Transcript Genetikai és anyagcsere betegségek megelőzése. Hazai

A fejlődési rendellenességek
genetikai háttere és ellátása
Dr. Fekete György
Semmelweis Egyetem
II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Prezentációs tünet:
Ajak- és szájpadhasadék (cheilo- gnathopalatoschisis)
A vizsgálat menete
 Familiáris vagy sporadikus?
 Családi anamnézis: más rokonnak
van – e ajak/ szájpadhasadéka?
 Családfa elemzés
 Öröklésmenet
Izolált rendellenesség?
 Alapos fizikális vizsgálat
 Műszeres (képalkotó) vizsgálatok
 Öröklésmenet: polygénes,
mutifaktoriális modell szerint
ismétlődő rendellenesség
Egyéb, újszülöttkorban felismerhető
izolált fejlődési rendellenességek
 Anencephalia
 Csípőficam
 Oesophagus- és bélatresiák
Spina bifida
Izolált rendellenességek
 Pyelectasia (obstructiv
uropathia)
 Cong. vitiumok
Diaphragma hernia
Omphalocele
Van – egyéb társuló tünet?
 Értelmi fejlődés elmaradása
 Mozgás fejlődés elmaradása
 Szervi tünetek: a máj, a vesék, a szív
működési zavarai, endokrinológiai
tünetek, immunológiai eltérések
Ha nem izolált rendellenesség…
 lehet – e chromosoma
aberratio?
A chromosoma
rendellenességek gyanújelei
 A koponya és arc alaki
rendellenességei (craniofacialis
dysmorphia)
 Az értelmi fejlődés elmaradása
 A mozgásfejlődés elmaradása
 Több szervre kiterjedő
rendellenességek
 Minor anomáliák
Patau -, Edwards syndroma
Klaus Patau 1908-1975, John Hilton Edwards 1928-2007
 Patau- syndroma (a 13-as chromosoma
trisomiája)
 Edwards- syndroma
( a 18-as chromosoma trisomiája)
Patau syndroma




Mikrophthalmia
Holoprosencephalia
Mikrocephalia
Corpus callosum agenesia
Patau syndroma




Psychomotoros elmaradás
Postaxialis hexadaktylia
Szívhibák
A vesék cystás elváltozásai
Edwards syndroma





Súlyos fejlődési elmaradás
Mikrognathia
Kamptodaktylia
Dongaláb
Kamptodaktylia (fixált flexiós tartás)
Semmelweis Egyetem,
II. Sz.
Gyermekgyógyászati
Edwards syndroma
 Szívhibák (VSD)
 Patkóvese
 Epilepsziás görcsök
Semmelweis Egyetem,
II. Sz.
Gyermekgyógyászati
Wolf- Hirschhorn syndroma
Ulrich Wolf 1933-
, Kurt Hirschhorn 1926--
Dolichocephalia, magas homlok
(„görög sisak” )
