Transcript Monogenes_oroklodesu_betegsegek

Monogénes öröklődésű
betegségek
Mendeli genetika
Uniformitás törvénye (Mendel, I.):
F1 nemzedékben minden utód egyforma, heterozigóta
(homozigóta szülőket keresztezve).
Hasadás (szegregáció) törvénye (Mendel II.):
A szülői tulajdonságok az F2 nemzedékben 3:1 arányban
hasadnak (F1 nemzedék tagjait keresztezve).
Független kombinlódás törvénye (Mendel III.):
A különböző kromoszómákon és az ugyanazon
kromoszómán egymástól 50 cM-nál távolabb lévő gének
függetlenül kombinálódva öröklődnek.
Mendel
Kerti borsó
(Pisum sativum)
Mendel
A vizsgált tulajdonságpárok, melyekre mindig tiszta
vonalakat választott:
– Borsószem alakja:
– Sziklevél színe:
– A virág színe:
– Hüvely alakja:
– Hüvely színe:
– Virágok helyzete:
– Szár hossza:
kerek és szögletes
sárga és zöld
bíbor és fehér
felfújt és szemre símuló
zöld és sárga
axiális és terminális
hosszú és rövid
Mendel
F1: minden virág bíbor (heterozigóta)
F2: hasadás  3:1= bíbor:fehér
Mendel
Miért nem fejeződik ki a fehér tulajdonság az F1
nemzedékben?
Mert a bíbor szín domináns, a fehér recesszív.
Domináns az az allél, ami két tiszta vonal
keresztezéséből származó F1 nemzedék
fenotípusát adja.
F2 nemzedékben 929 borsó növényt kapott, melyből
705 bíbor és 224 fehér virágú volt, ez közel 3 : 1 –es
arány.
Punnett táblázata
Inkomplett domináns/intermedier
öröklődés
T: homológ krsz-ák egyikének része
t: homológ krsz-ák ásikának része
Az öröklődés sémájának alapja a homológ krszák szegregációja meiotikus osztódás során.
Heterozigóták fenotípusa sem a dominéns, sem
a recesszív homozigótára nem jellemző.
Csodatölcsér: egyik szülő fehér virágú, másik
szülő piros, F1 nemzedék tagjai rózsaszínűek.
Családfa
Családfa
Férfi
Nő
Házasság
Szülők és gyerekek
(1 fiú és 1 lány)
Családfa
Kétpetéjű ikrek
Egypetéjű ikrek
Ismeretlen nemű személy
Családfa
Gyerekek száma
Érintett személy
Heterozigóta
Hordozó
Elhunyt
Családfa
Abortum
Propositus: a személy, akitől a vizsgálat
kiindul
Vérrokonok házassága
Autoszómális domináns
öröklődés
○
Domináns öröklődés (A allél)
Néhány jelleg
(tulajdonság)
mendeli öröklődése
SÖTÉT BŐR
fehér bőr
SÁRGA BŐR
fehér bőr
SÖTÉT SZEM
világos (kék) szem
GÖNDÖR HAJ
sima haj
VASTAGSZÁLÚ HAJ
vékony szálú haj
SZÉLES JÁROMCSONT
vékony arc
SZÉLES ORR
keskeny orr
NAGY FOGAK
kis fogak
FÜL (SZABAD)
lenőtt
P
O
L
Y
D
A
C
T
y
L
I
A
POLYDACTYLIA
FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ
BETEGSÉGEK
FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ
BETEGSÉGEK
Abraham Lincoln / Marfan betegség
1: 10000
FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ
BETEGSÉGEK
Distichiasis lymphoedema
FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ
BETEGSÉGEK
Dysostosis craniofacialis
Crouson
FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ
BETEGSÉGEK
Ehlers-Danlos syndroma
FONTOSABB AD ÖRÖKLŐDŐ
BETEGSÉGEK
Neurofibromatosis
Autoszómális recesszív
öröklődés
◐
○
◐
▣
▣
Albinismus
Albinismus állatokon
Sarlósejtes anaemia
Tyrosinaemia I. típus (hepatorenalis
tyrosinaemia)
Tyrosinaemia (I. típus) tünetei
60%: 2 hónapos kor előtti tünetek
Ismeretlen
eredetű
májsejt
károsodás,
májsorvadás (cirrhosis) alvadási zavarok esetén
gondolni kell e lehetőségre
Hypophosphataemiás rachitis, vese károsodás
Akut perifériás idegi tünetek (bénulások),
fájdalmas rohamok ( opisthotonus, kóros végtag
tartás, kóros mozgások), öncsonkítás
Normális szellemi fejlődés
Kezelés
NTBC (nitro- trifluorometil- benzoilcyclohexandion )
a 4- hidroxi-fenilpiruvát dioxigenáz
(4HPPD) enzim gátlója, a toxikus
metabolit szintézisének gátlása
Specifikus étrend (tirozin bevitel
megszorítása)
Májátültetés
Lizoszómális tárolási
betegségek
Mukopoliszaccharidózis I. típusa
Fabry – kór
Gaucher betegség
Pompe – kór
Kezelésük: a hiányzó enzim
pótlása iv. infúzióban
Hurler kór
alfa-L-iduronidáz hiány
diszproporcionált,alacsony
termet
sajátságos arckifejezés
(gargoylismus :besüppedt
orrgyök, vaskos haj és
szemöldök, macroglossia)
Hepatosplenomegalia
Génlocus 4p16.3
(nonsense mutáció)
Hurler- kór (mukopoliszaccharidózis, MPS
I. típus)
Hurler- kór (MPS I. típus) tünetei
Jellegzetes arc és koponya
Értelmi fogyatékosság (de lehet ép intellektus is)
Máj és lép nagyobbodás
Csontfejlődési zavarok, izületi zsugorodás
Szaruhártya homály, egyéb szemészeti
eltérések
Nagyothallás, süketség
Szívbillentyű, nagyér rendellenességek
Fabry- kór
A tenyér, talp égető fájdalma
A kéz, láb visszatérő zsibbadása
Fabry- krízis: rohamszerű heves fájdalmak
(végtagok, has, deréktáj), olykor lázzal
Fáradtság
Angiokeratomák
Rossz hideg- és meleg tűrő képesség
(hypohydrosis, anhydrosis)
Proteinuria, üledékben lipidszemcsék
Fabry-kór, angiokeratoma
Fabry-kór, szaruhártya sorvadás
Pompe-kór tünetei
Születéskor tünetmentes
Korai izomgyengeség
Feltűnően nagy nyelv
Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia)
Mérsékelt májnagyobbodás
Általános sorvadás
Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz
enzim értékek a vérben
Nincs értelmi elmaradás
Pompe- kór
X krsz-hoz kötött
jellegek/betegségek gyakorisága
Vörös-zöld színtévesztés
/10.000
800
Fragilis X
5
Duchenne izomdisztrófia
3
Hemofília A
2
Hemofília B
0.3
X-kötött ichtyosis
2
X-kötött agammagglobulinaemia
0.1
X-hez kötött recesszív öröklődés
●○
→
●
●
●
Haemophilia
Incontinentia pigmenti
(X-Dom.)
