Transcript AINES octubre 2012 2do semestre UCIMED

Antiinflamatorios no esteroideos,
AINES
Dra. Carmen Ma Sánchez
UCIMED
Octubre 2012
Antiinflamatorios
• Esteroideos o glucocorticoides
• Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideo (AINES) o
drogas tipo aspirina
Analgésicos
• Opioides
• No opioides ( AINES) o tipo aspirina.
Revisión de conocimientos
Inflamación
• Es la respuesta a un daño.
• Dolor, calor, rubor, tumor.
• Aparecen por modificaciones locales de los vasos sanguíneos,
vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, aumento de los
leucocitos y células a nivel local.
• La respuesta inflamatoria es controlada por mediadores de la
inflamación: histamina, bradicinina, serotonina, sustancia P, interleucinas
(IL-1), factor de necrosis tumoral y los metabolitos del ácido araquidónico
(eicosanoides)
Dolor
• Nociceptor: terminaciones nerviosas de la neurona aferente del dolor (A
delta mielinizada y fibras C no mielinizada). Distribuidas en piel, hueso,
órganos internos, vasos sanguíneos, corazón y meninges, ausentes de
sustancia cerebral. Puede ser estimulada por calor (térmicos), ácido
(químicos), presión (mecánicos).
• Estimulada por mediadores liberados desde las células: ATP, serotonina,
H, bradiquinina, leucotrienos, PG.
• PGE2, PGI2 reducen el umbral de estimulación del nociceptor
aumentando su excitabilidad y propaga el potencial de acción a axones
vecinos (hiperalgesia)
• COX-1, COX-2 en cordón espinal incrementan la excitabilidad de la
médula espinal.
Fiebre
• Temperatura corporal regulada por el hipotálamo.
• El “set point” se eleva en inflamación, infección, malignidad.
• Las Interleucinas, interferón actúan como pirógenos.
• La respuesta es mediada por PGE2
Biosíntesis de los productos del ácido
Araquidónico
Ciclooxigenasas
Acido Araquidónico
• Glucocorticoides
• (Bloquean la expresión
(–) de ARNm)
COX-2
(Inducible)
COX-1
(Constitutiva)
(–)
(–)
• Estómago
IECOX2
AINEs
• Foco de Inflamación:
• Intestino
•
Macrófagos
• Riñón
•
Sinoviocitos
• Plaquetas
•
Células endoteliales
Funciones de las COX
COX 1
• La COX1 es constitutiva, formadora de PG:
PKS madura: TxA2.
Endotelio vascular: PGI2
COX-1
Constitutiva en la mayoría de células
Genera prostanoides de “housekeeping”,
gástrico, epitelial, renal
1. Epitelio gástrico: preservando la integridad
de la mucosa gástrica, mucus, ácido, pepsina
2, Niveles altos en plaquetas y endotelio
vascular. La relación PGI2
endotelial/TXA2plaquetario mantiene la
fisiología sanguínea
Plaquetas: PGI2 inhibe agregación plaquetariavasodilatador. TXA2 proagregante-constrictor,
promoviendo su agregación evitando el
sangrado excesivo.
3, A nivel renal: balance entre TXA/ PGE2, PGI2.
COX-2
El estímulo inflamatorio y cáncer son los
principales estímulos.
Fisiológicas:
a. Endotelial es la mayor fuente de PGI2.
b. Renal: mantenimiento de la función.
PGE2,PGI2,vasodilatadoras mantienen flujo
renal, facilitan diuresis, excreción de sodio y
potasio. Reducen la acción de la
antidiurética. se opone a las fuerzas
vasoconstrictoras.
La producción de PG y TXA2 aumenta en
situaciones que reducen el flujo sanguíneo
(estímulo de N simpático ej isquemia renal,
ICC, obstrucción ureteral)
Prostaglandinas y su actividad fisiológica
Prostaglandina
Actividad/Propiedades
PGE2
•
Producida en varios órganos, (riñón, tracto intestinal)
•
Protección y reparación de la mucosa GI
•
Vasodilatadoras
•
Aumenta flujo sanguíneo renal, Diuresis e inhibe reabsorción de sodio.
