Genetikai és anyagcsere betegségek megelőzése. Hazai
Download
Report
Transcript Genetikai és anyagcsere betegségek megelőzése. Hazai
A fejlődési rendellenességek
genetikai háttere és ellátása
Dr. Fekete György
Semmelweis Egyetem
II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Prezentációs tünet:
Ajak- és szájpadhasadék (cheilo- gnathopalatoschisis)
A vizsgálat menete
Familiáris vagy sporadikus?
Családi anamnézis: más rokonnak
van – e ajak/ szájpadhasadéka?
Családfa elemzés
Öröklésmenet
Izolált rendellenesség?
Alapos fizikális vizsgálat
Műszeres (képalkotó) vizsgálatok
Öröklésmenet: polygénes,
mutifaktoriális modell szerint
ismétlődő rendellenesség
Egyéb, újszülöttkorban felismerhető
izolált fejlődési rendellenességek
Anencephalia
Csípőficam
Oesophagus- és bélatresiák
Spina bifida
Izolált rendellenességek
Pyelectasia (obstructiv
uropathia)
Cong. vitiumok
Diaphragma hernia
Omphalocele
Van – egyéb társuló tünet?
Értelmi fejlődés elmaradása
Mozgás fejlődés elmaradása
Szervi tünetek: a máj, a vesék, a szív
működési zavarai, endokrinológiai
tünetek, immunológiai eltérések
Ha nem izolált rendellenesség…
lehet – e chromosoma
aberratio?
A chromosoma
rendellenességek gyanújelei
A koponya és arc alaki
rendellenességei (craniofacialis
dysmorphia)
Az értelmi fejlődés elmaradása
A mozgásfejlődés elmaradása
Több szervre kiterjedő
rendellenességek
Minor anomáliák
Patau -, Edwards syndroma
Klaus Patau 1908-1975, John Hilton Edwards 1928-2007
Patau- syndroma (a 13-as chromosoma
trisomiája)
Edwards- syndroma
( a 18-as chromosoma trisomiája)
Patau syndroma
Mikrophthalmia
Holoprosencephalia
Mikrocephalia
Corpus callosum agenesia
Patau syndroma
Psychomotoros elmaradás
Postaxialis hexadaktylia
Szívhibák
A vesék cystás elváltozásai
Edwards syndroma
Súlyos fejlődési elmaradás
Mikrognathia
Kamptodaktylia
Dongaláb
Kamptodaktylia (fixált flexiós tartás)
Semmelweis Egyetem,
II. Sz.
Gyermekgyógyászati
Edwards syndroma
Szívhibák (VSD)
Patkóvese
Epilepsziás görcsök
Semmelweis Egyetem,
II. Sz.
Gyermekgyógyászati
Wolf- Hirschhorn syndroma
Ulrich Wolf 1933-
, Kurt Hirschhorn 1926--
Dolichocephalia, magas homlok
(„görög sisak” )
