Transcript Leucémie Aigue Lymphoblastique

Cas clinique « avant »
• Le dossier de Mr B, 55 ans est présenté ce jour
en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.
• Le diagnostic de LAL pré-B, non
hyperleucocytaire, non tumorale a été
effectué.
• Le caryotype est en attente
• La biologie moléculaire est en attente
Quel protocole de traitement
proposeriez vous?
1. Protocole GRAALL bien sur!!!!
2. On attend le reste du bilan pour débuter un traitement
3. On débute une préphase de corticoides en attendant le reste du
bilan
4. On réalisera une ponction lombaire sans injection intra thécale
pour connaitre le statut SNC du patient
0
Quel protocole de traitement
proposeriez vous?
1. Protocole GRAALL bien sur!!!!
0%
2. On attend le reste du bilan pour débuter un traitement
0%
3. On débute une préphase de corticoides en attendant le reste du
bilan
0%
4. On réalisera une ponction lombaire sans injection intra thécale
pour connaitre le statut SNC du patient
0%
Le patient est SNC +. Quelles sont les
drogues à privilégier?
1 - Cyclophosphamide > 500mg/m²
2 - Daunorubicine
3 - Methotrexate intra thécale
4 - Vincristine intra thécale
5 - Aracytine 200mg/m² en continu
6 - Aracytine > 500mg/m² en bolus
7 - Methotrexate > 1000mg/m²
8 - Methotrexate > 3000mg/m²
0
Le patient est SNC +. Quelles sont les
drogues à privilégier?
1 - Cyclophosphamide > 500mg/m²
0%
2 - Daunorubicine
0%
3 - Methotrexate intra thécale
0%
4 - Vincristine intra thécale
0%
5 - Aracytine 200mg/m² en continu
0%
6 - Aracytine > 500mg/m² en bolus
0%
7 - Methotrexate > 1000mg/m²
0%
8 - Methotrexate > 3000mg/m²
0%
Le caryotype retrouve une translocation
(4;11) avec transcrit de fusion MLL-AF4
1 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
2 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
et phéno-identique 10/10
3 - Le patient n’aura pas d’indication d’allogreffe
4 - La maladie résiduelle guidera l’indication d’allogreffe
0
Le caryotype retrouve une translocation
(4;11) avec transcrit de fusion MLL-AF4
1 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
0%
2 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
et phéno-identique 10/10
0%
3 - Le patient n’aura pas d’indication d’allogreffe
0%
4 - La maladie résiduelle guidera l’indication d’allogreffe
0%
Le patient est IKZF1 délété
1 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
2 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
et phéno-identique 10/10
3 - Le patient n’aura pas d’indication d’allogreffe
4 - La maladie résiduelle guidera l’indication d’allogreffe
0
Le patient est IKZF1 délété
1 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
0%
2 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
et phéno-identique 10/10
0%
3 - Le patient n’aura pas d’indication d’allogreffe
0%
4 - La maladie résiduelle guidera l’indication d’allogreffe
0%
Leucémie Aigue
Lymphoblastique
non Ph+
Pourquoi le GRAALL 2014?
CLUZEAU Thomas, 27/09/2014, Journées AIH Rouen
Classification WHO
• Acute lymphoblastic leukemia/lymphoma.
Synonyms: Former Fab L1/L2
– Precursor B acute lymphoblastic leukemia/lymphoma.
Cytogenetic subtypes:
•
•
•
•
t(12;21)(p12,q22) TEL/AML-1
t(1;19)(q23;p13) PBX/E2A
t(9;22)(q34;q11) ABL/BCR
T(V,11)(V;q23) V/MLL
– Precursor T acute lymphoblastic leukemia/lymphoma.
• Burkitt's leukemia/lymphoma.
Synonyms: Former FAB L3
• Biphenotypic acute leukemia.
