Transcript Eicosanoides

Los eicosanoides
Introducción
• Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son
los principales mediadores y moduladores derivados de los
fosfolípidos.
Síntesis
• Son sintetizados a partir del ácido
araquidónico liberado
directamente a partir de
fosfolípidos por acción de la
fosfolipasa A2 (PLA2) o bien en
un proceso de dos pasos en el
que intervienen la fosfolipasa C y
la diacilglicerol lipasa.
Tipos de eicosanoides
• Prostanoides (prostaglandinas y tromboxanos)
• Leucotrienos
• Otros (lipoxinas)
Prostanoides
• COX-1 y COX-2
intervienen en su síntesis.
• Las enzimas isomerasa o
sintetasa los transforman
rápidamente en PGE2,
PGI2, PFG2alfa y TXA2
Acciones de los prostanoides
• PGD2 : vasodilatacion y broncoconstricción…
• PG2alfa: contraccion uterina…
• PGI2: vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria
• Tromboxano A2: vasoconstricción agregación plaquetaria y
broncoconstricción.
• PGE2: actúa sobre distintos receptores EP
• Inflamatorias
Acciones de los prostanoides
Leucotrienos
• Sintetizados por leucocitos a partir del ácido araquidónico.
• Los productos finales son : LTC4, LTD4, LTE4, LTF4
Acciones de los leucotrienos
• Sistema respiratorio
• Sistema cardiovascular
• Inflamación
Lipoxinas
• Son productos de la 15-lipoxigenasa,
• Actúan sobre receptores específicos en leucocitos
polimorfonucleares proporcionando señales de parada hacia la
reacción inflamatoria.
SISTEMA
CARDIOVASCULAR
- PROSTAGLANDINAS • El tono y la permeabilidad
vascular están influídos por la
síntesis local de prostaglandinas.
• La prostaciclina antagoniza los
efectos del tromboxano.
• Circulación perinatal: PGI2 PGE2
ayudan a mantener el conducto
arterioso abierto.
• PGE2: efecto vasodilatador.
• PGD2:
– Concentraciones altas: vasoconstricción.
– Concentraciones bajas: vasodilatación.
• PGI2 (administración intravenosa): hipotensión y taquicardia.
- TROMBOXANOS • La administración de TXA2 produce una
vasoconstricción potente en diferentes lechos vasculares.
• Implicados en la agregación plaquetaria.
- LEUCOTRIENOS -
• Disminuyen el flujo sanguíneo.
• Potentes vasoconstrictores.
SANGRE
SANGRE
• Plaquetas:
Liberación de ácido
araquidónico y formación de
TXA2
agregación
plaquetaria.
Inhibida por la PGI2, PGD2 y
por la PGE2 (en
concentraciones altas).
• Leucocitos:
Sintetizan prostaglandinas y leucotrienos.
- Leucotrienos alteran la permeabilidad vascular.
- PGE2 inhibe funciones de leucocitos.
A nivel renal
Síntesis de los eicosanoides en el riñón
• En diferentes estructuras
(glomérulo, túbulo colector, asa
de Henle, etc.)
• Incrementada por
acción de:
• Angiotensina II
• HAD
• Catecolaminas
• En isquemia
Principales mecanismos de actuación
• Control del flujo
sanguíneo renal y la FG
• Efecto natriurético y
acción diurética
• Estimulación de la
secreción de renina
Regulación del flujo sanguíneo renal
Por acción de las PGs:
• PGE2 y PGI2 incrementan el flujo
sanguíneo
• PGE2 inhibe la HAD
Aumento de diuresis y natriuresis
...por el contrario
• El TXA2 disminuye el flujo
sanguíneo renal
Disminución de la FG
Estímulo para la secreción de renina
• PGI2 (el más potente)
• PGD2
• PGE2
• Síntesis de renina por las células
yuxtaglomerulares del riñón
EET y 20-HETE
• EET:
• Ambos producidos
en túbulo proximal
y asa de Henle
(rama ascendente)
Vasodilatación
Acción diurética y natriurética
20-HETE
• Potente efecto
vasoconstrictor y
efectos complejos en
diuresis y natriuresis
• Incremento de la presión arterial
por su efecto vasoconstrictor en
los vasos renales.