A kéz I. ujjának hypoplasiája
Wolf – Hirschhorn syndroma
4p16.3microdeletio
Semmelweis Egyetem,
II. Sz.
Gyermekgyógyászati
DiGeorge syndroma
22q11.2 microdeletio
DiGeorge syndroma, velocardiofacialis
syndroma
Angelo Mari DiGeorge 1921-2009
Jellegzetes arc
Mellékpajzsmirigy hypoplasia
Újszülöttkori hypocalcaemia
Hypothyreosis
Thymus aplasia
Immunhiányos állapot
DiGeorge syndroma
Aortaív és truncus fejlődési
rendellenességek
Hallás zavar
Sérvek
Psychomotoros elmaradás
Pszichiátriai betegségek
Cornelia de Lange – Brachmann
syndroma
Cornelia Catharina de Lange 1871- 1950, holland gyermekorvos
Winfried R. Clemens Brachmann 1888- 1969, német orvos
Familiaris: 3-as chromosoma hosszú kar részleges trisomiája
NIPBL (delangin), 5p13.1 deletio
A phenotypus feltűnő jellegzetességei
szájpad/ ajak hasadék
synophrys (összenőtt, vastag
szemöldök)
mély elülső és hátulsó hajvonal
vékony ajkak, „ponty” száj
hosszú philtrum
ptosis, myopia
Minor rendellenességek
Informatív morfogenetikai variánsok
Nem funkcionális, ártalmatlan,
esztétikai eltérések
- Epicanthus
Hypertelorismus
Mélyen ülő fül(ek)
Minor rendellenességek
Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék
Minor rendellenességek
Polydactylia
Egyetlen flexiós redő
a kéz V. ujján
Minor rendellenességek
„Négyujj”- redő
Clinodactylia
Minor rendellenességek
Számfeletti mamilla (polythelia)
A II.- III. lábujj részleges
syndactyliája
Minor rendellenességek
Gótikus szájpad
Minor rendellenességek
Hasadt uvula
Újszülöttkori fog
Magzati alkohol syndroma
ajak – szájpad hasadék
mély, besüppedt orrgyök
kis orr, előrenéző orrnyílásokkal
alacsony homlok, hirsutismus e regióban
mélyen elhelyezkedő fülek
vékony felsőajak
elsimult philtrum
csökevényes mandibula
Korai agyi károsodás
Corticalis atrophia
Cerebellum
hypoplasia
Corpus callosum
agenesia
Basalis ganglionok
károsodása
Kábítószerek
Amfetaminok (Ecstasy,
metamfetamin/ice/, speed)
Kis adagban nem okoznak
veleszületett
rendellenességet
Folyamatos,nagy adagban:
vitiumok, ajak- szájpad
hasadék
Egyéb teratogén hatásokkal
(alkohol,dohányzás) együtt
érvényesül, nehéz külön
értékelni
Kötőszöveti rendellenességek
Supravalvularis aorta
stenosis
A. pulmonalis stenosis
Mitralis billentyű prolapsusa
ASD, VSD
Sérvek
Bél diverticulosis
Vaskos ajkak
Hangszalag lazasága
Williams- Beuren syndroma
Elastin gén deletio: 7q11.2
J.C.P. Williams 1930-?, Alois Beuren 1919-1984
Marfan syndroma
1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi,
15q21.1
Egyéb szervrendszerek
rendellenességei
Csontok, izületek
Izomrendszer
Bőr és bőrfüggelékek
Egyetlen gén hibája miatt
kialakuló kórképek gyanújelei
Általában több szervre
kiterjedő tünetegyüttes
Ismételt családi előfordulás
A családban vérrokonok közötti
házasság
Jellegzetes phenotypus
Veleszületett anyagcsere
betegségek ellátása
Dr. Fekete György
Semmelweis Egyetem
II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Mi a szűrés?
•
•
•
•
•
•
Screening
Kinyomoz, felkutat
Kiválaszt
Kiemel a tömegből
Bizonyos jel alapján különbséget tesz
A még tünetmentes betegség keresése
(phenotypus prevenció)
Törvényi háttér
Az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 81. §-a :
„A szűrővizsgálatok célja a lakosság egészségének
védelme és az egyén életminőségének, illetve
élettartamának növelése a rejtett betegségek, az egyes
betegségeket megelőző kórállapotok, valamint az arra
hajlamosító kockázati tényezők korai – lehetőleg
panaszmentes – szakaszban történő aktív felkutatásával
és felismerésével.”
