Transcript s - Revista de Medicina Interna de AMICAC

Dr. Enrique Benjamín Jacobs S.
ANESTESIÓLOGO
GUATEMALA
"La felicidad es solamente la
ausencia del dolor."
 DOLOR,
principal síntoma en dolencias
relacionadas al ser humano, Quinto signo
vital.


ANALGÉSICOS, grupo farmacológico más
consumido en el mundo,1
Los PROBLEMAS CARDIOVASCULARES
van en aumento,
1-Kaufman DW, Kelly JP, Anderson TE, Rosenberg L, Mitchell AA. A
comprehensive population-based survey of medication use in the
United States: the adult population. Pharmacoepidemiol Drug Saf.
2000;9:S60.
 La HIPERTENSIÓN ARTERIAL, junto con la
Diabetes Mellitus
clínicas
que
Comorbilidad,

son las situaciones
producen
mayor
Los analgésicos ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS -AINEs
son
los
más
utilizados
en
enfermedades
crónicas
relacionadas con el sistema Osteoarticular,
y los OPIÁCEOS en menor grado.

Prevalencia
de
Osteoartritis
en
la
población de EE UU 12 % y > 65 años es
de 44.2 % en H y 48.9 % en M,

HTA es de 55 % (> 65 a.),

Prevalencia combinada OA + HTA es de:
24.3 en H. y 26.9 en M.

El daño tisular produce inflamación y esta
se expresa con dolor. Principal objetivo:
controlar el dolor
Singh G, Miller JD, Lee FH, Pettit D, Russell NW. Prevalence of
cardiovascular disease risk factors among US adult with
osteoarthritis and rheumatoid arthritis from: National Health and
Nutrition Examination Survey III (NHANES III). Am J Manag
Care 2002:8(Suppl):S383-91
Vía del Ácido
Araquidónico
CICLOOXIGENASA
(COX)
Prostaglandinas
TXA2
PGE2
PGI2
CICLOOXIGENASA - COX




Prostaglandinsintetasa,
Enzima microsomal que cataliza inserción
de O2 en Ácido Araquidónico,
COX-1, Enzima constitutiva, todo el cuerpo,
COX-2, Enzima inducida en procesos
inflamatorios, por citokinas, factores de
crecimiento y séricos.
Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En:
Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the
Rheumatic
Diseases,
13er. Edition,
USA,
Arthritis
Foundation 2008:634-643.
COX-1 / COX-2


COX-1: Responsable integridad mucosa
gástrica
y
duodenal,
agregación
plaquetaria,
COX-2:
Se
encuentra
en
células
endoteliales, modula flujo sanguíneo y el
balance hidroelectrolítico renal. Genera
inflamación y dolor.
Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En:
Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the
Rheumatic
Diseases,
13er. Edition,
USA,
Arthritis
Foundation 2008:634-643.
TROMBOXANO B2 (TXA2)
ÁCIDO
ARAQUIDÓNICO.
Tromboxano Sintetasa
(Membranas Plaquetarias)
Tromboxano (TXA2)
(EICOSANOIDES)
- Vasoconstrictor
- Potente agregante
plaquetario
- Proliferación músculo
liso.
PROSTACICLINA (PGI2)
OMEGA 6, ÁC. ARAQUIDÓNICO.
Protaglandina H2 (PGH2)
(células endoteliales y mastocitos)
Enzima Prostaglandina
Sintetasa (CYP8)
PROSTACICLINA (o PGI2)
(EICOSANOIDES)
- Vasodilatador
eficaz
- Inhibe agregación
plaquetaria, y la
- Proliferación vascular.
Vía del Ácido
Araquidónico
CICLOOXIGENASA
(COX)
AINEs
Prostaglandinas
TXA2
PGE2
PGI2
ALIVIO INFLAMACIÓN Y DOLOR
AINEs

Mayoría de AINEs bloquean Isoenzimas,

Existen selectivos COX-2 (Coxibs),


Bloqueo
de
la
COX
predomina
Lipooxigenasa, produciendo Leucotrienos
con aumento de permeabilidad vascular,
Dism. Prod. Prostaglandina E2
principal mediador inflamatorio.
(PGE2),
Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En:
Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the
Rheumatic
Diseases,
13er. Edition,
USA,
Arthritis
Foundation 2008:634-643.
PROSTACICLINA





