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (LZW)
sont requis pour visionner cette image.
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Facteurs de mauvais pronostic
cytogénétiques.
Diagnostic différentiel
Affections non malignes:
Arthrite chronique juvénile
Syndrome mononucléosique
PTI
Aplasie médullaire
Affections malignes:
Neuroblastome
Lymphome
Rhabdomyosarcome
Bilan d’extension: Ponction lombaire.
Envahissement extra-médullaire de la
leucémie.
Facteur de risque:
LAL de mauvais pronostic cytogénétique
LAL T
LAL hypercytaire
Définition (children’s cancer group) : plus de 5
GB/l et présence de blastes.
CNS 1 <5GB/l et pas de blastes
CNS 2 <5GB/l et présence de blastes
CNS 3 ≥5GB/l et présence de blastes, ou
atteinte d’un nerf cranien.
Bilan des complications
Biologie:
CIVD: TP, TCA, fibrinogène, PDF, d-dimères,
Fact V
Marqueur de lyse tumorale: kaliémie, calcémie,
phosphorémie, LDH, acide urique
Fonction rénale et hépatique
Radio pulmonaire: syndrome de
leucostase
Bilan préthérapeutique.
Biologie:
bilan « standard »: ionogramme, fonction rénale
et hépatique
Protidémie, albuminémie
Groupe sanguin ABO, rhésusx2, sérologie
HIV,HBV, HCV, CMV.
Typage HLA du patient et de la fratrie.
Echographie cardiaque.
CECOS
Traitement étiologique.
 Protocoles+++
 Indication dépend du pronostic de la maladie
 Induction:
 Préphase de Corticoïdes,
 Vincristine
 L-asparaginase
 Anthracycline doxorubicine ou daunorubicine si LAL de
mauvais pronostic (t(9;22);t(4;11))
 (LAL 3 traité comme des lymphomes de Burkitt)
Traitement
 Prévention neuroméningée:
En prévention des rechutes à localisation
neuroméningée
A partir de l’induction
Chimiothérapie intrathécale: MTX-hemisuccinate
d’hydrocortisone-cytarabine.
Plus de radiothérapie
2ème phase: consolidation:
MTX haute dose
Cytarabine haute dose
Etoposide
Anthracycline (daunorubicine, doxorubicine)
Alkylant (cyclophosphamide, ifosfamide)
PL
Place de l’allogreffe
Réservée au LAL de mauvais pronostic.
Allogreffe de CSH périphérique ou de
cordon?
Géno ou phéno identique.
3ème phase: traitement d’ entretien.
Injection hebdomadaire de MTX et
mercaptopurine per os.
Selon protocole: associé à de la vincristine
et corticoïdes
Durée totale du traitement: 24 mois.
Indications et facteurs pronostics
BON pronostic:
LAL B
Absence de
localisation
neuroméningée
GB<100000/mm3
Hyperdiploïdie
Absence de
translocation de
mauvais pronostic
Corticosensibilité
Mauvais
pronostic:
Phénotype
indifférencié
Localisation
neuroméningée
T(9;22);t(4;11)
Corticorésistance
à J8
Absence de RC à
l’induction.
MRD>10-2 au
Facteurs de mauvais pronostic
cytogénétiques.
Traitement symptomatique.
 Transfusion Irradiée.
 Complication aigue du traitement:
Syndrome de lyse cellulaire
Infection
Thromboembolique
Pancréatite
Choc anaphylactique.
 Complication à long terme: cancer secondaire
(étoposide), diminution de la fertilité.
Surveillance et évaluation:
 La sensibilité de la maladie au traitement doit
être évaluée précocément:
A J8 après une semaine de corticoïdes: mauvais
pronostic si >1000 blastes/mm3 dans le sang
A J35-J42: Myélogramme d’évaluation: Rémission
complête cytologique et cytogénétique.
A J35-42: Evaluation de la maladie résiduelle: grave si
>1%
Surveillance et évaluation la réponse
Rémission complête est
Cytologique: <5% de lymphoblastes dans la
moelle avec une récupération de
l’hématopoïèse
Cytogénétique.
Importance du suivi de la maladie
résiduelle associée à une meilleure survie
sans événement
 Survie globale 80%, EFS à 5 ans: 80%
Quel avenir?
 Compréhension
de la
pharmacogénétiq
ue
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (LZW)
sont requis pour visionner cette image.
Quel avenir?
Conclusion
Maladie grave.
Mais curable!
Intérêt des protocoles
Nouveaux outils: puce ADN
Avenir passera par la compréhension de
toute la cytogénétique.