Vardiman JW et al. IARC 2008
Classification EGIL
CD2
CD7
CD10
CD19
TdT
cIg
Early-B precursor ALL
-
+
+
+
-
Commun ALL
-
+
+
+
-
Pre-B ALL
-
+
+
+
+
B-cell ALL
-
+/-
+
-
-
Early T-precursor ALL*
+
+
-
+
T-cell ALL
+
+
-
+
* CD1a-, CD8-, CD5 faible et positivité de au moins un marqueur myéloïde
Bene MC et al. Leukemia 1995
Anomalies cytogénétiques (LAL-B)
Anomalies
Adultes
Enfants
<3%
20-25%
Hyper diploïdie
5-10%
30-35%
t(v;11q23); MLL+
5-10%
<3%
Complexe (≥ 5 anomalies)
5-10%
5-10%
Xp22/Yp11; dérégulation de CRLF2♯
5-10%
5-10%
t(1;19); TCF3-PBX1
3-5%
3-5%
Hypo diploïdie/Near triploïdie
3-5%
3-5%
iAMP21
3-5%
3-5%
t(12;21); ETV6-RUNX1
♯:
associée à une signature BCR-ABL-like
Anomalies cytogénétiques (LAL-T)
Anomalies
Adultes
Enfants
t(5;14); TLX3
5-10%
20-25%
t(10;14), t(7;10); TLX1
15-20%
5-10%
1p32; TAL1
10-25%
10-25%
10%
10%
5-10%
5-10%
t(7;7), inv(7); HOXA
5%
5%
NUP214-ABL1
5%
5%
t(6;7); c-MYB
<3%
<3%
del(9q34); SET-NUP214
<3%
<3%
t(8;14); c-MYC
<3%
<3%
t(11;14), t(7;11); LMO2
t(10;11); CALM-AF10
Anomalies moléculaires (LAL-B)
Mutations/deletions
Incidence
CDKN2A/B
30-40%
PAX5
20-30%
IKZF1 (Ikaros) * ♯
15-30%
ETV6
JAK1/2 ♯
10%
5-10%
TP53
5%
ERG
3-5%
CRLF2 ♯
rare
*: plus fréquent chez les adultes
♯:
associé avec une signature BCR-ABL-like
Anomalies moléculaires (LAL-T)
Mutations/deletions
CDKN2A/B
Incidence
70%
NOTCH1/FBXW7
50-70%
PHF6 *
15-30%
PTEN
10-20%
LEF1
10-15%
RUNX1
10-15%
ETV6
10-15%
EZH2 *
10-15%
JAK1
10-15%
WT1
10-15%
N-K/RAS
10%
IL7-R
10%
IDH1/2 *
10%
FLT3
3-5%
DNMT3A *
3-5%
*: mutations ciblant l’apigénétique et/ou des facteurs remodelant la chromatine
Pearson et al. JAMA 1950
Evans et al. Cancer 1963
Oettgen et al. Cancer Res 1967
Charlene et al. Cancer 1968
Drogues actives dans les LAL
VCR, Steroids,
Anthracyclins, L-asparaginase,
CPM, MTX,
AraC, VP16,
6TG, 6MP
Avancées pendant 20 ans chez les LAL de
l’enfant
 Induction à 4/5-drogues contenant une anthracycline
 Prophylaxie du SNC
 MTX Fortes doses
 Consolidation rapidement après obtention de la RC
 Intensification retardée
 Traitement d’entretien
Prophylaxie du SNC et MTX fortes
doses
Prophylaxie SNC
Rechute
Aucune
31% (30-32%)
Chimiothérapie intra thécale seule
13% (8-19%)
Chimiothérapie intra thécale sans
irradiation du SNC
15% (3-19%)
Fortes doses de chimiothérapie
14% (10-16%)
Fortes doses de chimiothérapie et
Chimiothérapie intra thécale
8% (2-16%)
Fortes doses de chimiothérapie et
Chimiothérapie intra thécale et irradiation
du SNC
5% (1-12%)
Goekbuget et al. UNI-MED publishing house, 2007
Intensification retardée chez les LAL de l’enfant
 Etude BFM 86 study
EFS
Reiters et al. Blood 1994
Intensification retardée chez les LAL de l’enfant
 Essai clinique prospectif randomisé CCG-105
AB with reinduction : 73% at 5y
CD w/o reinduction : 61% at 5y
AB versus CD, P=.006
Tubergen et al. JCO 1993
Traitement d’entretien chez les LAL de l’enfant
Koren et al. NEJM 1990
Résultats de nombreuses études
internationales dans les LAL de l’enfant
Pui et al. Lancet 2001
Amélioration dans le temps des survies
des LAL de l’enfant
Pui et al. NEJM 2006
Facteurs pronostiques au diagnostic (1)
• Liés au patient
- âge (< 1, 1-10, > 10ans)
- sexe (M < F)
- ethnie
- statut nutritionel
- niveau socio-économique
Facteurs pronostiques au diagnostic (2)
• Liés à la maladie
- nombre de leucocytes ( < ou > 50 G/l )
- immunophenotype (T < B)
- anomalies cytogénétiques - gains, pertes, translocations - anomalies géniques
. réarrangements géniques (ex.MLL)
avec ou sans transcrit de fusion
. mutations géniques
Facteurs pronostiques
après initiation du traitement
• Liés à la sensibilité des cellules leucémiques au
traitement +++
- réponse précoce à J 8
- réponse en cours d’induction J15 ou J21
- rémission complète cytologique en fin
d’induction
- niveau de maladie résiduelle (MRD) en fin
d’induction ou plus tard
ET PENDANT CE TEMPS LÀ CHEZ LES
ADULTES……..
