Transcript 병원성세균학(대학원)_G(-) pathogens

Gram (-) Pathogenic Bacteria
Dongwoo Shin
Laboratory of Molecular Bacteriology
Department of Molecular Cell Biology
Sungkyunkwan University School of Medicine
Vibrio
• Curved rods
• Vibrio cholerae, V. parahaemolyticus, V. vulnificus
1. Physiology and Structure
- Growth on simple media within a broad temperature range
- Require salt for growth (호염성)
- Susceptible to stomach acids
- Flagella and pili (important for virulence)
- LPS
- Capsule: especially important for infection by V. vulnificus
- Two circular chromosomes + plasmids
Vibrio
2. Pathogenesis and Immunity
 V. cholerae
- Bacteriophage CTXФ : ctxA and ctxB genes encoding the
cholera toxin, ace and zot genes for other toxins
- Cholera toxin: a complex A-B toxin
- Pili: used for adherence to the
intestinal mucosal cell layer
 V. parahaemolyticus: a thermostable direct hemolysin (TDH),
Cl- ion secretion in epithelial cells
 V. vulnificus: capsule production → severe and disseminated
infections
Vibrio
3. Clinical Diseases
 V. cholerae
- 2~3 days after ingestion → abrupt onset of watery diarrhea and
vomiting
- “Rice-water” stool: colorless and odorless, free of proteins, and
speckled with mucus
- Severe fluid and electrolyte loss → dehydration, painful muscle
cramps, metabolic acidosis, hypokalemia and hypovolemic
shock with cardiac arrhythmia and renal failure
- 60% mortality in untreated patients
 V. parahaemolyticus
- From self-limited diarrhea to mild cholera-like illness
- Watery diarrhea
- Wound infection: by exposure to contaminated seawater
Vibrio
3. Clinical Diseases
 V. vulnificus (패혈증 비브리오)
- 비브리오 속 중 가장 심각한 감염증
- 상처감염: 피부 등에 상처가 있는 사람이 오염된 바닷물에 노출
- 원발성 패혈증: 오염된 어패류 (e.g. 굴)를 생식한 경우
- 심각한 조직괴사 소견:
- 강과 바다가 만나는 유역에서 주로 서식
- 수온이 높은 여름철에 주로 분리
Vibrio
3. Clinical Diseases
 V. vulnificus (패혈증 비브리오)
- 간질환 (간경변, 간염)이 있거나 당뇨병 등으로 면역기능이 저하
되어 있는 사람에 감염증: V. vulnificus의 철 이용성과 상관관계
- 협막 (capsule): 혈청살균작용 및 포식세포에 대한 저항성
- Rtx (toxin), Hemolysin, Cytolysin, Proteases
- 40대 이상 (90~95%)의 남자 (90% 이상)에서 발병
- 해산물 생식 후 3 시간 혹은 8일 이내 (평균 2일)에 갑작스런 오
한, 발열 등의 전신 증상 및 사지의 통증
- 무증상 후 바로 패혈증으로 발전하기도 함: 피부 괴사, 패혈성 쇼
크
Pseudomonas & Acinetobacter (포도당 비발효 세균)
-Pseudomonas 및 기타 유사세균 (e.g. Acinetobacter)
-자연계에 광범위하게 분포: 토양, 물, 습한 환경
-그람음성 막대균, 편모, 포자 형성 안함
-산소성의 포도당 비발효
-형태학상 장내세균과 유사
-기회감염균
-특히, 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)은 대장균,