•
 Activación plaquetaria
•
 agregación plaquetaria intravascular
•
 contracc del músculo liso en arterias y bronquios
•
 flujo sanguíneo renal
•
 agregación plaquetaria
•
Vasodilatación, mantienen flujo renal y la excreción de sodio.
•
Antagoniza la acción de la antidiurética.
Thromboxano
A2
Prostaciclina (PGI2)
Funciones Fisiopatológicas
• S. cardiovascular: La mayoría ejerce efectos vasodilatadores. Modula
tono local de arteriolas, relación PGI2/TXA2 mantiene la fisiología
sanguínea.
• Vascular: TXA2 plaquetario es vasoconstrictor. PGI2 endotelial es
vasodilatador. El PGD2 flushing niacina.
• Plaquetas: COX-1. Su producto TXA es proagregante plaquetario.
• Inflamación: Predominio de PGE2 y PGI2, contribuyen a la inflamación,
vasodilatación, permeabilidad. Disminuyen la respuesta inmunitaria
Continuación…
Vía aérea: TXA , PGD2, PGF2α y leucotrienos bronconstricción con aumento
secreción bronquial excepto PGE-2PGI-2 (relajación). (10% de los que
ingieren AINES)
Útero: Según el estado hormonal. Útero no grávido PGF contrae
musculatura-dismenorrea. PGE2 lo relaja en la ovulación; útero grávido
todas excepto PGI2 causan contracción.
Gástrico e intestinal: La COX-1 es la mayor productora de PG
citoprotectoras en TGI. Aumenta el moco, disminuye la secreción de ácido.
Continuación…
• PG regulan la presión sanguínea atravez de regular la excreción de sodio y
agua.
• Hueso: PG moduladoras de su metabolismo, tasa de recambio ( estímulo de
resorción y aumento en formación). AINES podrían intervenir en la
cicatrización ósea.
• Dolor: PGE-2, PGI2 disminuyen el umbral del nociceptor y aumentan
excitabilidad medular. Resulta en ampliación de la percepción de dolor y de
percibir doloroso un estimulo innocuo.
• Ojo: disminución de la presión ocular, actúa en músculo ciliar favorece
drenaje de humor acuoso.
• Plaquetas: única isoforma de COX expresada es COX-1, el TXA2 es el
producto de mayor cantidad, aumenta la agregación
Continuación…
• Riñón: Derivados de COX 1 y COX 2.PG mantienen y regulan la función renal
principalmente cuando los riñones están con una función deteriorada y el
volumen sanguíneo disminuido. Los principales productos son PGE2, PGI2
seguido por TXA2, PGF2α.
• PGE2, PGI2 por los efectos vasodilatadores mantienen flujo sanguíneo,
aumenta filtración glomerular; diuresis, excreción de sodio y potasio, reducen
la acción de la antidiurética (incrementando el aclaramiento de agua). La
inhibición de producción de PG puede dar HTA.
• Diuréticos de asa (furosemida) promueven la síntesis de PG dilatadoras.
• TXA intrarenal se sintetiza en poca cantidad. Sólo aumenta su producción en
procesos inflamatorios como glomerulonefritis, rechazo de trasplante renal
etc, causando una declinación de la función renal
Continuación…
• Fiebre: PGE2. Los pirógenos endógenos promueven síntesis y liberación de
PGE2.
•
La PGE2 inhibe liberación de noreprinefrina de los nervios simpáticos
postgangliónicos. Con AINES se aumenta liberación de NE y disminuye la
liberación de PGI2 vasodilatadora.
• Neurotransmisión: PGE2,PGI2,PGF2α contribuyen a la sensibilización central
y al incremento de la excitabilidad de neuronas del cuerno dorsal del médula
espinal.
AINES
AINES
Definición:
• Son sustancias químicas con efecto antinflamatorio, analgésico y
antipirético por lo que reducen los síntomas de la inflamación, alivian el
dolor y la fiebre.
• Todos inhiben la enzima ciclooxigenasa
• A pesar de la diversidad estructural.