Résultats de nombreuses études
internationales dans les LAL de l’adulte
ASH Education Program Book, 2002
LALA-94
Randomization
Induction IDA vs DNR
Group 1
Standard-risk ALL
Group 2
High-risk ALL
Group 3/Group 4
Ph1+ ALL/CNS+ ALL
Randomization
MTZ-IDaraC
MTZ-IDaraC
Chemotherapy
with early intensive consolidation
MTZ-IDaraC
Chemotherapy
without intensive consolidation
MTZ-IDaraC
CPM-AraC-6MP
MTX-Aspa
CPM-AraC
VAD
Sibling donor
No sibling donor
Allo SCT
Randomization
8 triple IT
18-Gy Cranial irradiation
Auto SCT
Maintenance
(6MP-MTX)
Maintenance
(6MP-MTX)
Sibling donor
No sibling donor
Allo SCT
Auto SCT
Maintenance
(IFNa/6MP-MTX)
Chemotherapy
Thomas et al., JCO 2004
Facteurs pronostiques
LAL Ph-negative
 Absence de RC après une première induction
 LAL B si :
–
–
–
–
–
–
CD10- and CD20Expression d’antigènes myéloides
GB  30.000/mm3
t(4;11)/MLL-AF4
t(1;19)/E2A-PBX1
Anomalies 11q23.
 Phénotypes et/ou cytogénétiques inconnus
Presque toutes les LAL-T sont considérées comme de
risque standard (Pas d’allogreffe)
Thomas et al., JCO 2004
LALA-94
1,0
1,0
0,8
0,8
LFS probability
Survival probability
 922 patients, 771 RC (84%)
 5-year survival, 31%
 5-year LFS, 28%
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0,0
0,6
0
2
4
6
Time from diagnosis (years)
8
0,0
0
2
4
6
8
Time from CR achievement (years)
Thomas et al., JCO 2004
LALA-94
 LAL T, LAL B vs LAL Ph+
Median DFS 3-year DFS 5-year DFS
1,0
B-lineage ALL (Ph-)
T-lineage ALL
Ph+ ALL
DFS probability
0,8
20 months
41%
33%
16 months
29%
27%
9 months
21%
18%
0,6
0,4
0,2
0,0
0
2
4
6
8
Time from CR achievement (years)
Thomas et al., JCO 2004
LALA-94
 Survie sans leucémie : 259 patients
1.0
Median DFS
Sibling donor (#100)
No sibling donor (#159)
LFS probability
0.8
19 months
13 months
3-year DFS
46%
31%
0.6
0.4
p = 0.02
0.2
P = 0.02
0.0
0
2
4
6
8
Time from CR achievement (years)
Thomas et al., JCO 2004
GOELAL-02
Hunault et al. Blood 2004
GOELAL-02
 198 patients
 147 (74%) RC patients 50y
Hunault et al. Blood 2004
Group for Research in Adult
Acute Lymphoblastic Leukemia
Comparaison protocoles
pédiatriques et adultes
EFS 35 à 70%
OS 45 à 80%
Dombret et al. Curr Hematol Malig Rep 2014
Induction GRAALL-2003
IT(1)
IT(3)
IT(3)
Daunorubicin
30
50
Allo SCT
Vincristine
Cyclophosphamide
750
Prednisone
HyperC induction
750 500 x 4
IIII
(… and reinduction)
L-Aspa (6,000 IU/d)
CR and/or ChR
D-7
D1
D8
D15
D22
AlloSCT si HR
GRAALL-2003
*
Induction / Consolidation
PDN
IT
DNR-PDN-VCR
CMP-ASP
IT (2)
GCSF
HDAC
DXM
ASP
G-CSF
*
HDMTX HDCPM
VCR
VP16
ASP-6MP
MTX
IT
GCSF
GCSF
*
Intensification retardée
DNR-PDN-VCR
CMP-ASP
IT (1)
GCSF
HDAC
DXM
ASP
HDMTX
VCR
ASP-6MP
G-CSF
GCSF
HDCPM
VP16
MTX
IT
GCSF
Radiothérapie du SNC
Maintenance
*
VCR-PDN (12 mo)