 A kéz I. ujjának hypoplasiája
Wolf – Hirschhorn syndroma
4p16.3microdeletio
Semmelweis Egyetem,
II. Sz.
Gyermekgyógyászati
DiGeorge syndroma
22q11.2 microdeletio
DiGeorge syndroma, velocardiofacialis
syndroma
Angelo Mari DiGeorge 1921-2009
 Jellegzetes arc
 Mellékpajzsmirigy hypoplasia
 Újszülöttkori hypocalcaemia
 Hypothyreosis
 Thymus aplasia
 Immunhiányos állapot
DiGeorge syndroma
 Aortaív és truncus fejlődési
rendellenességek
 Hallás zavar
 Sérvek
 Psychomotoros elmaradás
 Pszichiátriai betegségek
Cornelia de Lange – Brachmann
syndroma
Cornelia Catharina de Lange 1871- 1950, holland gyermekorvos
Winfried R. Clemens Brachmann 1888- 1969, német orvos
Familiaris: 3-as chromosoma hosszú kar részleges trisomiája
NIPBL (delangin), 5p13.1 deletio
A phenotypus feltűnő jellegzetességei
 szájpad/ ajak hasadék
 synophrys (összenőtt, vastag
szemöldök)
 mély elülső és hátulsó hajvonal
 vékony ajkak, „ponty” száj
 hosszú philtrum
 ptosis, myopia
Minor rendellenességek
 Informatív morfogenetikai variánsok
 Nem funkcionális, ártalmatlan,
esztétikai eltérések
- Epicanthus
Hypertelorismus
Mélyen ülő fül(ek)
Minor rendellenességek
 Praeauricularis/auricularis bőrfüggelék
Minor rendellenességek
 Polydactylia
 Egyetlen flexiós redő
a kéz V. ujján
Minor rendellenességek
 „Négyujj”- redő
 Clinodactylia
Minor rendellenességek
 Számfeletti mamilla (polythelia)
 A II.- III. lábujj részleges
syndactyliája
Minor rendellenességek
 Gótikus szájpad
Minor rendellenességek
 Hasadt uvula
 Újszülöttkori fog
Magzati alkohol syndroma








ajak – szájpad hasadék
mély, besüppedt orrgyök
kis orr, előrenéző orrnyílásokkal
alacsony homlok, hirsutismus e regióban
mélyen elhelyezkedő fülek
vékony felsőajak
elsimult philtrum
csökevényes mandibula
Korai agyi károsodás
 Corticalis atrophia
 Cerebellum
hypoplasia
 Corpus callosum
agenesia
 Basalis ganglionok
károsodása
Kábítószerek
 Amfetaminok (Ecstasy,
metamfetamin/ice/, speed)
Kis adagban nem okoznak
veleszületett
rendellenességet
Folyamatos,nagy adagban:
vitiumok, ajak- szájpad
hasadék
Egyéb teratogén hatásokkal
(alkohol,dohányzás) együtt
érvényesül, nehéz külön
értékelni
Kötőszöveti rendellenességek
Supravalvularis aorta
stenosis
A. pulmonalis stenosis
Mitralis billentyű prolapsusa
ASD, VSD
Sérvek
Bél diverticulosis
Vaskos ajkak
Hangszalag lazasága
Williams- Beuren syndroma
Elastin gén deletio: 7q11.2
J.C.P. Williams 1930-?, Alois Beuren 1919-1984
Marfan syndroma
 1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi,
15q21.1
Egyéb szervrendszerek
rendellenességei
 Csontok, izületek
 Izomrendszer
 Bőr és bőrfüggelékek
Egyetlen gén hibája miatt
kialakuló kórképek gyanújelei
 Általában több szervre
kiterjedő tünetegyüttes
 Ismételt családi előfordulás
 A családban vérrokonok közötti
házasság
 Jellegzetes phenotypus
Veleszületett anyagcsere
betegségek ellátása
Dr. Fekete György
Semmelweis Egyetem
II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Mi a szűrés?
•
•
•
•
•
•
Screening
Kinyomoz, felkutat
Kiválaszt
Kiemel a tömegből
Bizonyos jel alapján különbséget tesz
A még tünetmentes betegség keresése
(phenotypus prevenció)
Törvényi háttér
Az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 81. §-a :
„A szűrővizsgálatok célja a lakosság egészségének
védelme és az egyén életminőségének, illetve
élettartamának növelése a rejtett betegségek, az egyes
betegségeket megelőző kórállapotok, valamint az arra
hajlamosító kockázati tényezők korai – lehetőleg
panaszmentes – szakaszban történő aktív felkutatásával
és felismerésével.”