• Término no esteroideos, se refiere a que sus efectos clínicos son similares
a los corticosteroides sin sus consecuencias secundarias
AINES:
Definición:
• No pertenecen a la clase de analgésicos narcóticos
• Bloquean la síntesis de prostaglandinas.
•
Es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas
diferente que comparten algunas propiedades, efectos terapéuticos y
colaterales .
Mecanismo de acción
• Inhibición de la enzima ciclooxigenasa.
• Inhibiendo la síntesis de prostaglandinas.
La inhibición de la ciclooxigenasa puede ser:
a) Irreversible: aspirina
b) Competitiva: Ibuprofeno
c) Reversible no competitiva: paracetamol
Clasificación de los AINES
Salicilatos
Acido acetilsalicílico
Diflunisal dolobid, ® apo
Aspirina®
diflunisal®
Salicilato de sodio Sulfazalazina Azulfidine®
, Salazopyrin®
y Salazodin®
Paraaminofenoles
Acetaminoféntylenol Paracetamol tylenol®
®
Derivados del acido acético
Indometacina indocid®
Sulindaco clinoril®
Ketorolaco toradol®
Tolmetin tolectin®
Etodolaco lodine®
Diclofenaco cataflan®
voltaren®
Fenamatos-derivados del acido antranilico
Ac. Mefenamico
Meclofenamato
contraflam®
meclofen®
Ac flufenamico
Derivados pirazolicos
Metamizol lisalgil®
Fenilbutazona
butazolidina ®
profilfenazona
Clasificación de los AINES
Derivados del acido Propiónico
Ibuprofeno motrin® Naproxeno aleve®
Fenoprofeno nalgesic® Ketoprofeno actron®
advil®
nalfon®
Flurbiprofeno
Aine®
orudis®
Oxaprozim Daypro®
Derivados del acido Enolico-Oxicames
Piroxicam
feldene®
Meloxicam mobic®
Nabumetona relafen®
Tenoxicam tilcotil®
Valdecoxib baldaré®
Rofecoxib Vioxx
Cox 2 selectivos
Celecoxib celebra®
Parecoxib (prodroga)
Etoricoxib Arcoxia®
Lumiracoxib prexige®
Etodolac Lodine ®
Nimesulida
Salicilatos
Analgésico, antitérmico, antiinflamatorio,
uricosúrica, antiagregante plaquetario(AAS)
Cmax: 30-60 min
Se fija a proteínas.
Metabolismo hepático
Reacciones adversas: Gastrointestinal,
hipersensibilidad, gestación prolongada, cierre
prematuro del conducto arterioso, S. Reye
(AAS, hepatopatía, encefalopatía, disfunción
mitocondrial). Alcalosis respiratoria, acidosis
metabólica.
Interacción farmacocinéticas: desplaza de las
proteínas a hipoglicemiantes orales,
anticoagulantes, metrotexate.
Paraminofenoles
Antitérmico, analgésico.
Cmax 30-90 min
No se fija a proteínas
Metabolismo hepático. Metabolito toxico:
N acetilbenzoquinoneimida
Reacciones adversas: raro. Aumento
enzimas hepáticas, desorientación,
mareos, excitación.
Derivados Pirazólicos
Analgésico, antitérmico, relajante de
musculatura lisa: metamizol.
Fenilbutazona: analgésico, antitérmico,
uricosúrica, Antiinflamatorio.
Cmax 30-60 min.
Reacciones adversas: agranulocitosis,
anemia aplásica potencia anticoagulantes
orales.
IV: hipotensión, convulsiones coma,
necrosis hepática.
Derivados del Acido acético
Antiinflamatorio, analgésico, antitérmico,
antiagregantes plaquetario. Uricosúrico:
sulindaco,diclofenaco.
Indometaciona: para cierre del conducto
arterioso del Recién nacido.
Cmax 120 min
Sulindaco pro fármaco. Semivida 8 hrs,
sulfuro 16 h
Metabolismo hepático
Oxicam
Analgésico, antitérmico, Antiinflamatorio,
antiagregante plaquetario.
Vida media larga.
Fenamatos- derivados del acido
antranilico
Analgésicos, antinflamatorios,
antitérmico
Unión a proteínas.