Staphylococcus와 함께 병원감염의 3대 원인 중 하나로서
면역력이 약화된 환자에서 70% 이상의 치사율을 보임
Pseudomonas aeruginosa
-Pseudomonas 속 가운데 사람 감염증과 가장 밀접
-사람의 장관 내 정상 균무리에 포함되지만 건강한 개체의 약
10%에서만 분리
-피부 (e.g. 겨드랑이, 서혜부), 침 등에서 발견
-각종 항생제에 높은 내성; 중요한 병원 내 감염균
-악성 종양 환자, 중증 화상 환자, 스테로이드 또는 면역억제제,
항암제, 방사선 치료 등 숙주의 저항력을 약화 시키는 인자가
작용하면 발병이 촉진되어 치명적 결과를 초래
Pseudomonas aeruginosa
1. 구조와 생리
-배양 시 협막과 유사한 다당질의 점질층 형성
-자연계 적응력이 매우 강함
-절대산소균 (Strict aerobe)
-청색의 pyocyanin, 황색 형광의 fluorescein, 적갈색의
pyorubin 색소 생성 → 균 동정의 중요 성상
-병원 환경에서의 생존: 호흡보조기구, 냉가습기, 환자용
변기 및 각종 의료기기
Pseudomonas aeruginosa
2. 병인 (Pathogenesis)
생물학적 기능
독성인자
(1) 구조적 성분
협막
부착소, 항생제 저항성, 중성구 및 림프구 억제
섬모
부착소
LPS
Endotoxin
Pyocyanin
폐섬모 운동억제, IL-8 분비 증강, 염증반응 증강, 반응성 산소 생성
(2) 독소와 효소
Exotoxin A
단백질합성억제, 조직손상, 면역억제
Exotoxin S
단백질합성억제, 면역억제
Leukocidin
세포막 손상
Elastase
Elastin 함유 조직 (혈구, 폐조직, 피부) 파괴
Alkaline protease
조직손상, 인터페론 및 TNF-α 불활성화
Phospholipase C
조직손상, 염증반응 증강
Rhamnolipid
레시틴 함유 조직 파괴, 폐섬모 운동 억제
(3) 항생제 내성
항생제 치료 효과 감소
Pseudomonas aeruginosa
3. 역학 (Epidemiology)
-병원 환경의 거의 모든 부분에서 분리: 호흡 보조장비,
응급심폐소생기, 가습기, 삽관, 싱크대, 연료, 저장된 증류수,
정주용 용액, 안약, 약한 소독액, 비누, 마취제
-병원 내 기회감염에 대한 미국 전역의 역학 조사 결과: 모든
원내 감염의 10~20%, 모든 혈액 분리 균주의 11%
-화상센터, 암센터: 모든 감염증의 30%
-정상인의 장관내 보균율 10% → 입원 2일 후 30%까지 증가
Pseudomonas aeruginosa
4. 임상특성
-신체 거의 모든 조직에 감염 될 수 있음
-폐 조직, 피부 (화상, 상처부위), 각막조직, 귀 (외이), 요도
-세균성 심내막염, 위장염, 수막염, 기관지염
-녹농균 폐렴: 독소에 의한 증상, 혼미 및 진행성 청색증, 가슴고름집
(pyothorax)
-국소 감염에서 혈류를 타고 전신에 전파 → 패혈증: 사망률이 높음
(면역능 저하 개체에서 80%)
Pseudomonas aeruginosa
5. 치료 및 예방
-대부분 항생제는 녹농균 감염증에 대해 별로 효과가 없음
-녹농균 감염환자의 생존에는 균 정착의 예방과 일차적 질환의
관리가 무엇보다 중요함
-대부분의 녹농균은 aminoglycoside, colistin, polymyxin에
감수성을 보이지만 장기투여 시 내성균이 나타남
-녹농균의 β-lactam 항생제 내성: 분해효소 생산, 막투과성
변화, 배출계 (efflux system)의 보유에 기인
Biological Mechanisms of Drug Resistance
Acinetobacter
-토양과 물에 널리 존재
-상재화: 피부, 점막, 상부기도
-감염증: 병원감염
폐렴: 가습기 등의 물이 오염원
요로감염
창상감염
패혈증: 정맥 카테터 관련
-항생제 내성율이 높음
Bordetella pertussis (백일해균)
-절대산소성, 비발효성의 그람음성 짧은 막대균
-비말을 통해 호흡기로 침입 → 점막 상피세포에 흡착 → 국소적
조직 파괴와 전신 독성
-섬모 혈구응집소 (fimbrial hemagglutin), 백일해 독소 (pertussis
toxin), 피부괴사(dermonecrotic) 독소, 기관지 세포독소 (tracheal
cytotoxin), LPS
-사람에서만 감염
-1949년 백신 개발: 발병률 감소, 아직도 매년 6천만 명의 환자
발생, 1세 미만의 영아에서 주로 발병
-7~10일 정도의 잠복기 → 카타르기 (catarrhal stage): 감기 유사
증상 (콧물, 재채기, 피로감, 식욕감퇴, 미열) → 경련기 (paroxysmal
stage): 기관지 섬모상피세포 탈락, 점액배출 곤란, 특징적 백일해