1. számú melléklet a 19/2009. (VI. 18.) EüM rendelethez
1. számú melléklet az 51/1997. (XII. 18.) NM rendelethez
Életkorhoz kötött szűrővizsgálatok
1. 0–4 napos életkorban:
•
•
•
•
•
•
•
teljes fizikális vizsgálat
fejlődési
rendellenességek szűrése
testtömeg, testhossz, fejkörfogat mérése
ideggyógyászat
csípőficam szűrése
érzékszervek (hallás, látás)
veleszületett anyagcsere-betegségek
Szűrőprogramok
• Hagyományos újszülöttkori szűrés
• Kiterjesztett újszülöttkori szűrés, tandem
tömeg spektrometria (MS/MS): kb. 50
anyagcsere zavar szűrése,
Magyarországon: 26
• Németország: 14 , Ausztria: 29, Svájc: 6
• Magzati genetikai szűrés
• Felnőttkori betegségek szűrése (mamma cc.,
colon cc., stb.)
Szekunder prevenció
• A betegség megjelenésének
megakadályozása. Hallás és csípőficam
szűrés, az intrauterin genetikai diagnosztika
is ilyen.
Primer prevenció
• A betegség nem is jöhet létre
• Pl.: heterozygota szűrés, genetikai
tanácsadás, praeimplantációs genetikai
vizsgálat – egészséges blasztoméra beültetése
• Folsav profilaxis
• Magzatot károsító tényezők kerülése
Primer prevenció
Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el:
mit teszel,
• ha 1/ pozitív, illetve
• ha 2/ negatív lesz az eredmény
Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne
vállalkozz kivizsgálásra!
(Murphy)
Újszülöttkori szűrés feltételei
•
•
•
•
•
•
Kezelés nélkül tartós károsodás
Viszonylag gyakori kórkép
Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek
Megalapozott szűrő módszer
Egyetértés abban, kiket kell kezelni
A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos
tüneteket
• A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek
Módszertani követelmény
• Specificitás: csak azt jelzi, aki tényleg beteg
(nincs hamis pozitivitás)
• Szenzitivitás: aki viszont beteg, azt mind
biztosan jelzi (nincs hamis negativitás)
Súlyos betegségeket előzünk meg
• Értelmi fogyatékosság
• Neurológiai tünetek
• Érzékszervi károsodások
• Életminőség javul
Robert Guthrie (1916- 1995)
Szűrés: 1961
Anyagcsere szűrések hazánkban
• Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU
•
•
•
•
•
PKU
1975
Galactosaemia
1976
Hypothyreosis
1982
Biotinidase hiány
1989
Tandem tömegspektrometria 2007
Hagyományos anyagcsere szűrések
•
•
•
•
Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma,
phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000,
PAH gén mutációi, 12q22 / Biopterin anyagcsere
zavar
Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi,
9p13
Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén
mutációi, 3p25
Veleszületett hypothyreosis,
1:3000
Tandem tömegspektrometria
A különböző metabolitok
ionokká alakítása
után töltés/tömeg arányuk
alapján szétválasztja
a molekulákat
A hazai program
• Két központ: SE I. Gyermekklinika, Szegedi
Gyermekklinika
• Aminosav acs. zavarok: PKU, jávorfaszörp
betegség, tyrosinaemia I, II. típus,
citrullinaemia I. típus, arginoszukcinát aciduria,
homocisztinuria
• Zsírsav oxidációs zavarok (6 betegség)
• Organikus savak metabolizmusának zavarai (9
betegség)
Vérvétel körülményei
•
Szülészeti osztályon a 48. és 72. életóra között
(max. szenzitivitás és specificitás: 2 – 6 nap)
• Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml.
anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt,
ismétlés kell 5-7 napos kor között
• Szülő írásos nyilatkozata
• Otthon született gyermek:
- házi gyermekorvosok és
- védőnők kiemelkedő szerepe!