Su disminución causa:
Bloqueo acción de la Renina
Mayor síntesis de Vasopresina,
y Endotelina 1 (Efecto vasoconstrictor)
Bloqueo
COX-1
predominio
del
Tromboxano, con agregación plaquetaria y
riesgo de trombogénesis.
Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En:
Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the
Rheumatic
Diseases,
13er. Edition,
USA,
Arthritis
Foundation 2008:634-643.
INHIBICIÓN COX-2



Menores efectos gastrointestinales,
Vasoconstricción,
Retención hidrosalina:
 Dism. Flujo Plasmático Renal
 Reducción Filtrado Glomerular Renal
 Aumento reabsorción Na+ túbulo prox.
 Reab. Na+ y Cl- en el Asa de Henle
Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En:
Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the
Rheumatic
Diseases,
13er. Edition,
USA,
Arthritis
Foundation 2008:634-643.
USO CRÓNICO DE AINEs

30 – 60 % Disconfort abdominal, Dispepsia,

25 % Úlceras pépticas,

Historia enfermedad ulcerosa, Edad > 65 a.
Terapia esteroidea, anticoagulantes orales,
combinación de AINEs, AR o Enf. Grave.

Uso concomitante de gastroprotector.
Hernández Díaz S, García Rodríguez LA. Association
between nonsteroidal antiinflammatory drugs and
upper
gastrointestinal tract bleeding/perforation. Arch Intern Med
2000;160:2093-9.
Estudio Dr. Fosbol et al:

Estudio: 1 millón de daneses, 1997-2005,
análisis de expedientes, edad promedio 39
años.

Confirma que el riesgo CV aumenta
con
el
uso de AINEs en situaciones menores en
individuos sanos.
Michael E. Farkouh, M.D., Elliott Antman, M.D., and Emil L. Fosbol, M.B., Ph.D., Circulation:
Cardiovascular Quality and Outcome, New York, Boston and Denmark. Junio 8, 2010
Nurses Health Study I y II :


Nurses Health Study I, Cohorte, 61,630
mujeres sanas, 44 a 69 años, seguimiento 8
años,
riesgo de uso de AINEs, AAS y
Paracetamol correlacionaba con frecuencia
de uso y efectos CV.2
Forman et. al. Nurses Health Study II, mayor
riesgo de HTA entre paracetamol y AINEs pero
no con AAS en comparación con controles que
no tomaban analgésicos.2
2-Forman JP, Stampfer MJ, Curhan GC. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident hypertension
in US women.Hypertension. 2005;46:500-7.
Physicians Health Study :


Estudio cohorte, 8,229, varones, 5.8 años,
no se pudo comprobar el aumento de riesgo de
HTA, con AINEs, Aspirina y Paracetamol,
Estudio SUN (Seguimiento de la Universidad
de Navarra) Estudio cohorte, 9,986 ind. media
36
años,
sin
mayores
comorbilidades:
Mayor riesgo de incidencia de HTA consumían
AAS (1.45 veces) y otros analgésicos (1.69
veces) (2 o + x semana).2.
2-Forman JP, Stampfer MJ, Curhan GC. Non-narcotic analgesic dose and
risk of incident 2-Beunza JJ, Martínez-González MA, Bes-Rastrollo M,
Núñez-Córdoba JM, Toledo E, Alonso A. Aspirina, analgésicos y riesgo de
hipertensión arterial en la Cohorte SUN. Rev Esp Cardiol. 2010;63:286-93.
ESTUDIO CLASS:


Seguridad
Renal:
Celecoxib
fue
significativamente
menor
en
efectos
adversos renales, aumento de nivel de
creatinina y de presión arterial que AINEs.
Metaanálisis: 50 estudios, 13 ,000 sujetos,
efectos adversos renales fue superior con
Celecoxib que AINEs. (Whelton A. et al. Am J
Therp. 2000).
The CLASS Study: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55
CELECOXIB LONG-TERM SAFETY STUDY.
ESTUDIO CLASS:



