Transcript ou de moelle pauvre

INSUFFISANCE
MEDULLAIRE
PANCYTOPENIE
Pr S. PARK
CHU de GRENOBLE
FIHU
HEMOGRAMME NORMAL
GR 1012/l
Adulte
homme
Adulte
femme
Enfant
Nouveau-né
4.5 à 6.2
4.0 à 5.4
3.6 à 5.0
5.0 à 6.0
Remarques
Grossesse à
partir du 2ème
trimestre > 10.5
Hb g/dl
13 à 18
12 à 16
12 à 16
14 à 20
Hte %
40 à 54
35 à 47
36 à 47
44 à 62
VGM fl
80 à 100
80 à 100
75 à 85
100 à 120
CCMH %
32 à 36
32 à 36
32 à 36
32 à 36
GB 109/l
4 à 10
4 à 10
4 à 12
10 à 25
Fumeurs GB>10
150 à 450
Chiffres fluctuants
Seul > 500x109/l
à coup sûr
pathologique
Plq 109/l
150 à 450
VGM = Hte / GR
150 à 450
150 à 450
CCMH = Hb/Hte
Valeurs usuelles 20 à 100x109/l
FORMULE LEUCOCYTAIRE NORMALE
GB entre 4 et 10 G/L
%
Nombre absolu
109/l
Remarques
PN
45-70
1.7-7.0
Ethnie : race noire 0.8-1.8
PE
1-5
0.05-0.5
PB
0-0.5
0-0.05
. Enfant < 10 ans > 4.0
Lymphocytes
20-40
1.2-4.0
Monocytes
3-10
0.1-1.2
. Limite inférieure chez
l’adulte très incertaine
< 800 ?
Diagnostic d’une pancytopénie
Polynucléaires neutrophiles < 1.7x109/l
+ Plaquettes < 150x109/l
+ Hémoglobine < 120 g ou 130 g/l
•Anémie
normocytaire
ou macrocytaire
arégénérative
Les 3 déficits
sont profonds
Anémie microcytaire
Association probable
de plusieurs causes
Anomalies
modérées
et
splénomégalie
Frottis + Coombs
Cirrhose ?
Myélogramme
•Myélodysplasie
•Mégaloblastose
•Leucémie aiguë
•Autre envahisement
Médullaire
Aplasie
•Myélofibrose
•Infection (mycobactérie)
•Activation macrophagique
Anemie régénérative
Hemolytique
+ Thrombopénie
Bilan martial
+ Myélogramme
Carence martiale
+ autre pathologie
MAT
S.d’Evans
Oui
Thalassémie
+ autre pathologie
Non
Myélogramme
HEMATOPOIESE
Exploration de la moelle par ponction sternale et biopsie médullaire.
MYELOGRAMME
BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE
TROCART
Petit et fin, Mallarmé
Plus long et large
Décalcification, coupes et
colorations
Frottis + coloration
MYELOGRAMME
BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE
SIEGE
Manubrium sternal
Crête iliaque postérieure
ANESTHESIE
Superficielle (peau)
Profonde (peau, tissus sous
cutanés, périoste +++)
MYELOGRAMME
Après coloration May-Grunwald-Giemsa
BIOPSIE OSTEO-MEDULLAIRE
Après coloration Hématoxyline-Eosi
Nagoya Haematology Atlas
BOM
MYELOGRAMME
Site de prélèvement
Dureté de l’os
Richesse
Lignée mégacaryocytaire
présente
Cellules indifférenciées 0-3%
Lignée myéloïde
45 à 75%
Myéloblastes
Promyélocytes
Myélocytes neutrophiles
Métamyélocytes neutrophiles
Polynucléaires neutrophiles
1-3
2-8
5 - 15
10 -20
15 -30
Myélocytes éosinophiles
Métamyélocytes éosinophiles
Polynucléaires éosinophiles
0-1
0-1
0-1
Basophiles
0–2
Monocytes
0-3
Lignée érythroblastique
8 à 25%
Proérythroblastes
Érythroblastes basophiles
Érythroblastes polychromatophiles 5 – 10
Érythroblastes acidophiles
0-2
2–8
Lignée lymphoïde
5 à 15%
Lymphoblastes
Lymphocytes
Plasmocytes
0
5 - 15
1–2
Autres cellules
0
7 – 15
IM
qualitative
IM
quantitative
Myélofibrose Envahissement
PS
Moelle riche
Moelle pauvre
ou riche
(en sternal)
Moelle pauvre
Cellules anormales
ou Moelle normale
BOM
Moelle riche
Moelle pauvre
Fibrose
Cellules anormales
Aplasie médullaire
Nagoya University, Atlas of Haematology