MTX-6MP (24 mo)
* : MRD
Facteurs pronostiques GRAALL-2003
LAL Ph-negative
 Au diagnostic
•
•
•
•
•
GB > 30.000/mm3 if LAL B
Infiltration du SNC (clinique et/ou cytologique)
t(4;11) et/ou MLL-AF4+
t(1;19) et/ou E2A-PBX1+
Hypodiploïdie sévère ou near-triploidie
 Réponse précoce
• Corticorésistance après la préphase
• Chimiorésistance après une semaine de chimiothérapie
 Réponse à l’induction
• Besoin d’une chimiothérapie de rattrapage
• IgH-TCR ou fusion transcript MRD  10-2 après induction
• IgH-TCR ou fusion transcript MRD  10-2 à mi-consolidation
Survie du GRAALL 2003
Huguet et al. JCO 2009
Résultats de nombreuses études
internationales dans les LAL de l’adulte
EFS 61-83%
OS 66-88%
EFS 54-59%
OS 60-65%
Dombret et al. Curr Hematol Malig Rep 2014
Induction GRAALL-2005
IT(1)
IT(3)
Front-line
randomization
IT(3)
Daunorubicin
30
50
Vincristine
Cyclophosphamide
750
750
IIIIII
Prednisone
standard
300 x 6
HyperC
L-Aspa (6,000 IU/d)
Allo SCT
CR et/ou ChR
D-7
D1
D8
D15
D22
GRAALL-2005
AlloSCT si HR
*
Induction / Consolidation
PDN
IT
Intensification retardée
DNR-PDN-VCR
CMP-ASP
IT (2)
GCSF
HDAC
DXM
ASP
G-CSF
*
HDMTX HDCPM
VCR
VP16
ASP-6MP
MTX
IT
GCSF
GCSF
*
DNR-PDN-VCR
CMP-ASP
IT (2)
GCSF
HDAC
DXM
ASP
HDMTX
VCR
ASP-6MP
G-CSF
GCSF
HDCPM
VP16
MTX
IT
GCSF
Radiothérapie du SNC
Maintenance
*
VCR-PDN (12 mo)
MTX-6MP (24 mo)
* : MRD
Facteurs pronostiques GRAALL-2005
LAL ph-negative
 Au diagnostic
•
•
•
•
•
•
•
GB > 30.000/mm3 si LAL B
Infiltration du SNC (clinique et/ou cytologique)
t(4;11) et/ou MLL-AF4+
t(1;19) et/ou E2A-PBX1+
Hypodiploïdie sévère ou near-triploidie
LAL Pro-B ou Pre-B CD10Caryotype complexe (3 anomalies)
 Réponse précoce
• Corticorésistance après la préphase
• Chimiorésistance après une semaine de chimiothérapie
 Réponse à l’induction
• Besoin d’une chimiothérapie de rattrapage
GRAALL-2003/2005
N= 955 adultes âgés de 15-60 ans avec LAL Ph-negative (median, 35 ans)
65% LAL-B
35% LAL-T
Beldjord et al. Blood 2014
Incidence de rechute en fonction de la MRD
Beldjord et al. Blood 2014
Incidence de rechute en fonction de la présence
de la délétion d’IKZF1 dans les LAL-B
Beldjord et al. Blood 2014
Facteurs pronostiques
(analyse univariée)
Beldjord et al. Blood 2014
Facteurs pronostiques
(analyse multivariée)
Beldjord et al. Blood 2014
Classification à 4 gènes (LAL-T)
NOTCH1-FBXW7 mutations, RAS mutations, PTEN deletions
Trinquand et al. JCO 2013
Etudes évaluant la MRD dans les LAL de l’adulte
8 Etudes adultes (5 Ig/TCR PCR, 3 FCM)
EHA 2014 Educational book
Valeur pronostic de la MRD
Ig/TCR MRD (GMALL)
• En analyse multivariée incluant âge, immuno
phénotype, groupe de risque, et la MRD:
Age et la MRD sont les 2 seules paramètres influencant
significativement la survie globale.