• Caída de la presión arterial por
inhibición de la absorción de
sodio, aumentando la natriuresis.
A nivel del sistema
reproductor
Principales funciones de los eicosanoides:
• Transporte del esperma
• Regulación de los cambios
de flujo sanguíneo en
mucosa genital
• Motilidad de las trompas
Transporte del esperma
PGE2 y PGF2a:
• Síntesis en las vesículas seminales
• Facilitan el transporte del líquido
seminal mediante:
Dilatación del cuello uterino
Aumento de la motilidad del
cuerpo del útero
Motilidad de las trompas
Efecto de las PGs sobre el útero
• PGF2a es la más
importante.
• Interviene en los
procesos de ovulación,
menstruación, luteólisis
e inicio del trabajo de
parto.
PGF2a, acción constrictora sobre:
Miometrio
Folículo maduro
Contracciones menstruales
Luteólisis ovulación
Trabajo de parto
• Incremento de los niveles de
oxitocina
• En las 24 horas
anteriores al parto
• Incremento de los niveles de
PGF2a
• Caída de la progesterona
• Las PGs mantienen el tono, la
frecuencia y el ritmo de las
contracciones iniciadas por la
oxitocina.
• La PGI2 sintetizada por los
vasos de la placenta antagoniza
estos efectos durante el
embarazo.
Por otro lado, se han atribuido
los síntomas de
dismenorrea primaria a la
liberación de
prostaglandinas.
Sistema endocrino
Efectos sobre la secreción de neurohormonas
• PGE promueven la
liberación de
•
•
•
•
•
•
GH
PRL
TSH
ACTH
FSH
LH
• Por otro lado, PGE2 inhibe
la lipólisis y ejerce efectos
similares a la insulina sobre
el metabolismo
hidrocarbonado.
Sistema Nervioso
Principales funciones:
• PGE2 sintetizada por el hipotálamo,
papel en la fiebre.
• Las PGs (sobre todo PGE2) tienen un
importante papel en la neurotransmisión.
• PGs importantes en dolor e hiperalgesia.
Neurotransmisión
• PGE2 inhibe la liberación de
norardrenalina en las
terminaciones postsinápticas del
sistema simpático.
Este efecto es revertido por los
AINEs.
Hiperalgesia y dolor
• El LTB4 es un potente hiperalgésico.
Las PGs provocan una
disminución del umbral
de los receptores de las
terminaciones
nociceptivas a diferentes
estímulos.
PGE2 y la fiebre
Otras acciones
La PGD2, a través de los
receptores DP de
distribución cerebral, induce
el sueño.
APARATO GASTROINTESTINAL
-La mayoría (PGF2, PGI1,TXA2, LTB4):
Contracción músculo liso longitudinal y
circular. Por otro lado, la PGE2 (relaja
músculo liso circular).
-Efectos de PGE2 y PGF2: contracciones
dolorosas, diarrea, nauseas y vómitos.
Síntomas manifestados con la utilización de
PGE2 oral para inducir el aborto.
- Prostaglandinas citoprotectoras ( PGE2,
PGI2): disminuyen volumen de
secreción gástrica, acidez, pepsina;
producen vasodilatación en la mucosa,
con aumento de la secreción de moco.
Interés: para evitar la lesión en mucosa
gástrica, y en el empleo de los AINES,
pues estos están contraindicados en los
pacientes con úlcera gástrica.
APARATO RESPIRATORIO
- Varios eicosanoides son mediadores de los procesos inflamatorios
pulmonares debido a determinados alergenos.
- Leucotrienos cisteínicos (LTC4, LTD4, LTE4) liberados durante la
inflamación, actúan sobre un determinado receptor: LT1, provocando:
Broncospasmo, aumento secreción mucosa y de la permeabilidad vascular,
edema en vías respiratorias y deterioro función pulmonar. Tratamiento con
antagonista sobre dicho receptor: se alivian los síntomas del asma.
- Los leucotrienos presentan un efecto mas potente y una acción
broncoconstrictora más prolongada que la histamina.