Degré de sévérité de l’aplasie
médullaire
• Si PNN<0.5 G/l
• PKT<20G/l
• Si rétic<20G/l
• Très sévère si PNN<0.1 G/l
Etiologie des aplasies médullaires
1. Idiopathiques
2. Toxiques
Médicaments
Toxicité dose dépendante : Antimitotiques, antimétabolites
Toxicité démontrée non systématique : Chloramphénicol, thiophénicol,
phénylbutazone, amidopyrine, hydantoïnes, sulfamides, anti-thyroïdiens de
synthèse, sels d ’or, pénicillamine, colchicine, ticolpidine, interférons
Autres agents
– Benzène, toluène, solvants volatils industriels
– Insecticides
– Agents physiques (radiations ionisantes, rayons g , rayons X, radio-isotopes en
fonction de la dose reçue
3. Infectieuses
– Hépatites non A, non B, non C, tuberculose diffuse
4. Congénitales
– Maladies de Fanconi (Autosomale Récessive)
– Syndrome de Zinsser-Engman-Cole (dyskératose congénitale)
5. Acquises: HPN, thymome
HPN
(hémoglobinurie paroxystique nocturne)
•
•
Une des découvertes majeures de ces dernières années dans la compréhension
de la physiopathogénie des HPN a été que l'hémolyse était liée au défaut
d'expression à la surface cellulaire des 2 protéines érythrocytaires :
le DAF (decay accelerating factor) ou CD55
et le MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) ou CD59
Ces 2 protéines jouent un rôle majeur dans la protection des cellules contre
l'action lytique du système du complément.
•
Ces molécules ont un élément structurel commun : elles sont attachées à la
membranes par une ancre glycosyl-phosphatidylinositol (GPI).
Diagnostic de l’HPN
• Urines rouges attribuées à une hémoglobinurie
• *Anémie hémolytique (évoluant par poussées) à test de Coombs négatif, sans
anomalie morphologique des globules rouges sur le frottis sanguin (et sans
déficit en G6PD
• * Maladie thrombotique artérielle (en particulier cérébrale) ou veineuse (en
particulier mésentérique ou en cas de syndrome de Budd-Chiari). L'association
maladie hémolytique - maladie thrombotique doit faire évoquer le diagnostic
• * Aplasie médullaire idiopathique voire myélodysplasie
• La leuconeutropénie est associée dans la moitié des cas. La thrombopénie est
observée dans 80% des cas mais reste généralement modérée.
• La sensibilité du test de cytométrie permet de détecter des clones dont
l’importance n’excède pas quelques pourcents. En pratique, un déficit peut être
considéré comme significatif lorsque le pourcentage des cellules négatives est
supérieur à 5 %.
1 - Soit la NFS suivante : Homme 44 ans
GR = 6x10 T/L
Hb = 150 g/l
Ht = 52 %
VGM = 86 µ3
CCMH = 29 %
Réticulocytes = 70G/l
GB = 4.0x109/l
30-1-0
60-9 (%, PNN, PNE, PNB,
lymphos, monos)

Plaquettes = 70.x109/l
-
Quelles sont les anomalies de cette numération ?
-
Quels sont les différents
mécanismes pouvant les expliquer ?
Une bicytopénie peut être d'origine :
1. centrale (insuffisance médullaire)
2. périphérique (autoimmunisation hypersplénisme)
Dans ce cas, découverte d'une
splénomégalie à l'examen clinique.
2 - Soit la NFS suivante :
Hb = 8,50 g/dl
. VGM = 95 µ3
. CCMH = 33 %
. réticulocytes = 50x109/l
. GB = 3.5x109/l
22-2-1
65-10
. plaquettes = 80x109/l
- Quelles sont les anomalies de cette
numération ?
