Transcript Genetikai malformatiós syndromák Dr. Fekete György II.sz. Gyermekklinika,

Genetikai malformatiós
syndromák
Dr. Fekete György
II.sz. Gyermekklinika,
Semmelweis Egyetem, Budapest
Human Genom Project (HGP)
2001. február
2003. április
~ 1200 betegséggel összefüggő gén (a genom
kb. 3%-a)
•
Diagnosztika (szűrés)
•
Kezelés
A tünetegyüttesek (syndromák)
fogalma
•
•
•
•
Nem egyetlen szövet hibája
Hasonlóak egymáshoz a betegek
Jellegzetes fő tünetek, mások hiányozhatnak
A vezető tünet alapján diagnosztizálhatók
International Birth Defects Information Systems
http://www.ibis-birthdefects.org
National Organization for Rare Disorders, Inc.
http://www.rarediseases.org
CANADIAN RESOURCES:
Health Canada
http://www.hc-sc.gc.ca/index_e.html
Ontario March of Dimes
http://www.marchofdimes.ca/dimes/
Syndromák osztályozása kóreredet
szerint
• Több mint 1000 ismert syndroma
• Kb. 100 syndroma oka chromosoma
aberratio
• A syndromák többsége monolocusos
gén mutációk eredménye
Vezető tünet: a testhossz elmaradása
(alacsony növés)
•
•
•
•
•
•
•
Aarskog- Scott
Bloom
De Lange
Dubowitz
Noonan
Smith-Lemli-Opitz
Robinow
• Rubinstein-Taybi
• Russell- Silver
• Williams
Aarskog – Scott syndroma
(Faciogenitalis dysplasia)
Aarskog syndroma, tünetek
• Nem arányosan alacsony
• Craniofacialis rendellenességek:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Széles arc
Hypertelorismus
Ferde szemrések
Ptosis
Kicsiny orr
Előre néző orrnyílások
Az arc középső része fejletlen
Széles philtrum
Az alsó ajak alatt barázda
Fülkagyló rendellenes
Késői dentitio
Maxilla hypoplasia
Ajak/ szájpad hasadék
Aarskog syndroma, tünetek
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
„Nyeregtáska”- szerű scrotum
Cryptorchismus
Kicsiny, széles kezek, lábak
Rövid ujjak
„Négyujj” barázda, ujjak közti bőrredők
A láb lymphoedemája
Pectus excavatum
Hernia inguinalis, umbilicalis
Anus imperforatus
Laza bőr és izületi szalagok
Mentalis retardatio (kb. 30%)
Macrocytás anaemia
Haemochromatosis
Aarskog syndroma
• Nemi meghatározottságú AD (főleg fiúk)
• Gén: Xp11.21, FGD1
• FYVE, RhoGEF, and Domain- Containing
Protein 1
• Golgi apparátus, cytoskeleton
Bloom syndroma
Bloom syndroma, tünetek
•
•
•
•
•
•
•
•
Dolichocephalia, microcephalia
Hosszúkás arc, a zygomaticus régió hypoplasiája
Arc pillangószerű teleangiectásiája
Nagy orr és nagy fülek
Hiányzó 2. metszőfog
Bronchiectasia
Syndactylia, polydactylia, az 5. ujj clinodactyliája
Cryptorchismus, azoospermia
Bloom syndroma, tünetek
•
•
•
•
•
•
•
Café-au-lait foltok
Fokozott fényérzékenység
Magas hang
Enyhe mentalis retardatio
Non-insulin dependens diabetes mellitus
IgA, IgG, IgM hiány
Leukaemia, lymphoma, adenocc. fokozott
kockázata
Bloom syndroma
Bloom syndroma
• Jelentősen fokozott sister chromatid
exchange (SCE) és spontán chromosoma
törékenység
Bloom syndroma
•
•
•
•
•
Gén: 15q26.1
AR
RECQL3,(BLM)
DNS helikáz, RecQ protein- like-3
Sejtosztódás fázisainak szabályozása,
chromosoma rekombináció
Cornelia de Lange syndroma
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cornelia de Lange (Brachmann)
syndroma, tünetek
Microcephalia,brachycephalia
Mély elülső és hátulsó hajvonal
Synophrys (összenőtt, vastag szemöldök)
Ptosis, nystagmus, myopia
Könnycsatornák sipolya
Micrognathia
Hosszú philtrum
Vékony ajkak, „ponty” száj