INFLAMACIÓN
-
Los eicosanoides más destacados a este nivel son: las prostaglandinas y leucotrienos.
En general, los prostanoides inhiben la proliferación y la función de los leucocitos, disminuyendo la
respuesta inmunitaria.
La PGE2:
- Potencia el efecto vasodilatador de la histamina y bradicinina: aumentando el flujo sanguíneo en el
área inflamada.
- Potencia el efecto de la bradicinina al dolor y media el aumento de la Tª corporal inducido por
citoquinas.
- Presenta un efecto antiinflamatorio manifestado por la disminución de la actividad de células q
participan en el proceso.
- Disminuye la liberación de: enzimas lisosomales, la generación de leucotrienos y de radicales libres
en neutrófilos y la liberación de histamina por los mastocito.
-Los
leucotrienos cisteínicos presentan efectos sobre la permeabilidad vascular.
Ej.:
- LTB4:
– Es un potente agente quimiotáctico, que promueve la adhesión de neutrófilos al endotelio vascular y
su migración.
– Estimula la producción de superóxido en polimorfonucleares y moviliza otros mediadores
inflamatorios. Efecto: edema
- LTC4 y LTD4:
- Son potentes agentes quimiotácticos para eosinófilos.
- En concentraciones altas: promueven la formación de radicales libres de oxígeno, estando
involucrados en procesos inflamatorios intestinales y en el asma.
- Las lipoxinas LXA y LXB tienen efectos estimulantes y inhibidores de las funciones de diferentes leucocitos,
por eso se les consideran moduladores del proceso inflamatorio.El uso de AINES, los cuales inhiben la
síntesis de estos, alivia los síntomas de la inflamación.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y
MECANISMOS DE INHIBICIÓN DE
LA CICLOXIGENASA
Introduccion
• Farmacos:
- AINE – Antiinflamatorios no
esteroideos
- FARME – Antirreumatoides,
modificadores de la enfermedad
• Permiten el alivio sintomático del
dolor y la inflamación en
artropatías crónicas (ej. Artrosis y
artritis reumatoide).
AINEs
• Usados en entidades inflamatorias
más agudas, como las lesiones, las
fracturas, esguinces en actividades
físicas.
• También en dolores odontológicos,
postoperatorio, cefaleas, migraña…
AINE
efectos secundarios
•
•
•
•
irritación gástrica
alteración renal
inhibición de plaquetas con riesgo de hemorragia
puede promover efectos trombóticos, infarto de miocardio
Estos efectos secundarios se cree que
están relacionados con la acción
principal de los fármacos –
inhibición de las enzimas COX-1,
COX-2.
COX-1
• enzima constitutiva que se expresa en la mayoría de los tejidos,
incluyendo las plaquetas sanguíneas
• actúa en la homeostasis, ocupándose de la síntesis de las
prostaglandinas que están implicadas en la cicloprotección gástrica, la
agregación de plaquetas, el comienzo del parto y la autorregulación
de la hemodinámica renal – mentenimiento del organismo
COX-2
• inducida en las células inflamatorias activadas, donde destacan las
principales citocinas inflamatorias, como son la interleucina (IL)1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)
• responsable de los mediadores de la inflamacion
• hay reservorios de COX-2 en el Sistema Nervioso Central y otros
tejidos cuya función se desconoce
• los efectos sobre el aparato
gastrointestinal se deben, en gran parte, a
su inhibición de la COX-1
• La acción inflamatoria de los
AINE está relacionada con la
inhibición de la COX-2.
Acciones farmacológicas de los AINE
Efectos
Antipirético
Disminución de la
sintesis de PG en el
Hipotálamo
Disminuición de la
temperatura en un sujeto
con fiebre
Analgésico
Tejidos
periféricos
Alivio del dolor:
-Artritis,
-Bursitis,
-Dolores de origen vascular
y muscular, -Odontalgia
-Dismenorrea,
-Dolores de puerperio, Dolor de metástasis óseas
-Fracturas
-Esguinces
-Cefalea
Inflamatório
Nivel central
PG
Sensibilizan a los
nociceptores frente a
mediadores
proinflamatorios
Disminución PG en
la medula y de la
transmisión de las
fibras aferentes del
dolor
Reducción de los
efectos inflamatórios de
las PG: edema,
vasodilatación, dolor.