Pancytopénie
Quel est le mécanisme de cette pancytopénie ?
Elle est centrale car les réticulocytes sont bas
Quel examen faites-vous pour en expliquer la cause ?
Myélogramme
La moelle est de richesse normale équilibrée. Conclusion à en
tirer ?
I.M. qualitative.
Quelles sont les IM qualitatives que vous connaissez ?
A. Megaloblastique , Myélodysplasie
Quels sont les 4 mécanismes pouvant entraîner une pancytopénie
par insuffisance médullaire?
Aplasie médullaire (quantitatif), qualitative (dysmyélopoïèse, déficit
vitaminique), myélofibrose, envahissement,
3 - Chez une femme de 57 ans - sans profession - vient pour fatigue
progressivement croissante - epistaxis et ecchymoses depuis 15 jours - en outre
: céphalées, vertiges, dyspnée d'effort depuis 3 mois.
. A l'interrogatoire :
- RAA à 22 ans
- Hysterectomie à 42 ans pour fibrome
. médicaments : REVITALOSE C 1000
- A l'examen clinique :
. Pâleur ++
. Purpura pétéchial et ecchymotique
. foie, rate, ganglions : RAS
. ORL : epistaxis méché ; Coeur + poumons : RAS ; le reste : RAS
NFS
. GR = 2.7x1012/l
. Hb = 8 g/dl
. Ht = 24 %
. CCMH = 33 %
. VGM = 87µ3
. Reticulocytes = 0,5 % = 13.5x109/l
. GB = 2.4x109/l
35-1
62-2
Plaquettes : 35x109/l
Comment s'appelle cette anomalie ?
Que faites-vous ?
Moelle peu riche :
Lignée granuleuse 36 % équilibrée
Lignée erythroblastique 31% équilibrée
Lymphocytes 28 %
Plasmo 5 %
Pas d'anomalie qualitative
Pas de signe en faveur d’un envahissement
Mégacaryocytes absents
Quel est votre diagnostic ?
Que faites-vous ?
BM
. moelle pauvre
. rares mégas
. pas d'envahissement
. pas de fibrose
Diagnostic ?
Conclusion : aucune étiologie retrouvée - donc, il s'agit d'une insuffisance médullaire
idiopathique (le plus fréquent)
- Comment est le fer sérique ?
fer 44 µmol/l ; Sidérophiline totale : 60 µmol/l
- Quels sont les différents risques de cette malade étant donné
son état hématologique ?
Réponse :
. infections
. hémorragies
. Anémie
En conséquence que faut-il faire dès que le diagnostic est posé ?
. l'adresser en service spécialisé .
- Quelles seront les modalités du traitement ?
1 - symptomatique :
. transfusions : GR – plaquettes, antibiotiques
- quel produit sanguin utiliser pour apporter des GR ?
. culot globulaire phénotypé et déleucocytés et
irradiés (même réponse pour les plaquettes)
- quels sont les risques de ce traitement à long terme ?
. Alloimmunisation,
Hémochromatose, hépatite
virale, HIV, CMV, (si patient CMV- transfuser en CMV -)
2 - Curatif
- quels sont les 3 traitements curatifs des aplasies médullaires?
1. traitement immuno supresseurs CICLOSPORINE+SAL (70 % de
réponses)
2. greffe de moelle
- < 40 ans
- Existe donneur HLA FAMILIALES OU PHENO IDENTIQUE
- échec du SAL ET CYCLOSPORINE
- formes gravissimes d'emblée
80 % de guérison SI SUJET DE MOINS DE 20 ANS , le % de guérison
diminue en fonction de l’âge (complication de la greffe 50 et 60% au dessus de 20 ans)
3. Androgènes : réservés aux échecs de SAL, aux sujets non greffables et
aux formes modérées
. à fortes doses
. effet à juger après 6 mois de traitement
25 % de résultats à long terme
- Y a-t-il une relation entre la sévérité de la cytopénie et le pronostic ?
