Transcript PowerPoint bemutat&#243

Tudománytörténeti
bevezetés
A Mendel-i öröklődés
2015.
Gregor Johann Mendel (1822–1884)

Brünn – 1856-1863

1865. febr. 8. – előadás a Brünn-i Természettudományi
Társaságban

1866. Mendel, G., Versuche über Pflanzen-Hybriden.

1900. Mendel munkássága jelentőségének felismerése
(Hugo de Vries, Carl Correns és Erich von Tschermak)
28.000 borsó palánta
(Verh. Naturforsch. Ver. Brünn 4: 3–47)
Mendel a felismerések leírásakor
még NEM tudott:
Kromoszómákról
DNS-ről
Génekről
MENDEL HIPOTÉZISE
Mendel feltételezte a kromoszómák létezését
37 évvel azelőtt, hogy Sutton leírta volna őket.
A jellegek hatásának
leírásához Mendel
statisztikai elemzést
végzett
Mendel faktorai
Párokban
Gaméták képzésénél válnak el
A párok képződése független
Sutton mikroszkóppal írta
le, hogy a kromoszómák
hasonlóan viselkednek
mint a medeli faktorok
Kromoszómák
Párokban
Meiózis során válnak el
A párok képződése független
Tulajdonság
Fenotípus
Fehérje
DNS / Gén
Genotípus
Allélok
Lókusz
Identikus allélok
-
egyazon gén két
allélja pontosan
azonos
Nem identikus allélok – amennyiben a fenotpus
csupán hasonló
Izoallélok
Multiplex allélia
-
csak különleges környezeti
tényezők között lehet
megkülönböztetni
-
számos gén többszörös
változatban létezik
Homozigóta
Heterozigóta
X
Y
Hemizigóta
Mendeli öröklődés szabályai
 A fentotípus nem mindig követi a genotípusban
adott jelleget
 Domináns jellegek képesek a recesszív jellegek hatásának
elnyomására – ld. F1 nemzedék – heterozigóták
 A recesszív jelleg fenotípusos megjelenésének gyakorisága
heterozigóták keresztezésekor 25% (ld. 3:1 arány)
 Homozigóta recesszívek keresztezésével a recesszív jelleg
gyakorisága 100% marad
Több tulajdonság öröklődésének vizsgálata
Mendel harmadik
szabálya
- Független öröklődés a kapcsolódási
csoportokra csak
korlátozottan érvényes
Inkomplet dominancia (Intermedier öröklődés)
Heterozigóták
köztes fenotípust
mutatnak
Autoszomális monogénes öröklődés
Dr. habil. Kőhidai László
SE, Genetikai, Sejtés Immunbiológiai Intézet
Budapest
2015.
Autoszómális - Domináns
 A tüneteket mutató személy legalább egyik szülője is érintett
 Homozigóta formában általában súlyosabb fenotípust eredményez
 Mindkét nembeli érintett lehet
 Ffi és nő egyaránt átörökít
 Beteg x Egészséges fenotípus > 50% lehet beteg
 Vertikális családfa
 Többnyire az apai életkor befolyásolja a mutáció gyakoriságát
 AD mutációk: receptor, szerkezeti vagy carrier fehérje mut.
 Variábilis expresszió és penetrancia
Domináns autoszómális
 Kb. 2200 ismert dominánsan öröklődő jelleg
 Átlagos gyakoriság 0.1-3/1000 szülés
 Gyakran érintett szerv/szervrendszerek:
Csontváz
Igedrendszer
4p16.3
Achondroplasia
Gyakoriság 1:25000
 FGFR3 gén mutációja
(fibroblast-growth
factor receptor 3)
 A csöves csontok
hossznövekedése károsodik
 Kéz és láb érintettség
 Magas homlok, középső arc gyengén fejl.
Achondroplasia
Rhinoceros unicornis
Teleoceras fossiger
(Myocén-kori törpe rhino)
házi juh
anchon juh
FGFR3 gén




locus: 4p16.3
DNS: 16.5 Kb; 19 exon; exon 1 nem ismert emberben
RNS: 4.0 Kb mRNS; alternatív splicing
7 és 8 exon esetében: két mRNS izoforma van IIIb és IIIc
Expresszió: agy, porc, máj, vese, belső fül
Fehérje