Mecanismo de acción
inhibidor de la
Cicloxigenasa
Mecanismo de acción inhibidor de la Cicloxigenasa
•
•
Las principales acciones de los AINES se desarrollan a través de la inhibicción de la oxidación del ácido
araquidónico por las enzimas COX de acidos grasos.
Estas son enzimas bifuncionales:
– La primera función es la actividad dioxigenasa que incorpora dos moléculas de oxígeno a la cadena de ácido
araquidónico en C11 y C15, originando Endoperóxido PGG2.
– La segunda función es la actividad peroxidasa de la enzima que convierte el intermediario en PGH2,
posteriormente transformado por una isomerasa, reductasa o sintasa de manera específica en otros
prostanoides.
• Tanto la COX-1 como la COX-2 contienen grupos
Hemo que forman dimeros en las membranas
intraleculares.
• Ambas las isoformas son semejantes ya que poseen
un gran canal hidrofobo al que se anclan el acido
araquidónico y otros acidos grasos para la reaccíon
de oxigenacion.
• Gran parte de los AINES solo inhiben la reacción
inicial de dioxigenación, actuando como inhibidores
“competitivos” reversibles.
• Inhiben rapidamente a la enzima COX-1, mientras la
inhibición de la COX-2 depende en mayor medida
del tiempo y a menudo es irreversible.
• La inhibición por los AINES se hace formando enlaces de hidrogeno com un residuo de arginina de la
posición 120, lo que impide el aceso de los acidos grases que actuan como sustratos en el dominio
catalitico.
• Sin embargo, el cambio del aminoacido ( isoleucina a valina en la posición 523) cambia la estrutura de
aceso del canal de la COX-2, creando un bolsillo voluminoso que no existe en la COX-1.
• Por este motivo fármacos portadores de grupos laterales voluminosos presentan mayor selectividad por la
isoforma COX-2
*El punto de unión de la COX-2
se caracteriza por la existencia de
un bolsillo lateral que puede
acomodar grupos voluminosos.
Efectos adversos de los
AINE
La mayoría son debidos a la inhibición de la COX-1
• Dispepsia, náuseas y vómitos
• Reacciones cutáneas
• Nefropatía asociada a analgésicos
• Trastornos hepáticos
• Broncoespasmo
ALGUNOS AINE IMPORTANTES
ÁCIDO ACETILSALICÍCO
PARACETAMOL
•INHIBIDORES DE LA COX-2
Ácido
acetilsalicílico
Efecto antiinflamario, antipirético y analgésico
Aspectos Farmacocinéticos
Ácido débil.
Se absorbe en la mucosa gástrica y íleon (mayoría).
Se hidroliza por acción de esterasas originando silicilato, en
plasma, tejidos e hígado sobretodo.
El salicilato se oxida (25%), se conjuga con glucorónico
(25%) o se excreta sin ninguna modificación (25%).
Presenta además efectos
beneficiosos en trastornos
cardiovasculares a través de la
acción antiagregante en dosis
bajas y cáncer de colon y
recto.
Efectos adversos del ácido acetilsalicílico
Los salicilatos pueden producir efectos tóxicos tanto a nivel
local como a nivel sistémico.
Alteran Equilibrio ácido-básico
Desacoplan la fosforilación oxidativa – aumenta consumo O2
y se libera mais CO2  Acidosis Metabólica
En último termino, intoxicación por salicilatos produce coma y
depresión respiratoria.
Paracetamol
Su acción analgésica-antipirética es debida
a la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas en el SNC aunque su
acción antiinflamatoria es débil y no
comparte los efectos secundarios
gastrointestinales ni plaquetarios de los
restantes AINE.
FARMACOS SELECTIVOS PARA LA COX-2
Las administración de fármacos selectivos para la COX 2 es recomendada a pacientes
en los que el tratamiento con AINE convencionales supondría un riesgo alto de efectos
secundarios gastrointestinales graves, y solamente se recetan después de haber evaluada
los efectos cardiovascularesFármacos:
CELECOXIB Y ETORICOXIB