1. számú melléklet a 19/2009. (VI. 18.) EüM rendelethez
1. számú melléklet az 51/1997. (XII. 18.) NM rendelethez
Életkorhoz kötött szűrővizsgálatok
1. 0–4 napos életkorban:
•
•
•
•
•
•
•
teljes fizikális vizsgálat
fejlődési
rendellenességek szűrése
testtömeg, testhossz, fejkörfogat mérése
ideggyógyászat
csípőficam szűrése
érzékszervek (hallás, látás)
veleszületett anyagcsere-betegségek
Szűrőprogramok
• Hagyományos újszülöttkori szűrés
• Kiterjesztett újszülöttkori szűrés, tandem
tömeg spektrometria (MS/MS): kb. 50
anyagcsere zavar szűrése,
Magyarországon: 26
• Németország: 14 , Ausztria: 29, Svájc: 6
• Magzati genetikai szűrés
• Felnőttkori betegségek szűrése (mamma cc.,
colon cc., stb.)
Szekunder prevenció
• A betegség megjelenésének
megakadályozása. Hallás és csípőficam
szűrés, az intrauterin genetikai diagnosztika
is ilyen.
Primer prevenció
• A betegség nem is jöhet létre
• Pl.: heterozygota szűrés, genetikai
tanácsadás, praeimplantációs genetikai
vizsgálat – egészséges blasztoméra beültetése
• Folsav profilaxis
• Magzatot károsító tényezők kerülése
Primer prevenció
Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el:
mit teszel,
• ha 1/ pozitív, illetve
• ha 2/ negatív lesz az eredmény
Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne
vállalkozz kivizsgálásra!
(Murphy)
Újszülöttkori szűrés feltételei
•
•
•
•
•
•
Kezelés nélkül tartós károsodás
Viszonylag gyakori kórkép
Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek
Megalapozott szűrő módszer
Egyetértés abban, kiket kell kezelni
A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos
tüneteket
• A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek
Módszertani követelmény
• Specificitás: csak azt jelzi, aki tényleg beteg
(nincs hamis pozitivitás)
• Szenzitivitás: aki viszont beteg, azt mind
biztosan jelzi (nincs hamis negativitás)
Súlyos betegségeket előzünk meg
• Értelmi fogyatékosság
• Neurológiai tünetek
• Érzékszervi károsodások
• Életminőség javul
Robert Guthrie (1916- 1995)
Szűrés: 1961
Anyagcsere szűrések hazánkban
• Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU
•
•
•
•
•
PKU
1975
Galactosaemia
1976
Hypothyreosis
1982
Biotinidase hiány
1989
Tandem tömegspektrometria 2007
Hagyományos anyagcsere szűrések
•
•
•
•
Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma,
phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000,
PAH gén mutációi, 12q22 / Biopterin anyagcsere
zavar
Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi,
9p13
Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén
mutációi, 3p25
Veleszületett hypothyreosis,
1:3000
Tandem tömegspektrometria
A különböző metabolitok
ionokká alakítása
után töltés/tömeg arányuk
alapján szétválasztja
a molekulákat
A hazai program
• Két központ: SE I. Gyermekklinika, Szegedi
Gyermekklinika
• Aminosav acs. zavarok: PKU, jávorfaszörp
betegség, tyrosinaemia I, II. típus,
citrullinaemia I. típus, arginoszukcinát aciduria,
homocisztinuria
• Zsírsav oxidációs zavarok (6 betegség)
• Organikus savak metabolizmusának zavarai (9
betegség)
Vérvétel körülményei
•
Szülészeti osztályon a 48. és 72. életóra között
(max. szenzitivitás és specificitás: 2 – 6 nap)
• Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml.
anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt,
ismétlés kell 5-7 napos kor között
• Szülő írásos nyilatkozata
• Otthon született gyermek:
- házi gyermekorvosok és
- védőnők kiemelkedő szerepe!