Seguridad
Cardiovascular:
Rofecoxib
frente a Celecoxib, hipertensos, > 65 a.,
con artrosis, Celecoxib menos edema y
menos aumento de PA que Rofecoxib.1
Rofecoxib incidencia de efectos adversos
similar a naproxeno e ibuprofeno.
Celecoxib frente a AINE, episodios ACV –
IM fueron similares en los dos grupos.2
1- Whelton et al. Renal safety and tolerability of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2-inhibitor.
Am J Therap 2000;7:159-75
2- The CLASS Study: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55
ESTUDIO VIGOR:

Estudio randomizado, controlado. Incidencia
de IM fue más baja en quienes tomaban
Naproxeno, que con Rofecoxib.1 (Estudio inicial
no contempló este efecto)
1- Bombardier et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in
patients with rheumatoid arthritis. N Engla J Med 2000; 343:1520-8
ESTUDIO APPROVe:

Rofecoxib (retirado del mercado Feb-2005)
luego
estudio
APPROVe,
estudio
randomizado, placebo-control, dirigido a
prevención de adenoma colorrectal. Se
reportó RR de eventos trombóticos de
Rofecoxib vrs Placebo (RR 1.92, CI 95 %
1.19-3.11) (Bresalier et al. N Engl J Med 2005)
DISMINUCIÓN EFECTOS:

Meta-análisis. (naproxeno, indometacina, e
ibuprofeno) Incremento de la PA media
de 5.5 mmHg, pacientes tratados con βB o
SRAA.

AINEs + IECA y Calcioantagonistas:
Con enalapril PA aumento a las 2 sem.
Con felodipino no alteraciones significat.
2 semanas placebo PA retornó a anterior.
Jonhson et al. Do nonsteroidal anti-inflamatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis.
Ann Inter n Med. 1994; 121:289-300
Solomon et at:


Solomon et. al. observaron mayores tasas
de HTA con
inhibidores selectivos COX-2
especialmente
con
enfermedad
subyacente (IRC, Hepatopatía e IC).
Metaanálisis (EC aleatorizados)
han
encontrado correlación significativa entre
ingesta de AINEs e HTA (Indometacina,
Sulindaco,
Naproxeno,
Piroxicam
o
Ibuprofeno) pero no con AAS.
Solomon DH, Schneeweiss S, Levin R, Avorn J. Relationship between COX-2 specific inhibitors and
hypertension. Hypertension. 2004;44:140-5.
META-ANÁLISIS:

Metaanálisis 2006, 138 est. Randomizados,
riesgo de aterotrombosis: (9 est. + 1 año),
COX-2 vrs. Placebo. Evidenció aumento de
riesgo relativo eventos CV. (RR 1.42 95 %),
IM (RR 1.86 95 %), No para ACV (RR 1.02 95
%), ni muerte por causa CV (RR 1.49 95 %),
2/3 eventos en 9 estudios de largo plazo.
Mayor riesgo eventos CV Ibuprofeno 800
mgs TID, Diclofenaco 75 mgs/día.
Keamey P, Balgent C, Godwin J, Halls H, Emberson J, Patrono C. Do selective cyclo-oxigenase2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of
atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006:332:1302-08
OTRAS REVISIONES:


Revisión 2007 evidenció que agregar AAS
disminuye
riesgo
CV
de
rofecoxib,
celecoxib, indometacina y meloxicam, pero
no con ibuprofeno, este bloquea unión AASCOX-1 de plaquetas, eliminando efecto
protector. Se recomienda administrar antes
AAS o separados
Estudios observacionales y meta-análisis son
un poco contradictorios en sus resultados,
Keamey P, Balgent C, Godwin J, Halls H, Emberson J, Patrono C. Do selective cyclo-oxigenase2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of
atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006:332:1302-08
EFECTO CIRCADIANO:

Estudios indican que efecto presor de
analgésicos puede ser dependiente del
momento del día en que se toman,
Hermida et. al. Encontraron descenso de la
PA si se administraban dosis bajas de
AAS en las noches.
FORMAS GALÉNICAS Na+:

Ingesta de sodio < 5 grs/día

Analgésicos disponibles, 2.5 a 20 mgs de Na+.