Szájpad/ ajak hasadék
Felső végtagi rendellenességek
Rekeszsérv
Hypoplasiás penis, cryptorchismus
Mentalis retardatio, önkárosító magatartás
Cornelia de Lange syndroma
• Gén:5p13.1, AD, többnyire sporadicus,
letalis mutációk
• NIPBL gén, Nipped – B – like, cohesin
komplex egyik tagját kódolja
• Sister chromatidok szétválását,összetartását
(cohesio) szabályozza
Cornelia de Lange syndroma
• Két újabban leírt forma:
• 1./ CDLS2, gén: Xp11.22- p11.21
• SMC1L1, Structural Maintenance of
Chromosomes1- Like 1 (2006)
• 2./ CDLS3, gén: 10q25
• SMC3
(2007)
Noonan syndroma
Noonan syndroma
Noonan syndroma, tünetek
•
•
•
•
•
•
•
Háromszög alakú arc
Alacsonyan ülő,hátrahelyezett fülek
Idegi siketség
Ptosis, hypertelorismus
Epicanthus
Myopia
Kékeszöld iris
Noonan syndroma, tünetek
•
•
•
•
•
•
•
•
Mélyen benyomott philtrum
Pterygium colli
Szívfejlődési rendellenességek
Pajzs alakú mellkas
„Gyapjas” haj
Lymphoedema
Mentalis retardatio (kb. 25%)
Hypogonadismus
Noonan syndroma, tünetek
•
•
•
•
•
Megakaryocytás thrombocytopenia
Vérzékenység
Von Willebrand kór társulása
Részleges XI, XII, XIII faktor hiány
Malignus schwannoma
Noonan syndroma
• Négy forma:
• 1./ NS1, gén: 12q24.1, AD
• PTPN11, Protein- tyrosine phosphatase,
nonreceptor – type, 11
• Extracellularis signalokra adott válaszok
szabályozása
Noonan syndroma
• 2./ NS2 , AR, gén mutációk helye még
nem ismert
• 3./ NS3 , AD, gén: 12p12.1, KRAS
• V- Ki – Ras2 Kirsten Rat sarcoma viral
oncogene homolog
• Myelomonocytás leukaemiával szövődik
Noonan syndroma
• 4./ NFNS, Neurofibromatosis –Noonan
syndroma
• Gén: 17q11.2, neurofibromin
Smith-Lemli-Opitz syndroma
Smith- Lemli- Opitz syndroma,
tünetek
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Születési súly 2500 g alatt
Microcephalia
Micrognathia
Alacsonyan ülő fülek
Cataracta
Szájpad hasadék
Hypoplasiás nyelv
Széles alveolaris szegélyek
Szívfejlődési hibák
Rövid hüvelyk ujj
A láb 2. és 3. ujj syndactiliája, rövid és széles hallux
Micropenis, hypospadiasis
Hasadt scrotum
Smith- Lemli- Opitz syndroma,
tünetek
•
•
•
•
•
•
•
Arcon kapilláris haemangioma
Súlyos fényérzékenység
Feltűnően szőke haj
Mentalis retardatio, görcsök
Öncsonkító, aggresszív magatartás
Éles,magas, sikoltáshoz hasonló hang
Alacsony se-cholesterin,
magas se - 7- dehydrocholesterin szint
Smith –Lemli – Opitz syndroma=
metabolicus malformatiós syndroma
Smith – Lemli –Opitz syndroma
• AR, gén: 11q12-q13, DHCR7
• Delta-7- dehydrocholesterol reductase
• Gyakoriság: 1:20000 - 40000
Robinow syndroma
Robinow syndroma
Robinow syndroma, tünetek
•
•
•
•
•
•
•
•
Macrocephalia
Nagy elülső kutacs
Frontalis elődomborodás
Micrognathia
Hosszú philtrum
Számfeletti fogak
Hemivertebrae
Kicsiny v. hiányzó penis
Robinow syndroma,tünetek
•
•
•
•
•
•
•
•
Macroglossia
Háromszögletű száj
Gingiva hyperplasia
Pectus excavatum
Szívfejlődési hibák
Széles hüvelykujjak, hasadt körömpercek
Naevus flammeus
Mentalis retardatio
Robinow syndroma
• Két forma:
• 1./ AD, enyhébb, igen ritka, gén mutációk helye
ismeretlen
• 2./ AR, súlyosabb, gén: 9q22, ROR2
• Receptor tyrosine kinase- like orphan receptor 2
• Chondrocytákban expressálódó gén
• Ugyanezen gén mutációi okozzák az AD
öröklődésű brachydactilia B kórképet is
Rubinstein-Taybi syndroma
Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Széles hüvelyk és öregujjak