Menor antiagregante plaquetario que
otros aines
Metabolismo hepático
Reacciones adversas : GI frecuentes.
Tenoxicam (vida media eliminación 60
hrs)
Meloxicam mayor inhibición de la COX2
Derivados ácido Propiónico
Inhibidores Selectivos de la COX-2
Analgésicos, antitérmicos, antinflamatorios,
antiagregante plaquetaria.
Analgésicos, antitérmicos,
antinflamatorios. No antiplaquetaria ni
uricosúrica.
Sus diferencias son farmacocinéticas.
Eficacia moderada, para enf. Crónicas:
artrosis, artritis.
Metabolismo hepático.
Unión intensa 99% a albúmina.
Menos agresivos a nivel de mucosa GI,
50% menos complicaciones GI
Buena difusión a las articulaciones (70% de la
concentración plasmática
Vida media 2-3 h, naproxeno 13 h.
Reacciones adversas: GI ligeramente menos,
sedación, somnolencia, erupciones
dérmicas, alteraciones hematopoyéticas y
hepáticas.
Inhiben la producción de PGI2
dependiente de COX-2 pero no la
producción de TXA2 dependiente de COX1
Reacciones adversas: edemas,
incrementar la PA.
Vida media de eliminación
Vida media corta (6 horas)
Vida media larga(10 hrs)
Aspirina
Diflunisal
Acetaminofén
Diclofenaco
Naproxeno
Etodolaco
Nabumetona
Flufenamico
Fenilbutazona
Ibuprofeno
Sulindaco
Indometacina
Tenoxicam
Ketoprofeno
Piroxicam
Tolmetina
Oxaprozin
Celecoxib
Inhibición irreversible de COX-1 por aspirina
Modifica COX-1 y COX-2 irreversiblemente
Plaquetas no tienen núcleo, no pueden sintetizar proteínas
LA COX-1 de la pks inhibida por toda la vida de la plaqueta
No se produce TXA-2
Inhibición de la COX
• La acción de la inhibición irreversible, de la COX por aspirina se relaciona
con el tiempo para regenerarse los diferentes tejidos , síntesis proteica;
más evidente en las plaquetas. Pks COX1.
• La inhibición competitiva de la COX , se relacionan con el tiempo que
dura la concentración de la droga en ese tejido.
Los usuarios crónicos de AINES limitan su uso por trastornos GI
• Inhibición selectiva de COX-2: Mejor tolerabilidad gástrica
• COX 1: La mayoría de efectos secundarios de los AINES es por
inhibición de COX 1
• COX 2: Las acciones antiinflamatorias y analgésicas en gran medida es
por su inhibición
Farmacocinética
ABSORCÍÓN: Son ácidos absorbidos completamente vía oral.
Concentración alcanzada a las 2-3 hrs, COX-2 selectivos en ‹1 hr
Los alimentos pueden disminuir su absorción.
Algunos (nabumetona, diclofenaco) tienen eliminación de primer paso o pre
sistémica.
Distribución
DISTRIBUCIÓN: Se ligan a proteínas plasmáticas 95-99% a la albúmina.
Tienen alto potencial de desplazar otras moléculas de las proteínas, menor
unión el paracetamol .
Más riesgo a intoxicación con proteínas bajas.
Se distribuyen en todo el organismo, penetrando rápidamente:
articulaciones, liquido sinovial. Tienden a concentrarse en el sitio de la
inflamación.
ELIMINACIÓN: biotransformación hepática y eliminación renal
Algunos con metabolitos activos (Sulindaco, Nabumetona, Meclofenamico)
. Algunos metabolitos pueden de nuevo formar medicamento activo si no se
eliminan ej en insuficiencia renal (Naproxeno, Ketoprofeno, ac Propiónico)
Acetaminofén a dosis terapéuticas es oxidado en hígado; solo poca porción
5% forma metabolito altamente reactivo NAPQI ( N-acetil-pbenzoquinoneimina) que normalmnete es neutralizado por el glutatión. En
dosis tóxicas ›10 gr la vía metabólica principal esta saturada y se forma el
metabolito hepatotoxico
Vida media (excepto de la aspirina) depende de la farmacocinética
Eliminación
Tiempos variables. Ibuprofen, diclofenaco, acetaminofen: 1-4hr; piroxicam
50 hr.