기침 (반복적 발작적 기침 후 거친 호흡) → 회복기, 2차 합병증 발생
Haemophilus influenzae
-그람음성균, 포자 형성 안함, 운동성 없음
-소아의 세균성 수막염의 주요 원인균
-협막 비형성 균: 생후 몇 달 이내에 모든 사람의 상기도에 집락
형성, 국소적으로 전파되어 중이염, 부비동염, 기관지염, 폐렴을
일으킴
-협막 생성 균 (혈청형 b): 상기도에 드물게 존재, 침습성이 있고
소아에게 수막염, 후두개염, 연조직염을 일으킴
-부착소에 의한 균의 구인두 부착 → 기도상피의 손상 및 침투 →
내피세포를 통과하여 혈중으로 침입 → 균혈증, 뇌막 등의 부위로
균이 전파
-혈청형 b의 독성 인자: Polyribitol phosphate (PRP): 항포식 다당
협막
-1987년 PRP-protein conjugative 백신의 사용으로 소아의 침습성
질환 빈도가 95% 감소
Neisseria
• Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis
• Strict human pathogens
1. Physiology and Structure
- Aerobic, G(-), cocci arranged in pairs (diplococci)
- No motility, no endospore
- Oxidase and catalase positive
- N. meningitidis: variable growth on nutrient agar
- N. gonorrhoeae: a fastidious organism, complex media for
growth; difficult isolation from clinical specimens; easy
transmission from person to person
- Capsule in N. meningitidis: virulence factor, antigenic
differences
- No capsule in N. gonorrhoeae
Neisseria
- Pili: attachment to epithelial cells, resistance to killing by neutrophils
- PorA and PorB proteins: porins (outer membrane proteins forming
pores)
- PorB: an important virulence factor in N. gonorrhoeae, inhibiting
phagosome-lysosome fusion, facilitating invasion into epithelial cells,
making resistant to serum killing
- Opa (opacity) protein: OM protein, mediating intimate binding to
epithelial and phagocytic cells
- Rmp protein: OM protein, blocking serum bactericidal activity
- Transferrin-, Lactoferrin-, Hemoglobin-binding protein: surface
receptors mediating iron acquisition
- Lipooligosaccharide (LOS): lipid A + core oligosaccharide; releasing
OM blebs (LOS & surface proteins) enhancing endotoxin-mediated
toxicity and inhibiting biding of antibodies
- Ig A1 protease
- β-lactamase
Neisseria
2. Pathogenesis and Immunity
 Gonococcal disease
Attachment to mucosal cells &
Penetration into the cells and
multiplication (Pili, PorB, Opa)
Pass through the cells into
subepithelial space
Stimulation of release of TNF-α by
LOS (LPS)
Symptoms of gonococcal disease
Neisseria
 Meningococcal disease
- Internalized into phagocytic vacuoles → avoid intracellular death,
replicate, and migrate to the subepithelial spaces
- LOS endotoxin: endothelial damage, inflammation of vessel walls,
thrombosis, disseminated intravascular coagulation
Neisseria