806 as; 115 kDa
funkció: tirozin kináz receptor
szerkezet:
extracelluláris rész 3 Ig-szerű hurok (I, II, III)
erősen hidrofób TM domén (22 as) -TM
intracelluláris domén tirozin kináz aktivitással -TK
Az FGFR3 gén mutációi
3 öröklődő betegség is köthető FGFR3
mutációkhoz
Arachnodactylia – Marfan szindróma
Antoine Bernard-Jean Marfan
(1896)
Gabrielle
Arachnodactylia – Marfan szindróma
Tutankhamen fáraó
Ehnaton
fáraó
Skóciai Mária királynő
Abraham Lincoln
Marfan szindróma – Tünetek
 csontok és izületek érintettsége
 testmagasság
 mellaks
 hosszú ujjak
 hiperflexibilitás
Marfan szindróma - Tünetek
Szem és látás
 myopia,
 szemtengely hosszú
 lencse abnormális helyzetű
Szív és keringés
 szívbillentyű prolapszus (előesés)
 aorta aneurizma
 alacsony vérnyomás
Az életkor előrehaladtával a
mutációk gyakorisága nő
Marfan szindróma
Fibrillin gén (FBN1)
15q21.1
A fibrillin gén számos mutációját
írta le a szakirodalom (ld. zöld szín)
Fibrillin fehérje
 kb. 60 domain
 47 Ca2+-ot köt
 hasonlóság az EGF-hez
Osteogenesis imperfecta I.
Kék sclera
100% penetrancia
csonttörékenység
süketség ill. hallásvesztés
(általában nem 100%-os
penetrancia)
Magas fokú pleiotrópia
Osteogenesis imperfecta
COL1A1 gén
17q21.31-q22
 COL1A1 -
18 kb
 52 exon ( 6 – 49: alfa helikális domént
kódolja)
 rövid exonok: 45 bp, 54 bp vagy ezek
ismétlése
RNS: 2 RNS: 5,8 kb és 4,8 kb eltérés: 3’ UTR
Protein : 140 kDa
Kollagén rost szerkezete
egészséges
osteogenesis
imp. I. típ.
Centrális helikális domén:
- 338 x ismétlődése a Gly-X-Y
tripletnek
- az X és Y gyakran prolin
Osteogenesis Imperfecta: kollagén mutációs térkép
Osteogenesis imperfecta
Familiáris hypercholesterinaemia
Vezető klinkai tünetek:
- szív-érrendszeri betegségek
korai előfordulása
(szívinfarktus,
agyi és perifériás érbetegségek)
- xanthoma
- szemtünetek
Familiáris
hypercholesterinaemia
LDL életidő
Egészséges: 2.5 nap
FH: 4.5 nap
Fokozott szérum LDL-szint
Okai:
- LDL-receptor mutáció
- ApoB defektus
LDL
19p13.1-13.3
Familiáris hypercholesterinaemia
LDL-receptor mutáció
Heterozygóta:
1:500-1000
Homozygóta:
1:1.000.000
Leggyakoribb mutáció:
9. exon 408 kodon CTG → CTA
Val → Met
Familiáris hypercholesterinaemia
LDL-receptor mutáció következményei
Ligand kötő domain
EGFP domain
O-linked
szénh.dom.
Citopl.
domain
Membrán
Joseph Goldstein, Michael Brown
(Nobel díj 1985)
Trinukleotid-repeat betegségek
Huntington chorea

A betegség 35-44 éves kor
között kezdődik
 Motoros, kognitív és pszichiátriai
tünetek együttese
OK: CAG trinukleotid repeat
CAG repeat szám:
Normál - >26
Átmeneti 27-35
Alacsony penetrancia 36-39
Teljes penetrancia 40 felett
Huntington chorea
Huntington chorea - (CAGn)
4
 Funkció-nyeréses
mutáció
 Huntingtin gén
funkciója
egészségesben
nem ismert
Huntington chorea - Huntingtin
Huntington chorea – Érintett agyi központok
Huntington chorea
Huntingtin hatása gén szinten
Dopamin D2 receptor gén expressziójának gátlása
Huntington chorea
Huntingtin hatása sejtváz szinten
BDNF - brain-derived neurotrophic factor
Neurotranszimittert tartalmazó vezikulum mozgatása
a mikrotubulusok mentén:
Huntingtin – huntingtin-related-protein (HAP) – dynactin - dynein
Összefüggés a ‘CAG’ repeat-szám és a megjelenés
időpontja köztött
 George Huntington (1850-1916)
 Nagyapja és apja vidéki orvosok
voltak, az ő diagnosztikus
adataik is segítették a
betegség leírásában
 A tünetek leírása 1872
 Medical and Surgical Reporter of
Philadelphia
chorea = mániás tánc
Trinukleotid-repeat
CCG
Anticipáció – Trinukleotid repeat
Az egymást követő generációkban
a betegség egyre súlyosabb
formában (egyre korábban)
jelentkezik
Autoszómális
Recesszív
A tüneteket mutató személy
szülei rendszerint tünetmentesek (Aa)
 Mindkét nembeli érintett lehet
 Ffi és nő egyaránt átörökít
 Gyakori a szülők vérrokonsága
 Beteg születésének kockázata
25% (Aa x Aa)
 Horizontális családfa
Autoszómális
Recesszív
A tüneteket mutató személy
szülei rendszerint tünetmentesek (Aa)
 Mindkét nembeli érintett lehet
 Ffi és nő egyaránt átörökít
 Gyakori a szülők vérrokonsága
 Beteg születésének kockázata
25% (Aa x Aa)
 Horizontális családfa
Recesszív autoszómális