Guthrie szűrőpapír
Vércsepp minta
Különös helyzetek / ismételt szűrés
szükséges
•
•
•
•
Vértranszfúzió
Parenteralis táplálás
32. gestációs hétnél korábbi szülés
Az újszülött éhezik
Adatok rögzítése
• a vérvétel tényét és időpontját
• a gyermek pontos életkorát (< 48 h vagy >48 h)
a zárójelentésbe és az egészségügyi könyvbe
be kell írni
• Ha az újszülött hazabocsátása 48 órás
életkor előtt történik, a mintavételt
életkortól függetlenül el kell végezni
Nem minden betegség szűrhető
egyértelműen az első 5 napon
•
•
•
•
Argininaemia
II. típusú tyrosinaemia
Malonsav aciduria
Hyperornitinaemia – hyperammoniaemiahomocitrullinaemia syndroma
• Csecsemő/ gyermekkorban is szükséges lehet
a vizsgálat
Gondozás
•
•
•
•
A pozitív szűrési eredményt diagnosztikus
kivizsgálás követi
PKU: egész életen át speciális diéta
Fontos a várandós , PKU miatt
gondozott anyák fenilalanin
szintjének rendszeres ellenőrzése!
Magas szint a magzatban:
microcephalia, congenitalis vitium
Anyagcsere központok
•
•
•
•
•
Szűrés
Diagnosztika: DNS módszerek is
Kezelés
Folyamatos gondozás, követés
Életminőség javítása: több orvosi /egyéb
szakterület bevonása
• Átsegítés a felnőttkorba
Speciális étrend javasolt
PKU
Jávorfaszörp betegség
Homocystinuria (+ B6 vit.)
Tyrosinaemia (+ NTBC)
Metilmalonsav és propionsav aciduria
(+ L- carnitin)
• Galactosaemia
•
•
•
•
•
Sikeres kezelés
• MCAD – hiány (közép -láncú-acil-CoAdehidrogenáz-hiány)
• Glutársav aciduria I. típusa
Korai dg. nélkül acs.- krízisek, súlyos
neurológiai károsodások, korai halál. Th.:
speciális étrend, intenzív ellátás
• Izovaleriánsav aciduria
• Argininszukcinát aciduria
Gyakori kérdések
• Kell – e szülői beleegyezés?
• Mit jelent, ha nem jön válasz?
• Mennyi idő múlva érkezik válasz pozitív
esetben? 1 héten belül
• Hány beteget szűrnek ki évente? 40 – 50
• Vannak – e enyhe vagy tünetmentes betegek?
Évente kevesebb, mint 5
Nem kötelező, regionális szűrések
•
•
•
•
•
•
•
Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH)
Tay- Sachs- Schaffer betegség
Thalassaemia
Egyéb haemoglobinopathiák
Cystás fibrosis
Duchenne izomsorvadás hordozói
Haemophylia hordozói
Cystás fibrosis
 CF, mucoviscidosis,
1:2500, a CF
Transmembrane
Conductance Regulator
(CFTR) gén mutációi,
7q31.2 (jelenleg 2000
mutációnál több ismeretes!)
Cystás fibrosis
Fejlesztések /jövőbeni lehetőségek
• Lisosomalis tárolási betegségek (MPS, Fabry)
• Peroxisomalis betegségek (Zellweger sy.,
újszülöttkori adrenoleukodystrophia)
Lysosomalis kórképek,
enzimpótlás lehetséges
Gaucher - kór
Mucopolysaccharidosis I. , II.
és VI. típusa
Pompe - betegség
Fabry - kór
Fabry kór
Pompe-kór (infantilis típus) tünetei
Születéskor tünetmentes
Korai izomgyengeség
Feltűnően nagy nyelv
Súlyos szívizom gyengeség
(cardiomyopathia)
 Mérsékelt májnagyobbodás
 Nincs értelmi elmaradás
 Magas kreatin foszfokináz, tejsav
dehidrogenáz enzim értékek a vérben




Pompe- kór
MPS I. típus (Hurler kór)
MPS II. típus (Hunter betegség)
Iduronat sulfatase, XR öröklődés, Xq28
1:65000- 132000
Nincs cornea homály
Összefoglalás
 Ma is a beteg gondos vizsgálata, a tünetek
pontos megfigyelése a legfontosabb!
 Konzultáció klinikai genetikus szakorvossal
 Megfelelő speciális laboratóriumi vizsgálatok
 Új kezelési, fejlesztési lehetőségek
 Korai, pontos diagnózis - jobb életminőség