2. Epidemiology
 Gonococcal disease
- 사람에서만 발생
- 성적 접촉에 의해 전파
- 클라미디아 다음으로 흔한 성접촉 전염병, 15세~24세 에서 빈발
- 주요 병원소: 무증상 보유자, 남성 보다 여성이 많음
 Meningococcal disease
- 사람이 유일한 자연 보균자
- 질병 발생은 무증상 보균자의 비율과 상관관계가 있음
- 전 세계적으로 풍토병처럼 발생
- 저 개발국: 새로운 병원성 균주의 유입으로 유행하기도 함
- 오랫동안 가까이 지내는 사람들 (가족, 군대, 양로원...) 사이에서 감
염자나 보균자의 비말 전염으로 전파
- 5세 이하의 유아에서 빈발
Neisseria
3. Clinical Diseases
 Neisseria gonorrhoeae
(1) 임질 (Gonorrhea)
- 남성: 요도에 제한
• 성교 후 2~5일 잠복기, 누런 농액성 분비물, 배뇨장애 (dysuria), 배
뇨 시 작열통
• 합병증: 부고환염 (epididymitis), 전립선염 (prostatitis), 요도주위
농양 (periurethal abscess)
- 여성: 자궁경부 감염
• 질내 농성 대하 (vaginal discharge), 배뇨장애, 작열통, 빈뇨, 발열,
복통
• 남성에 비해 증상이 경미
• 자궁관염, 자궁관질염: 불임과 자궁 외 임신의 원인 가능
Neisseria
 Neisseria gonorrhoeae
(2) 임균혈증 (Gonococcemia)
- 전신적 임균 감염, 피부와 관절 감염: 전체 여성 임균 감염의 1~3%
- 무증상 감염 상태로 치료 없이 지내다가 발생
- 발열, 관절통 (arthralgia), 손목이나 무릎 혹은 팔꿈치 관절에 화농
성 관절염 (suppurative arthritis), 사지 피부에 붉은색 농포성 반점
(erythematous pustular rash)
- 성인에서 화농성 관절염의 주 원인균 중 하나
Neisseria
 Neisseria gonorrhoeae
(3) 기타 임균 감염
- 감염성 간주위염 (perihepatitis, Fitz-Hugh-Curtis syndrome)
- 화농성 결막염 (suppurative conjunctivitis); 신생아 안염
(ophthalmia neonatorum)
Neisseria
 Neisseria meningitidis
(1) 수막염
- 갑작스런 두통, 열, 수막자극 증후
- 어린아이는 열, 구토 같은 비특이적 증상: 진단이 어려움
- 치료하지 않으면 대부분 사망: 초기 항생제 투여로 사망률을 10%
이하로 낮출 수 있음
- 후유증: 청각 소실, 관절염
(2) 수막알균혈증 (meningococcemia)
- 수막염 증상 없이 나타나는 치명적 질병
- 여러 장기의 혈관을 막아 발병
- 피부 증상: 몸통과 하지에 작은 점출혈 후 확대
- 패혈증
Neisseria
4. Treatment and Prevention
 임질
- 과거 penicillin으로 치료
- 현재는 더 이상 효과 없음: 내성 균주 출현, 세계 각지에서 유행
- 백신의 개발이 어려움
- 예방: 성교육, 적극적 조기 진단...
 수막염
- 항생제 치료와 합병증 감소를 위한 보조 치료의 병행
- 아직은 penicillin에 민감
- 치명적 질병이므로 항생제 내성균 존재를 고려한 신중한 항생제 투
여가 요구됨
- 백신: 각 혈청군에 대한 협막 다당 이용, 다가형 백신이 개발
Legionella pneumophila
-운동성이 있는 그람음성 막대균
-그람염색으로 염색이 잘 되지 않아 임상검체에서 발견 못하는
경우가 많음 → 조직에 Dieterle’s silver stain (디에테르 은착색법)
혹은 직접 형광항체 검사법을 이용하여 확인
-호흡기를 통해 감염되어 일부 감수성 사람 (노인) 에게 호흡기 질환
유발
-Macrophage 안에서 증식
-전 세계에서 간헐적 또는 집단적 (늦여름, 가을) 으로 발생
-호수나 강물에 널리 분포; 병원을 포함한 대형 건물 냉각탑 물탱크,
목욕탕 등의 생활용수에서도 발견
-병원의 장기 입원 환자에게서 흔히 발병
-폰티악 열 (Pontiac fever, 독감 유사 증상), 중증 폐렴
Brucella
-협막이 없는 그람음성 짧은 막대균
-절대산소성, 느린 생장, 세포 내 기생세균
-인체감염: 위장관 감염 (오염된 우유 섭취); 점막 감염 (비말); 피부
감염 (감염 동물과의 접촉)
-침입 → macrophage에 의한 탐식 → 림프관, 림프절 → 비장, 간,
골수 → 농양을 형성하여 조직 파괴
-세계적 분포 매년 50만 건 발생
-국내: 2002년 첫 발생, 매년 수십 건, 축산업 종사자, 수의사, 주
원인균은 B. abortus
-Erythritol이 풍부한 유방, 자궁, 태반, 부고환 조직을 감염, 불임,
낙태의 원인