Analgésicos efervescentes con sales sódicas,
bicarbonato,
carbonato
o
citrato
sódico,
aportan gran cantidad de Na+, puede oscilar
contenido entre 376 y 567 mgs de Na+, si
toman 1 gramo de Paracetamol c/12 o 8 hrs.
Tenemos un
suplemento de 750 a 1,700 mgs
de Na+, y 2,000 si se toma 4 veces al día,
equivale a 2 a 5.75 gr. de sal / día. lo cual podría
afectar a los susceptibles a la retención de sal.
1 tableta de Paracetamol efervescente = 500 mgs de
sodio
McEntee JE. Information about sodium in medicines is available. BMJ. 2008;337:a 599.
MORTALIDAD:
Fallecimientos e ingresos hospitalarios relacionados con los AINE
Evento
RU
USA
Canadá
25
millones
70
millones
10
millones
Ingresos relacionados con
AINE
12.000
100.000
3.900
Fallecimientos relacionados
con AINE
2.600
16.500
365
Prescripción anual AINE
ADICCIÓN:

La Agencia Regulatoria de Medicinas y
Cuidados de Salud del Reino Unido
(MHRA), ha sacado la advertencia que la
codeína y dehidrocodeína produce adicción
luego de tres días
de
tomarla.
Reino
Unido se venden aproximadamente 27
millones de paquetes de analgésicos que
contienen codeína cada año. Adición a
Paracetamol e Ibuprofeno.
QUIRALIDAD
MOLÉCULA QUIRAL: tiene los mismos grupos
químicos pero en diferente orientación espacial.
QUIRALIDAD: es la propiedad que tiene un objeto de no
poder superponerse con su imagen especular , o sea,
con su imagen en un espejo:
estereoisómeros
enantiómeros.
DEXKETOPROFENO-TROMETAMOL:
Levo
(-)
Dextro
(+)
Enantiómero puro de
la mezcla racémica de
Ketoprofeno
Levoketoprofeno
R- ketoprofeno
R
S
Dexketoprofeno
S- ketoprofeno
EFECTOS ADVERSOS:
Eguidazu I, et al. A Multicenter, Randomized, Double-Blind Study to Compare the Efficacy and Tolerability of Dexketoprofen
Trometamol versus Diclofenac in the Symptomatic Treatment of Knee Osteoarthritis. Clin Drug Invest. 2000;19(4) © 2000
HEMORRAGIA ASOCIADA A AINEs:
HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA ASOCIADA AL USO DE AINES
25
Riesgo Relativo
20
15
10
5
0
co
ol a
t or
e
K
o
Pi r
am
xi c
no
xe
pro
a
N
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tac
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o
Ind
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fec
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m
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l ox
e
M
o
fe n
p ro
o
t
x ke
De
Medicamento
Laporte, J. et. al. Hemorragia digestiva alta asociada a la utilización de AINE, Fármacos nuevos comparados con los clásicos.
Drugs safety, 2004, 27 (6). 411-420
SEGURIDAD CARDIOVASCULAR:


La mayor selectividad COX-2 produce un
mayor riesgo de eventos cardiovasculares
al favorecer la producción de Tromboxano
A2  Efecto protrombótico
Dexketoprofeno inhibe en forma no
selectiva a la ciclooxigenasa, por tanto
mantiene el balance Prostaciclina/
Tromboxano A2, reduciendo el riesgo de
eventos cardiovasculares asociados
CONCLUSIONES:



Los Coxibs han demostrado eficacia
analgésica y antiinflamatoria similar a
los AINEs.
Aunque los Coxibs se han asociado a
menor incidencia de complicaciones GI,
no
hay
estudios
concluyentes
en
subgrupos de riesgo.
Mientras no se disponga de mejores
evidencias,
se
recomienda
AINEs +
Gastroprotector.
M. Oms Arias y R. M. Morral Parente. ¿Están indicados los
COX-2 en pacientes de riesgo?. Aten Primaria 2002, 15 de
Marzo. 29 (4):230-232
CONCLUSIONES:



El bloqueo de la COX disminuye la
eficacia
de
los
fármacos
antihipertensivos, principalmente los que
bloquean el sistema renina-angiotensinaaldosterona.
AINEs y COX-2 selectivos incremental la
presión arterial media, en pacientes
sanos y mayormente en pacientes con
riesgo CV.
Drogas
menos
Diuréticos
afectadas
BC Ca y
Roldán Suárez et al. Inhibidores de la COX-2 en la
hipertension arterial. Hipertensió n 2004;21(1):30-7