OS
MolFail= MRD≥ 10-4 à la semaine 16
Gokbuget et al, Blood 2012
MRD Post-induction
prédictive de l’effet de l’allogreffe
Résultats similaires quand LAL-B et
LAL-T sont analysées séparément
Même résultat observé par Gökbuget et al. Blood 2012
Dhedin et al. ASH 2013
GRAALL-2014-B
GRAALL-2014-T
Cas clinique « après »
• Le dossier de Mr B, 55 ans est présenté ce jour
en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire.
• Le diagnostic de LAL pré-B, non
hyperleucocytaire, non tumorale a été
effectué.
• Le caryotype est en attente
• La biologie moléculaire est en attente
Quel protocole de traitement
proposeriez vous?
1. Protocole GRAALL bien sur!!!!
2. On attend le reste du bilan pour débuter un traitement
3. On débute une préphase de corticoides en attendant le reste du
bilan
4. On réalisera une ponction lombaire sans injection intra thécale
pour connaitre le statut SNC du patient
0
Quel protocole de traitement
proposeriez vous?
Pré
Post
1. Protocole GRAALL bien sur!!!!
0%
0%
2. On attend le reste du bilan pour débuter un traitement
0%
0%
3. On débute une préphase de corticoides en attendant le reste du bila
0%
0%
4. On réalisera une ponction lombaire sans injection intra thécale pou
0%
0%
Le patient est SNC +. Quelles sont les
drogues à privilégier?
1 - Cyclophosphamide > 500mg/m²
2 - Daunorubicine
3 - Methotrexate intra thécale
4 - Vincristine intra thécale
5 - Aracytine 200mg/m² en continu
6 - Aracytine > 500mg/m² en bolus
7 - Methotrexate > 1000mg/m²
8 - Methotrexate > 3000mg/m²
0
Le patient est SNC +. Quelles sont les
drogues à privilégier?
Post
Pré
1 - Cyclophosphamide > 500mg/m²
0%
0%
2 - Daunorubicine
0%
0%
3 - Methotrexate intra thécale
0%
0%
4 - Vincristine intra thécale
0%
0%
5 - Aracytine 200mg/m² en continu
0%
0%
6 - Aracytine > 500mg/m² en bolus
0%
0%
7 - Methotrexate > 1000mg/m²
0%
0%
8 - Methotrexate > 3000mg/m²
0%
0%
Le caryotype retrouve une translocation
(4;11) avec transcrit de fusion MLL-AF4
1 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
2 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
et phéno-identique 10/10
3 - Le patient n’aura pas d’indication d’allogreffe
4 - La maladie résiduelle guidera l’indication d’allogreffe
0
Le caryotype retrouve une translocation
(4;11) avec transcrit de fusion MLL-AF4
Pré
Post
1 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
0%
0%
2 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique et p
0%
0%
3 - Le patient n’aura pas d’indication d’allogreffe
0%
0%
4 - La maladie résiduelle guidera l’indication d’allogreffe
0%
0%
Le patient est IKZF1 délété
1 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
2 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
et phéno-identique 10/10
3 - Le patient n’aura pas d’indication d’allogreffe
4 - La maladie résiduelle guidera l’indication d’allogreffe
0
Le patient est IKZF1 délété
Pré
Post
1 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique
0%
0%
2 - Le patient aura donc une indication d’allogreffe géno-identique et p
0%
0%
3 - Le patient n’aura pas d’indication d’allogreffe
0%
0%
4 - La maladie résiduelle guidera l’indication d’allogreffe
0%
0%
Merci pour votre attention