Mayoría de AINES o sus metabolitos son glucuronidados.
Hepatotoxicidad: diclofenaco, lumiracoxib
Efectos clínicos más importantes de los
AINES
A. Analgésica: a. efecto periférico. b. Componente central.
B. Antiinflamatorio: PG aumentan vasodilatación, permeabilidad y edema.
No inhiben otros mediadores.
C. Antipirética: leucocitos liberan pirógenos inflamatorios (interleucina 1),
PGE2 actúan en centro termoregulador del hipotálamo.
D. Pronunciada acción antiagregante plaquetaria por inhibición del
tromboxano, la aspirina.
E. Uricosúrica: inhibe el transporte del acido úrico desde la luz del túbulo
renal. Por competencia en transporte de ácidos orgánicos, salicilatos,
fenilbutazona, sulfinpirazona.
Usos terapéuticos
1.
Antiinflamatorio (excepto acetaminofén), analgésicos,
antipiréticos. Alivio sintomático. En Gota, espondilitis
anquilosante, artropatías.
2.
Cardioprotección: ‹ de 100 mg de AAS/día; reduce la frecuencia de
eventos vasculares serios en población de riesgo. debido a la
acetilación de la COX de la PKS
3.
Cierre del ductus arterioso.
4.
Dismenorrea primaria.
5.
Mastocitos sistémica (PgD2) ( aumento de mastocitos en médula,
piel, TGI , huesos, severa hipotensión y vasodilatación)
6.
S. de Batter (hipocalemia, alcalosis metabólica, aumento de PGE
renal, fatiga muscular, diarrea).
Usos terapéuticos
9. Prevención del cáncer de colon. Suprimen la formación de pólipos
(sulindaco) COX2 ??
10. Mejora la tolerabilidad de la Niacina
prostaglandinas D2 de piel).
(Flushing mediado por
11. Acción uricosúrica: Inhibe el transporte de ácido úrico desde la luz del
túbulo renal al espacio intersticial. Solo algunos AINES: salicilatos,
Fenilbutazona, sulfinpirazona.
Efectos adversos
En especial en ancianos, uso crónico.
Efectos generalizados
Por la inhibición no selectiva de COX1 y COX 2
Efectos adversos de los AINES
Sistema
manifestación
Plaquetas
Inhibe la activación de las plaquetas
Incrementa el riesgo de hemorragias
Hipersensibilidad
Rinitis vasomotora
Angioedema
Asma
Urticaria
Enrojecimiento
Hipotensión
shock
Hematológicas
Anemia aplásica, mecanismos inmunitarios.
Útero
Prolongación del embarazo
Prolongación de la labor de parto
Hemorragia post parto
vascular
Cierre del prematuro del ductus arterioso (intraútero)
Sistema
Efectos adversos de los AINES
manifestación
Gastrointestinal
(disminuidos con COX2
selectivos)
Dolor abdominal, náusea, anorexia, erosión gástrica/ úlcera, anemia,
hemorragia GI, perforación, diarrea.
Cardiovascular
COX 2 selectivos inhiben PGI2 (vasodilatadora) sin inhibir el tromboxano
(proagregante y vasoconstrictor), aumenta el riesgo de trombosis*, AVC*,
IM* excepto dosis bajas de aspirina.
Renal*
Retención de agua y sodio, edema.
Empeoramiento de función renal en pacientes cirróticos, cardiópatas,
renales.
Disminuye efectividad de diuréticos y de antihipertensivos
Hiperkalemia (disminución de secreción de K y aldosterona)
Nefropatía analgésica ( mezcla de analgésicos, uso crónico, altas dosis). Es
una nefropatía intersticial evoluciona a necrosis papilar e IRC
SNC
Cefalea, vértigo mareos, confusión, depresión, disminución del umbral
convulsivo, hiperventilación (salicilatos)
* En pacientes normales
sin efecto
ICC ,hipovolemia, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica y estados de
activación simpático-adrenal o del Sistema angiotensina.