OUI +++
Dans ce cas :
- insuffisance médullaire de sévérité moyenne :
. pas d'infection, donc pas d'antibiothérapie, pas de greffe (57 ans)
mais SAL CICLO
si échec : androgènes
- risques du SAL +CICLOSPORINE
-
dans l’immédiat : maladie sérique
-
à long terme MDS et leucémie aiguë c’est une maladie de la cellule souche
- risque des androgènes ?
complications des androgènes en général :
virilisation - ictères
chez l’homme : prostate
6 - Un garçon de 11 ans - écolier - consulte pour une angine sévère résistante aux
antibiotiques - pour épistaxis à répétition et fièvre persistante à 39
- A l'interrogatoire :
. primo-infection tuberculeuse à 7 ans, famille RAS
. 2 frères et 1 soeur bien portants, pas de médicaments sauf Oracilline
- clinique :
. Pâleur, foie, rate et ganglions : RAS
. angine nécrotique, epistaxis, purpura petechial diffus, ecchymoses
- NFS

.
. GR: 1.8x1012/l
Hb : 6,7 g/dl ; Ht : 19 % CCMH : 35 % VGM : 105 µ3
Réticulocytes : 2 x109l
GB : 1.1 x109/l
4-0-0
88 – 8
Plaquettes : 18 x109/l
Quels sont les diagnostics à évoquer devant cette NFS ?
. LA, aplasie
- Que faut-il faire ?
. Hôpital + myélogamme
. moelle : elle est très pauvre
. érythroblastes 7 %
. granuleux 3 %
. mégas absents
. lymphos 78 %
. plasmos 12 %
Conclusion ?
Peut-on affirmer l'aplasie ?
non il faut faire une BM
BM = désertique moelle vide
Diagnostic ?
aplasie médullaire grave
Recherche étiologique ?
- Quel est le pronostic ?
. 90 % de mortalité dans ces formes
facteurs de pronostic :
1) gravité initiale : dépend de
. profondeur de la cytopénie
. taux de réticulocytes
. % d'éléments non myéloïdes dans la moelle
. symptomatologie clinique (hémorragies - infection)
2) selon l'étiologie : . gravité ++ de l'hépatite
. toxiques : moindre gravité des aplasies médicamenteuses immédiates.
- Quelles seront les modalités thérapeutiques ?
. traitement symptomatique urgent
. greffe de moelle : si frère ou soeur HLA identique
-
7 - Femme de 52 ans - adressée pour neutropénie + thrombopénie
- ATCD :
. hépatite il y a 10 ans
. phlébite 3 ans avant
- médicaments : 0
- Hospitalisée en chirurgie pour intervention sur arthrose de hanche.A l’examen on
retrouve une splénomégalie 2TD.
- NFS : GR : 4 .3 x1012/l, Hb : 13 g/dl, Ht : 41 %, Réticulocytes : 1%
x109/L
53 -1 – 0
44 – 2
Plaquettes : 80 x109/l
- Hémostase TS (Méthode d'Ivy) 9' - le reste normal
- Quel diagnostic devez vous évoquer?
GB : 2.8
Hypersplénisme
La question posée par les chirurgiens : pouvons-nous opérer cette malade
sans risque infectieux ou hémorragique ?
OUI (Il s'agissait d'une rate d'hypertension portale).
On pratique chez cette malade une durée de vie des plaquettes (on ne le
fait pas en pratique) : quels sont d'après vous les résultats de cet examen
?
- durée de vie normale aux environs de 9 jours
- au comptage externe : séquestration splénique immédiate et transitoire.
Monsieur D. 71 ans - hospitalisé pour une pancytopénie
- ATCD :
. infarctus du myocarde il y a 10 ans - traité par la PINDIONE.
. polyarthrite sévère pour laquelle il a reçu 2 ans de
Chloraminophène avec un bon résultat.
Ce traitement est arrêté depuis 3 ans.
. éthyl : 0 - rate : 0
- NFS
. Hb : 9 g/dl, VGM : 102µ3, CCMH : 32 %, réticulocytes 10x109/l
. GB : 2.8X109/L
21-0-0
60-19
. Plaquettes : 83x109/l
. Anisocytose, macrocytose
. VS : 87 à la 1ère heure
- Hypothèses diagnostiques ?
-IM qualitative
-IM quantitative
- envahissement
- Quel(s) est(sont) le(s) examen(s) à demander ?