-A bőrben vezikulumok
- Szabályzalan pigmentáció
- Kopaszság
- Fogképződési zavarok
- Mentális retardáció 30%
- Látászavarok (retina) 30%
- A hemizigótákra letális
- A betegek döntő hányada nő
D-vitamin rezisztens angolkór
(X-Dom)
- Lelassult növekedés
- Gyermekkori angolkór
-Se P csökkent
Frekvencia: 1/20.000
Xp21-22
Hemofília
(X-Rec)
Véralvadási zavar
Hemofília A
VIII. faktor hiány
26 exon
9 kb
45% inverzió (F8A)
LINE-1 szekvencia beépülése
6% ellenanyagok képződése
a VIII f. ellen
Xq28
Hemofília B
Hemofília
(X-Rec)
Véralvadási zavar
Hemofília B
IX. faktor hiány
(proteáz prekurzor)
2% deletio
Insertio (ALU szekv.)
Állat-modell: írszetter kutya
8 exon
34 kb
Xq26.3-27.1
Hemofília
Duchenne izomdisztrófia
 X - Recesszív
 A leggyakoribb izomdisztrófia
 Duchenne típus
-
6 éves kor előtti kezdet
fokozatosan súlyosbodó izomgyengeség
szívizom érintettsége
ascendáló jelleg
szellemi visszamaradottság
kóros EKG és EMG
Se creatinin fokzott (izom pusztulás)
 Becker típus
- 20-30 éves korban kezdődik
- descendaló jelleg
Duchenne izomdisztrófia
Születés
Átmeneti
fázis
Gyakori elesés
Izomgyengeség
funkcióvesztés
Mozgásképtelenség
Végstádium
Légzési
problémák
Fertőzések
Szívmegállás
„Gower-manőver”
Duchenne izomdisztrófia (2)
 Dystrophin gén mutációja okozza
75 exon
Xp21
- Xp21
- a legnagyobb ismert gén – 2.300.000 bázis
(12x VIII.faktor; 15.000x b globulin)
- a mutácók
70%-a deléció
20%-a pontmutáció
5%-a duplikáció
- kb. 15-25% új mutáció – korábbi családi előfordulás nélkül
- a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja
Izomrost
membrán
Dytrophin
Béta-dystroglycan
Cytoskletális
protein
dystrophin
utrophin
Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !
Fragilis X szindróma
 A mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozója
 Klinikai tünetek:
- nagy fej, megnyúlt arc, nagy fülek
- enyhe – súlyos mentalis retardatio
- az érintett nők 1/3-a mentalisan retardalt
 Xq27.3 –fokozott törékenysége
Xq27.3
X fra(X)
fra(X) Y
 A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG
trinukleotid-repeatjének
következménye
 Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik
 A gén 5’ nem-átíródó régiója érintett
 A kóros megnyúlást az expressziót gátló
metiláció kíséri
 FMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérje
Ábra:Dr. habil. Kőhidai László
SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet
5-50 repeat
FMR-1 gén
Egészséges
CGG
50-200 repeat
‘Pre-mutáció’
CGG
‘Teljes mutáció’
200 - repeat
CGG
Ábra:Dr. habil. Kőhidai László
SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet
Fragilis X szindróma
Prevalencia: 1/200 ffi;
1/2500 nők
Inkomplet penetrancia
Anticipáció
Ábra:Dr. habil. Kőhidai László
SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet
X-hez kötött recesszív öröklődés
Hunter szindróma
(MPSII)
(iduron-sulfát-sulfatáz defektus)
génlocus: Xq27-q28
Spodyloepiphysealis
dysplasia tarda
alacsony termet, rövid törzs
süketség társulhat
génlocus: Xp22
Hunter kór
Y krsz. Kapcsolt öröklődés
+
Guppi (Poecilia reticulata)
Szexuális attraktivitás
vs.
Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat
www.bbc.co.uk/health/genes/disorders/xlinked_2.shtml
www.biology.arizona.edu/mendelian_genetics/problem_sets/
www.wwnorton.com/cdly/genetics/ch13quiz.htm