Efectos adversos que comparten los inhibidores
selectivos y no selectivos de COX -1 y 2
Efecto adverso
Inhibidores no
selectivos
Inhibidores selectivos
de COX-2
Ulceras de estómago
si*
Menor riesgo
Inhibición de función
plaquetaria
si*
no
Inhibición de trabajo de
parto
si
si
Alteración de función
renal
si
si
Reacciones de
hipersensibilidad
si
si
*Menos intenso con
derivados no acetilados o
derivados del p-aminofenol.
Indicaciones
Libre prescripción
Dolor de intensidad leve a moderada.
Enfermedades o afecciones músculo esqueléticas y articulares (espondilitis
anquilosante, artritis, gota)
Efecto techo
Sin efectos adversos de los narcóticos.
Contraindicaciones
• Úlceras
• Hemorragias gastrointestinales
• Hipersensibilidad a los AINES
• No se recomiendan en enfermedad hepática o renal.
Si son prescritos en Insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca e HTA,
requieren vigilancia estricta.
Selección de AINES en Cuadros Especiales
S. Reye:
En niños por uso de aspirina en infecciones virales
Es enfermedad grave
Mortalidad del 25%.
Encefalopatía no inflamatoria, infiltración grasa del vísceras principalmente
hígado, disfunción hepática.
64% de los sobrevivientes quedan con secuelas neurológicas o psiquiátricas.
Aspirina y otros salicilatos están contraindicados en menores de 20 años.
Selección de AINES en Cuadros Especiales
• Embarazadas: No utilizarlos (en animales teratógenos). Prolongación del
parto, hemorragia postparto, cierre prematuro del ductus arterioso.
• Interacciones medicamentosas: por unión a proteínas, warfarina
(además AINES inhiben función plaquetaria), hipoglucemiantes, (tipo
sulfonilureas, metotrexate).
Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de úlcera y sangrado GI
Ventajas de los AINES selectivos/inhibidores
de la COX-2
Reducir el riesgo de úlceras gastrointestinales causadas por los aines
tradicionales.
Reducir el riesgo de sangrados digestivos causados por los otros aines.
Inhibidores de la COX 2
Intención: evitar efectos secundarios frecuentes de los COX 1.
Poseen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos comparables
con los COX 1.
No efecto uricosúrico, antiagregante plaquetario.
Menos agresivos pero no inocuos.
Incidencia de complicaciones GI 50% menor.
Sólo de preferencia en pacientes con riesgo elevado para reacciones GI
serias.
Preocupa que inhibe la producción de PGI2 vascular (dependiente de COX2)
pero no de TXA2 plaquetario (dependiente de COX-1)
Riesgo de trombosis con Inhibidores selectivos de
COX2
Acido araquidónico
Cox-1 en
Plaquetas
Bloqueado
por AINEs
No selectivos
Tromboxano A2
(promueve agregación plaquetaria
y vasoconstricción)
Acido araquidónico
Cox-2 en
Células
Endoteliales
Bloqueado
por AINEs
No selectivos
e inhibidores
Selectivos Cox -2
Prostaciclina (PGI2)
(inhibe la agregación plaquetaria
y vasodilatación)
Paraaminofenoles
Metabolizado 95% en hígado, el 5% vía microsomas, en el Citocromo 450;
esta última da un metabolito muy activo N-acetilbenzoquinoneimida
(NAPQI), que en condiciones normales se inactiva con los grupos sulfidrilo
del glutatión hepático y eliminado por orina.
En dosis altas las vías se saturan y mayor cantidad se desvía a la vía del
citocromo P 450 dando mayor formación del metabolito (NAPQI), la
formación del metabolito excede la síntesis de glutatión hepático; el
metabolito reacciona directamente con proteínas y enzimas hepáticas a las
que inactiva dando necrosis hepática.
Dosis tóxica de acetaminofén es de 10-15 gr/d o 150 mg/kg
Factores de riesgo para la hepatotoxicidad del paracetamol:
Ingesta de alcohol
Insuficiencia hepática
Ayuno prolongado
Uso de inductores del citocromo como isoniazida, antiepilépticos:
carbamazepina, fenitoína, barbitúricos.
5%
GRACIAS