. myélogramme : riche Lignée granuleuse
42%
. myéloblastes 10 %
. promyélocytes 6 %
. myélocytes 9 %
. métamyélocytes 10 %
. polynucléaires 7 %
Lignée erythroblastique 45% équilibrée
lymphocytes 10 %
Monocytes 3 %
mégacaryocytes présents
Description ?
excès de cellules jeunes + Importante dystrophie des
érythroblastes non mégaloblastiques
Quel est le mécanisme probable de cette insuffisance médullaire
?
Pourquoi y a -t-il une macrocytose ?
il s'agit d'une anomalie de l'ADN de la cellule souche (sans
carence vitaminique)
- Comment s'appelle cette maladie ? (selon les écoles et les
livres)
. anémie réfractaire avec excès de blastes
.
Maintenant tous ces syndromes rentrent dans le cadre des sd
myélodysplasiques (SMD). Différentes classifications peuvent être utilisées
(FAB - WHO)
Quelle est sa fréquence ?
Affection hématologique fréquente 1 cas pour 100 000
Âge de survenue ?
survient à partir de 60 ans et augmente de fréquence avec l'âge.(maximum a 70
ans)
Quelles sont les manifestations hématologique révélant la maladie ?
Dans 90% des cas par une anémie normochrome arégénérative, normocytaire ou
macrocytaire (110 µ3 environ) ou par une bicytopénie ou tricypopénie.,prenant
l’aspect d’un tableau d’aplasie
Quel est l’examen indispensable pour faire le diagnostic ?
Le diagnostic est fait sur le myélogramme qui montre : des anomalies
morphologiques à tous les stades des lignées granuleuses, érythroblastiques, et
plaquettaires associé à un nombre variable du taux des blastes (5 à 20 %). Une BM
peut être nécessaire en cas de fibrose ou de moelle pauvre
- Quels sont les facteurs pronostiques principaux ?
Chiffre de plaquettes  75x109/l, % de blastes , caryotype
Quelles sont les 2 possibilités évolutives chez ce malade ?
- Quelle est l'espérance de vie ?
- A partir de quel âge voit-on cette maladie ?
- fréquence par rapport à celle d'une anémie mégaloblastique par carence
vitaminique ?
- Quel est le traitement ?
- Quel produit sanguin transfuser ?
- Quelles sont les précautions à prendre avant chaque transfusion ?
Connaissez vous une étiologie de cette maladie ?
habituellement non mais survenue favorisée par traitement par
chimiothérapies antérieures(ici rôle du Chloraminophène dans les
années précédentes)
radiations
benzène
Nouvelles propositions pour la classification SMD (OMS1999)
Sang périphérique
Moelle osseuse
Anémie Réfractaire (AR)
Anémie < 1% Blastes
Dyserythropoïèse isolée
< 5% Blastes
AR avec sidéroblastes en couronne
(RARS) "pure"
Anémie 1% de blastes
Dyserythropoïèse isolée
 15% sidéroblastes en couronne
Cytopénies Réfractaires avec
Dysplasie Multilignée (mAR/CRMD)
Cytopénie (bi ou pancytopénie)
< 1% Blastes
Dysplasie dans 10% des c/ de 2 ou
3 lignées myéloïdes
< 5% de blastes
Cytopénies Réfractaires avec
Dysplasie Multilignée (mAR/CRMD)
+ sideroblastes en couronne
Cytopénie (bi ou pancytopénie)
< 1% Blastes
AR avec excès de blastes (AREB I)
< 5% Blastes
Dysplasie dans 10% des c/ de 2 ou
3 lignées myéloïdes
< 5% de blastes
 15% de sidéroblastes en
couronne
5-10% Blastes
AR avec excès de blastes (AREB II)
> 5-20% Blastes
10-20% Blastes
Anémie + thrombocytose
mégas monolobés type 5q 5% de blastes
Cytopénie
Pas de blastes
Atteinte d’une lignée
 5% de blastes
Syndrome 5qMyélodysplasie inclassable
DYSERYTHROPOIESE
Erythroblaste multinucléé
Anomalie cytoplasmique (feuilleté)
DSME3
Macroblaste
Sideroblastes en couronne
DYSMEGACARYOPOIESE
Mégacaryocyte normal
Méga multinucléés
Méga binucléé
Micromegacaryoblastes
Micromégacaryocytes
Méga monolobé
DYSGRANULOPOIESE
Dégranulation
Poly vacuolé
Persistance basophilie
Poly Pelger
Condensation chromatine
Anomalie nucléaire
IPSS
(International Prognosis Scoring System)
Score
•
0
0,5
1
1,5
Blastes
médullaires
< 5%
5-10%
-
11-20%
Caryotype
Bon
Intermédiair
e
Faible
-
Cytopénie
0-1
2-3
-
-
Caryotype :
–
–
–
–
–
–
Bon : normal, del 20q, -Y, del 5q
Faible : ≥ 3 anomalies, anomalie 7
Intermédiaire : autre
Cytopénie:
Hb < 10 g/dL, PNN < 1,8 g/L,
Pq < 100 g/L
Greenberg P et al, Blood 1997
faible
Faible=0
Int-1 =0,5 à 1 risque
haut
Int-2 = 1,5 à 2 risque
Haut > 2,5
• Une femme de 30 ans consulte pour asthénie. Elle n’a pas de
fièvre et il existe un syndrome hémorragique avec un
purpura et des ecchymoses. A l’examen on note un subictère
conjonctival, une pâleur, un purpura des membres inférieurs
pétéchial avec quelques ecchymoses au niveau des bras. Il
n’y a pas de splénomégalie, le reste de l’examen clinique est
normal. L’hémogramme montre un taux d’hémoglobine à 6,5
g/dl, des globules rouges à 2 500 000/mm3, VGM 95, CCMH
33 %, réticulocytes 1,2 %, globules blancs 2 500/mm3,
polynucléaires neutrophiles 25 %, lymphocytes 65 %,
monocytes 10 %, plaquettes 25 000/mm3.
• Le myélogramme est peu riche avec 30 % d’érythroblastes,
35 % de granuleux, 30 % de lymphocytoses, 5 % de
plasmocytes. Rares mégacaryocytes. Absence de dystrophie
cellulaire. Le taux du fer sérique est de 35 micromoles/l avec
une capacité totale à 52 micromoles par litres.
QRM
• Quel(s) est(sont) parmi les symptômes cliniques
présentés par cette patiente celui(ceux) qui
s’explique(nt) par la baisse du taux d’hémoglobine
quelle qu’en soit la cause ?
1.
2.
3.
4.
5.
Pâleur
Asthénie
Purpura
Hématome
Subictère
QRU
• Quel est le mécanisme probable de la cytopénie
tenant compte de l’ensemble des éléments en votre
possession ?
1.
2.
3.
4.
5.
Hyperdestruction périphérique
Insuffisance médullaire quantitative
Insuffisance médullaire qualitative
Hémorragies répétées
Envahissement médullaire
QRM
• Quel est le mécanisme le plus probable de
l’augmentation du fer sérique chez cette patiente qui
n’a pas été transfusée ?
1.
2.
3.
4.
5.
Augmentation de l’absorption
Diminution de l’utilisation pour l’érythropoïèse
Excès de destruction des globules rouges
Rhabdomyolyse
Hémolyse intra-médullaire
QRU
• Quel est parmi les examens suivants celui qui vous
paraît le plus utile pour confirmer le diagnostic ?
1.
2.
3.
4.
5.
Biopsie médullaire
Scintigraphie médullaire
Masse sanguine
Durée de vie des plaquettes
Culture de cellules souches granulocytaires
QRU
• Le taux de la bilirubine non conjuguée est de 28
micromoles/l (normale 17) pour 32 micromoles/l de
bilirubine totale. L’haptoglobine est normale à 1,5 g/l.
• Tenant compte de ces données quel est le mécanisme de
l’hyperbilirubinémie chez cette patiente ?
1.
2.
3.
4.
5.
Cholestase
Hémolyse périphérique
Hémolyse intra-médullaire
Défaut de glycuro-conjugaison
Hypovitaminose K
QRU
• Quel traitement symptomatique vous paraît justifié
par l’état de la patiente ?
1.
2.
3.
4.
5.
Transfusion de sang frais
Transfusion de culots globulaires
Transfusion de culots leucocytaires
Transfusion de plasma frais
Traitement hypo-uricémiants (ALLOPURINOL)