Mentalis retardatio
Csőrszerű orr
Széles orrgyök
Fülkagyló deformitás
Gótikus szájpad
Hypertelorismus
Mongoloid szemrés
Az orr mellett mély barázda
Strabismus
Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek
•
•
•
•
•
•
•
Vaskos szemöldök
Microcephalia
Laza izületek
Micrognathia
Cryptorchismus
Gyakori légúti és szem fertőzések
Fokozott kockázat fej-, nyaki tumorok, leukaemia
keletkezésére
Rubinstein- Taybi syndroma
•
•
•
•
•
•
•
Két forma:
1./ AD, gén: 16p13.3, CREBBP
CREB- binding protein, transzkripciós coaktivátor
Esetek 10%-a submikrószkópos deletio:FISH
2./ AD, gén: 22q13, EP300
E1A- binding protein, 300- KD
Gyakoriság: 1: 100000- 125000
Russell- Silver syndroma
Russell- Silver syndroma
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Test aszimmetria
Nem megfelelő „pótló” (catch-up) növekedés
Súlyos táplálási nehézség
Széles homlok
Aránytalanul nagyobb a koponya a testhez képest
Arc és arcközép hypoplasia
Vékony ajkak
Lefelé görbülő szájszélek
Gótikus szájpad
Kis, rendellenes alakú fogak
Alacsonyan ülő, nagy fülek
Russell- Silver syndroma
•
•
•
•
•
•
•
Magas hang
A 2. és 3.lábujj syndactiliája
Hypospadiasis
Cryptorchismus
Café-au-lait foltok
Scoliosis
Rövid alsó végtagok
Russell – Silver syndroma
• Sporadikus, XR, AD, AR
• Gén: 11p15.5, epimutáció, demetiláció,
IGF2 down- reguláció
• 7p11.2
Túlzott növekedéssel járó
syndromák
• Beckwith- Wiedemann
• Sotos
• Weaver
Beckwith – Wiedemann syndroma
Beckwith- Wiedemann syndroma
• 11p15.5, AD (exomphalos- macroglossiagigantism sy.)
• Hemihypertrophia
• Nagyobb szív
• Máj, pancreas, vese, nemiszervek nagyobbak
• Újszülöttkori hypoglycaemia
• Wilms tu., hepatoblastoma, mellékvese cc.,
gonadoblastoma társulás
Sotos syndroma
Sotos syndroma
• 5q35, NSD1( nuclear receptor-binding Su-var) gén
mutációi, sporadikus
• Macrocephalus, dolichocephalus
• Frontalis elődomborodás
• Prognathia, pufók arc
• Hallászavar
• Elöl ritka haj
• ASD, VSD
• Mentalis retardatio
Weaver syndroma
Weaver syndroma
•
•
•
•
•
•
•
•
•
5q35, NSD1 mutációk, sporadikus
Súlyfejlődés nagyobb
Macrocephalus, lapos occiput
Retrognathia, hosszú philtrum
Ferde szemrés
Behúzódott mamillák
Herniák
Mentalis retardatio
Mély.rekedt hang
Az arc,száj fejlődési
rendellenességeivel járó syndromák
• Treacher Collins - Franceschetti
(mandibulofacialis dysostosis)
Treacher Collins syndroma
Treacher Collins syndrome
Craniosynostosisok
•
•
•
•
•
Apert
Carpenter
Crouzon
Pfeiffer
Saethre- Chotzen
Apert syndroma
Apert syndroma
Crouzon syndroma
Crouzon syndroma
Agyi malformatiós, mentalis
retardatióval járó syndromák
•
•
•
•
•
•
•
•
Adrenoleukodystrophia
Angelman
Bardet- Biedl
Lesch- Nyhan
Lowe
Miller- Dieker
Prader- Willi
Sclerosis tuberosa
Adrenoleukodystrophia
Adrenoleukodystrophia
Adrenoleukodystrophia
Lesch-Nyhan syndroma
Lesch- Nyhan syndroma
Lesch-Nyhan syndroma
Sclerosis tuberosa
• Angiofibroma
Sclerosis tuberosa
Sclerosis tuberosa
Sclerosis tuberosa
Sclerosis tuberosa
• „Kőris levél”-szerű folt (ash leafe spot),
hypopigmentatio
Fokozott daganatképződési
kockázattal járó syndromák
• Aniridia- mentalis retardatio- urogenitalis
rendell.- Wilms tu. (WAGR)
• Ataxia teleangiectasia (Louis- Barr)
• Down (21-es chromosoma trisomia)
• Li-Fraumeni
• Neurofibromatosis
Li- Fraumeni syndroma