1700 ismert emberi recesszív jelleg
 Több mint 15% enzim-hiba
- enzimopathia
(ld. fenilalanin hidroxiláz, hexóz aminidáz)
 Hemoglobin mutációk
Multiplex allélizmus – a jelleg kialakulásáért egy adott gén
számos mutációja lehet felelős
Komplex heterozigóta – aki egy adott gén két eltérő,
mutáns allélját hordozza
Pl. Cisztás fibrózis – 850 különböző mutáció
Recesszív betegségek gyakorisága
Egyes etnikai csoportokban jelentősen eltérő
OK: heterozigóták reprodukciós előnye
a homozigótákkal szemben
KÖRNYEZETI TÉNYEZŐK
Heterozigóták szelekciós előnye
Egyéb ok: egyes etnika csoportokban irányított párválasztás
Sarlósejtes anémia
Autoszomális-Rec..
 Hemoglobinopátia
 HBB gén – 11 krsz.
 b-globin lánc mutációja
 HbS variáns
Hemoglobin szerkezeti változása
HbA
HbS
A HbS rendellenes
szerkezete miatt:
 A vvt.-ek membránja
sérül
 Periférián, (vese/lép) nagy
számban eliminálódnak
 O2 szállítás zavart
Malária terjedése
Plasmodium falciparum
Plasmodium vivax
Heterozigóták szelekciós előnye:
Sarlósejtes anémia
Malária
Heterozigóták szelekciós előnye:
Sarlósejtes anémia
Malária
DE:
a környezet változásával
az arány is csökken.
Pl. Cipruson a thalasszémia
gyakorisága csökken
b-Thalasszémia
(thalassa = tenger)
b-Thalasszémia
(thalassa = tenger)
 hemoglobin b lánc mutációi
 vvt. rövid élettartam
 O2 szállító kapacitás csökken
Cisztás fibrózis
Cisztás fibrózis
 vezető tünete a tubuláris szerkezető
szervek elzáródása
 érintett szervek: tüdő, hasnyálmirigy,
ivarszervek
 jellegzetes tünet: verejték Cl- conc.
 süketség
Szelekciós előny:
Kolera nagy Cl- veszteséggel járó
betegség esetén - Aa heterozigóták
(aa – CF beteg, AA – kolera beteg,
Aa CF – nem veszít Cl- ionokat)
Cisztás fibrózis
 az F508 (Phe) deléciója
 a del. egy ABC transzportert érint
 Cl- ionok sejtből történő
eltávolításában van szerepe
Cisztás fibrózis
 klorid-csatorna
mutációja
 1/25 gyakoriság
 850 mutáció
Tay-Sachs betegség
 GM2 gangliozid lebontási zavara
 HEAXA gén
 b-hexózaminidáz enzim érintett
(idegsejtek lizoszómái)
 Idegrendszeri érintettség:
- paralízis
- demencia
- vakság
- korai halál
GM2 gangliozid
lerakódások agyban (LM és TEM)
Tay-Sachs betegség
Lysosome
membrane phospholipid
GM2
GM2 activator
GM3
GM2
Hex A
Tay-Sachs betegség


HA-a alegységen a Man foszforiláció elmarad
Az enzym nem transzportálódik lizoszómába
Tay-Sachs betegség
Hordozók gyakorisága: 1:300
Askenázi zsidó populációban:
1:30
15q23-q24
Környezeti hatás:
Galíciában - összezárva, rossz higiénés viszonyok között éltek
- TBC miatti magas halálozás – AA homozigóták
- Tey-Sachs miatti halálozás – aa homozigóták
Aa heterozigóták – reprodukciós előnnyel bírtak
Egyéb recesszív
autoszómálisan
öröklődő
betegségek
Egyéb recesszív autoszómálisan
öröklődő betegségek
12
 Fenilketonúria - fenilalanin hidroxiláz
hiányos működése
- mentális retardáció
- lassú fejlődés
11, 15, 9, X
 Albinizmus
- Tyr -> melanin képzés zavara
- Enzim def.: tirozináz enzim
zavara
-bőr, szem érintett
- több forma ismert
 Galaktozémia
Albino és normal kenguruk
Albino Barking Deer
Albino rák
Albino prérifarkas
Etnikai eltérések
hatása egyes
öröklődő betegségek
megjelenésére