Guthrie szűrőpapír
Vércsepp minta
Különös helyzetek / ismételt szűrés
szükséges
•
•
•
•
Vértranszfúzió
Parenteralis táplálás
32. gestációs hétnél korábbi szülés
Az újszülött éhezik
Adatok rögzítése
• a vérvétel tényét és időpontját
• a gyermek pontos életkorát (< 48 h vagy >48 h)
a zárójelentésbe és az egészségügyi könyvbe
be kell írni
• Ha az újszülött hazabocsátása 48 órás
életkor előtt történik, a mintavételt
életkortól függetlenül el kell végezni
Nem minden betegség szűrhető
egyértelműen az első 5 napon
•
•
•
•
Argininaemia
II. típusú tyrosinaemia
Malonsav aciduria
Hyperornitinaemia – hyperammoniaemiahomocitrullinaemia syndroma
• Csecsemő/ gyermekkorban is szükséges lehet
a vizsgálat
Gondozás
•
•
•
•
A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus
kivizsgálás követi
PKU: egész életen át speciális diéta
Fontos a várandós , PKU miatt
gondozott anyák fenilalanin
szintjének rendszeres ellenőrzése!
Magas szint a magzatban:
microcephalia, congenitalis vitium
Anyagcsere központok
•
•
•
•
•
Szűrés
Diagnosztika: DNS módszerek is
Kezelés
Folyamatos gondozás, követés
Életminőség javítása: több orvosi /egyéb
szakterület bevonása
• Átsegítés a felnőttkorba
Speciális étrend javasolt
PKU
Jávorfaszörp betegség
Homocystinuria (+ B6 vit.)
Tyrosinaemia (+ NTBC)
Metilmalonsav és propionsav aciduria
(+ L- carnitin)
• Galactosaemia
•
•
•
•
•
Sikeres kezelés
• MCAD – hiány (közép -láncú-acil-CoAdehidrogenáz-hiány)
• Glutársav aciduria I. típusa
Korai dg. nélkül acs.- krízisek, súlyos
neurológiai károsodások, korai halál. Th.:
speciális étrend, intenzív ellátás
• Izovaleriánsav aciduria
• Argininszukcinát aciduria
Gyakori kérdések
• Kell – e szülői beleegyezés?
• Mit jelent, ha nem jön válasz?
• Mennyi idő múlva érkezik válasz pozitív
esetben? 1 héten belül
• Hány beteget szűrnek ki évente? 40 – 50
• Vannak – e enyhe vagy tünetmentes betegek?
Évente kevesebb, mint 5
Nem kötelező, regionális szűrések
•
•
•
•
•
•
•
Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH)
Tay- Sachs- Schaffer betegség
Thalassaemia
Egyéb haemoglobinopathiák
Cystás fibrosis
Duchenne izomsorvadás hordozói
Haemophylia hordozói
Cystás fibrosis
CF, mucoviscidosis,
1:2500, a CF
Transmembrane
Conductance Regulator
(CFTR) gén mutációi,
7q31.2 (jelenleg 2000
mutációnál több ismeretes!)
Cystás fibrosis
Fejlesztések /jövőbeni lehetőségek
• Lisosomalis tárolási betegségek (MPS, Fabry)
• Peroxisomalis betegségek (Zellweger sy.,
újszülöttkori adrenoleukodystrophia)
Lysosomalis kórképek,
enzimpótlás lehetséges
Gaucher - kór
Mucopolysaccharidosis I. , II.
és VI. típusa
Pompe - betegség
Fabry - kór
Fabry kór
Pompe-kór (infantilis típus) tünetei
Születéskor tünetmentes
Korai izomgyengeség
Feltűnően nagy nyelv
Súlyos szívizom gyengeség
(cardiomyopathia)
Mérsékelt májnagyobbodás
Nincs értelmi elmaradás
Magas kreatin foszfokináz, tejsav
dehidrogenáz enzim értékek a vérben
Pompe- kór
MPS I. típus (Hurler kór)
MPS II. típus (Hunter betegség)
Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq28
1:65000- 132000
Nincs cornea homály
Összefoglalás
Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek
pontos megfigyelése a legfontosabb!
Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal
Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálatok
Új kezelési, fejlesztési lehetőségek
Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség