Transcript Jinekolojik Kanserlerde Tarama

JİNEKOLOJİK KANSERLERDE
TARAMA
Doç Dr.Ayşe Gürbüz
TARAMADA AMAÇ
Ucuz ve güvenilir bir yöntem ile
 Kanseri preinvazif veya erken invazif
evrede yakalamak
 Mortaliteyi azaltmak
 Yalancı pozitifliği azaltarak gereksiz
cerrahi ve komplikasyonlardan kaçınmak
PLAN



Serviks kanserinde tarama
Over kanserinde tarama
Endometrium kanserinde tarama
SERVİKS CA TARAMA
Taramada model bir hastalık:
- Doğal öyküsü uzun
- Örnekleme yapmak kolay ve ucuz
- Preinvazif hastalıkların saptanması
mortaliteyi azaltır

Mortalite 1950 den 1970e %70,
1970 den 1999 a %40 azaldı
SERVİKS KANSERİNDE NELER TARAMA
YÖNTEMLERİ OLABİLİR


-





Konvansiyonel PAP smear
Yeni teknoloji smear
Sıvı bazlı yöntemler(Thin prep,Surepath)
Papnet
AutoPap
HPV tayini
Mikrokolpohisteroskopi
Asetik asit uygulanarak gözle muayene
Kolposkopi
Epigenetik (tümör süpresör genlerde hiper metilasyon, histon
modifikasyonları)
Tarama Yöntemleri ()
Sens
Konv Sitoloji
50-60
Spes
NPV
97
99,3
Thin Prep
87
93
99,8
HPV
100
84-96
75-80
100
HPV+
Sitoloji
87-100
70-75
100
SERVİKS KANSERİNDE
TARAMANIN YAN ETKİLERİ

PAP smear ile yapılan
düzenli tarama ile
tedavisiz sıklıkla regrese
olan ve daha çok genç
hastalarda görülen LSIL
için gereksiz tanısal
girişimler ve tedavi
gerekebilir (fertilite ve gebelik
üzerine uzun dönem etkileri kesin
değil)
CIN I
CIN II CIN III
Regresyon
%60
%40
%30
Persistans
%30
%35
%48
CIN III e progresyon %10
%20
Kansere progresyon <%1
%5
%22
PAP SMEARDE YALANCI(-)
Tek bir
bir pap
pap smearde
smearde yalancı
yalancı (-)
(-) oranı
oranı %10-20
%10-20
Tek
Yalancı (-) lik nedenleri:
 Yaklaşık %50 si örnekleme hataları
 Tespit hataları
 Patolog değerlendirme hataları
SERVİKAL SİTOLOJİ

Tekrarlayan smear testleri Yanlış negatiflik
oranını↓
Üç ardışık smearde %20’den%0,8-4’e düşmekte

Çeşitli merkezlerde tanısı konmuş
preparatlar tekrar değerlendirildiğinde
yalancı negatiflik %7.5 yalancı pozitiflik
%8.9 olarak bulunmuştur.
YENİ TEKNOLOJİ SERVİKAL SMEAR
•Sıvı bazlı sitoloji (ThinPrep , Autocyte)
elde edilen hücrelerin %80-90’ı sıvıya geçer ve
sensivite %80 ‘e çıkar.Yanlış – lik azalır. (klasik
smearde hücrelerin %10-20 si lama yayılabilir)
-Thin
prep (thin layer sitoloji) örnekleme hatalarını
,yetersiz smear oranını azaltır
-Hava kuruma artefaktını , kan , mukus, inflamatuar
hücreleri elimine eder
-LSIL saptanma oranını artırır ancak HSIL saptanma
oranını değiştirmez


ABD de serviks kanseri gelişen kadınların
30% ‘u taranmış ancak yanlış negatif
%30’
olgular
50%
%50’si
ise yeterince taranmamış olgularda
saptanır
Sitoloji ile Takip
Sitoloji
ASC-US sitoloji
Hemen Kolposkopi
ASC-H,LSILveya HSIL
4-6 ay arası tekrar sitoloji
Hemen Kolposkopi
HPV testi
HPV +
HPV-
Hemen Kolposkopi
Yıllık sitoloji
TARAMADA HPV




FDA tarafından servikal sitolojiye yardımcı
olarak onaylandı
İki testin birlikte kullanımı sensitiviteyi
artırmakta(%92-95)
HPV taraması immunosuprese olgularda
kulanılamaz
Smear(-) ve HPV (-) ise negatif prediktif değer
%100
(tarama sıklığı azaltılabilir mi?)
TARAMADA HPV

Sitoloji -, HPV + : %4.2 CIN2+ lezyon
Kolposkopiye gerek yok 6 ay sonra
sitoloji&HPV testi tekrarlanır
TARAMADA HPV
Avantaj

Sensitivite PAP smearden yüksek
TARAMADA HPV
Kısıtlılıkları
 Pahalı
 Spesifite düşük(Özellikle 30 yaş altında)
 30 yaş altında kullanılamaz
 Psiko-sosyal etkiler
 HPV infeksiyonun yapısı
Servikal sitoloji ve HPV' nin servikal kanser taramasında birlikte kullanım algoritması
Sitoloji&HPV
Sitoloji negatif
HPV negatif
Sitoloji negatif
HPV pozitif
Sitoloji ASCUS
HPV negatif
Sitoloji ASCUS
HPV pozitif
Sitoloji> ASCUS
Herhangi HPV
3 yılda bir
rutin tarama
Her iki testi
6-12.ayda
tekrarla
Sitojiyi
12. ayda
tekrarla
Kolposkopi
Kolposkopi
Her ikisi negatif
Sitoloji ASCUS
HPV negatif
Sitoloji> ASCUS
HPV negatif
Herhangi sitoloji
HPV pozitif
3 yılda bir
rutin tarama
Her iki testi
12.ayda
tekrarla
Kolposkopi
Kolposkopi
SERVİKAL KANSER SIKLIĞI KONUSUNDA
ACOG ÖNERİLERİ (2003)
Başlangıç tarama : 21 yaşından itibaren her kadından ve yaşa bakılmaksızın
ilk cinsel ilişkiden 3 yıl sonra
Sıklık : 30 yaşına kadar her yıl.Yüksek riskli hastada yılda bir yapılır
Düşük riskli hastada : Ardışık 3 veya daha fazla sorunsuz yıllık smeari
takiben tarama aralıkları isteğe bağlıdır. Daha önce CIN-2-3 hikayesi
olmayan HIV ile infekte olmayan,immün yetmezliği olmayan ve
DES’e maruz olmayan olgularda 2-3 yıla uzatalabilir. 3-5 yıl
içerisinde anormallik olma riski minimaldir.30 yaşından sonra yüksek
riskli HPV taraması eklenebilir. HPV ve sitoloji - liği varlığında
tarama 3 yıldan sık olmamalı.
DES e maruz kalanlarda: tarama menarşla (14 yaş) veya semptomları ile
başlamalı. Sonraki smearler 6-12 ayda bir yapılmalı
PAP SMEAR SIKLIĞI KONUSUNDA
ACOG ÖNERİLERİ (2003)
Histerektomiyi takiben: Benign lezyonlar için yapılmış ise vaginal
sitolojiye gerek yok . Ancak CIN 2-3 hikayesi varsa tarama
ardışık 3 kez – çıkana kadar sürdürülür
İnvazif servikal kanserin tedavisini takiben : tarama 2 yıl boyunca 3
ay aralıklarla, daha sonra 6 ayda bir
Tarama sonlandırma yaşı : Sınırsız ,(ACS 70, WHO 65)
CDC

HIV infekte kadınlarda yılda 2 kez tarama
(Ca riski 5 kat fazla)
SONUÇ
İyi organize servikal tarama programlarının
kanser insidensini ve mortaliteyi %77
azalttığı gösterilmiştir.
OVER KANSERİNDE TARAMA
OVER KANSERİ
EPİDEMİYOLOJİ






Kadın ölüm nedenleri arasında 4.sırada
(100 000 kadından 9 u)
İnsidansı 13.3-17 / 100 000 (>50 yaş 40)
Yaşam boyu over kanseri riski %1.48
5 yıllık genel sağkalım %50 den az
İleri evrede 5 yıllık yaşam %20 (%80)
Erken evre olgularda 5 yıllık yaşam %95
Over Kanseri Taramasının
Güçlükleri nedir?




Overin anatomik lokasyonu kolay
ulaşılamaz
İyi belirlenmiş bir prekürsör lezyon yok.
Prevelansı düşük olduğu için gereksiz
müdahaleyi önlemek için çok yüksek
spesifiteli tarama testine ihtiyaç var
İyi bir metod yok
TARAMADA HEDEF
POPÜLASYON


Over kanseri için belirgin çevresel risk faktörleri yok.
Risk yaşla artar. 50 yaş ve üzeri kadınlar
taranmalı(olguların büyük bir kısmı bu yaşın üzerinde,
%85)
Yaş riski kontrol altına alındıktan sonra en önemli risk
faktörleri ; aile hikayesi (herediter meme/over kanseri
sendromu ve HNPCC sendromu) (%5-10 genetik geçişli)
Bu nedenle Aile hikayesi ve genetik predispozisyonu
olanlar taranmalıdır.
25 yaş ve üzerinde tarama programına almak için 5
kriterden birisini taşımalı.
BRCA GEN MUTASYON TETKİK
KRİTERLERİ





Kriter 1: İKİ veya daha fazla 1. derece akrabada over
kanseri varlığı
Kriter 2: 50 yaşından önce tanı konan BİR 1. derece over
kanserli akraba ve BİR 1. derece meme kanserli akraba
varlığı
Kriter 3: 60 yaşından önce tanı konan BİR 1.derece over
kanserli akraba ve İKİ 1. veya 2. derece meme kanserli
akraba varlığı
Kriter 4: Over kanserine predispozisyon oluşturan
genlerden birini taşıyan 1. Derece akraba varlığı
Kriter 5 :En az biri over kanserli 1. derece akraba ve en az
birinin tanısı 50 yaşından önce konan ÜÇ 1. derece
kolorektal kanserli akraba varlığı.
Herediter meme/over kanser
sendromu



BRCA 1 ve BRCA 2 gen mutasyonları ; özellikle
meme ve over kanserine, daha az sıklıkla tuba ca
ve primer peritoneal ca neden olur.
BRCA 1 ya da BRCA 2 mutasyonu olanlarda 70
yaşında over ca olma riski % 15-70 (bu risk
BRCA 2 Mutasyon taşıyıcılarında BRCA 1
taşıyıcılarına göre da az)
Genel populasyonda, BRCA1 yada 2 gen
mutasyon taşıyıcılarının oranı < % 0.2 (bazı
etnik gruplarda daha fazla ( yahudilerde % 2))



BRCA1 /BRCA 2 gen mutasyonu olanlarda over
kanseri başlama yaşı genel populasyona göre
daha erken olsa bile, çok erken yaşta başlayan
over kanserinden bu gen mutasyonları sorumlu
değil ( Bu gen mutasyon taşıyıcılarında 40 yaş
öncesi over ca riski nadir)
Kanada çalışmasında, BRCA 1 mutasyon
taşıyıcılarında over ca yaşı 51.2, BRCA 2 ‘de
57.5 ve , mutasyonu olmayan larda 57.8.
Over kanserli genel populasyonda BRCA 1
/BRCA2 gen mutasyon taşıyıcı olma ihtimali %511, Over kanserli yahudi populasyonda bu risk
HNPCC sendromu




En sık MLH 1 ve MSH 2 gen mutasyonu
Kolorektal ca, non kolonik tm; epitelyal
over ca, endometrium ca, gastrik, ince
barsak, üriner sistem
Toplumda prevelansı %2-4
Taşıyıcı kadınlarda hayat boyu over ca riski
%10, endometrium ca riski %40-60.
Jinekolojik kanser riski kolorektal ca
riskinden daha fazla
Tarama başlama yaşı?





NIH yüksek riskli grupta (gen mutasyonu olup
olmadığına bakmaksızın) 25-35 yaşta başla
BRCA1 gen mutasyon taşıyıcılarında 35 yaşta
BRCA 2 gen mutasyon taşıyıcılarında 40-45 yaşta
başlanmalı
HNPCC sendromunda over ca, BRCA gen
mutasyon taşıyıcılarına göre daha az sıklıkla
görülsede, daha erken yaşta rastlanır
Bu nedenle çoğu araştırmacı 25-30 yaşta taramaya
başlamayı öneriyor
OVER KANSERİNDE TARAMA
YÖNTEMLERİ NELER OLABİLİR








Bimanuel muayene
Tümör belirteçleri
Transvaginal ultrasonografi
PAP Smear?
PET?
MRI?
Cul de sentez?
Ovaçek (proteomikler)
Bimanuel muayene
Spesifite ve sensitivitesi çok düşük.
Asemptomatik populasyonda 1 tane over
kanseri yakalamak için 10.000 rutin pelvik
muayene gerekmektedir.
(TVS ile overde kitle saptanan olguların
%30unda anormal pelvik muayene)
Over Kanseri taramasında TVS
Kentucky çalışması 2000
 14,468 postmenopozal kadın
 yıllık TVS
 total 57,214 inceleme
 180 laparotomi: 17 over kanseri (Evre I=11, Evre
II=3, Evre III=3)
 sensitivite 81% spesifisite 98.9% PPV 9.4% NPV
99.97%
Over Kanseri Taramasında CA125
over kanserinin 82% and sağlıklı kadınların
<1% ‘inde + tir
 over kanserinde zaman içinde artan
düzeyler tanı koymada yardımcı
 kısıtlılıklar: sensitivitenin evre I hastalıkta
düşüklüğü(%50), spesifisite düşüklüğü
(benign ve diğer malign durumlarda)

Over Kanseri Taramasında CA125&TVS








Jacobs et al. 1993
22000 kadın 45 yaş üstü
CA125 ve transvaginal ultrason
125 artmış CA125, CA125 ve TVS birlikte
değerlendirilir
41 laparotomi: 11 ovaryan kanser vs kontrol
grubu 8 ovaryan kanser
spesifisite = 99.9%
sensitivite = 78.6%
positif prediktif değer = 26.8%














Ca 125
He4
CEA
CA 19-9
Doku peptid antijen
Ca 15-3
SRMP
DM/70K
TAG-72
Osteopontin
CA 72-4
Activin A
Inhibin
Galactosyltransferase












Plasental alkalen fosfataz(PLAP)
Lipid associated sialic asit
Urinary gonadotropin
fragment(UGP)
Makrofaj koloni stimüle edici
faktör(M-CSF)
LASA
Her-2/neu
OVX1
IL 6
IL 10
CA 54-61
LPA
Solubl Üriner tip PA
BİRDEN FAZLA TÜMÖR
BELİRTECİ
Sensitivite ve spesifiteyi artırmaya yönelik bir
yaklaşım multiple tümör belirteçleri kullanmaktır.
Diğer belirteçlerinde taramaya eklenmesi sensitiviteyi
potansitel olarak artırabilir.
 CA 125+CEA+CA 19-9 erken evre over kanserinin
saptanmasında spesifite ve sensitiviteyi düzeltmez.
 CA 125+OVXI+M-CSF üçlü olarak erken evre over
kanserinde hastaların %98 inde en az birisi yüksek
olarak saptanmış.
 46 evre 1 hastada CA125 %68 , OVXI %48 yüksek,
%87 sinde ise ikisinden biri yüksek
( spesifiteyi düzelttiğini düşündürmekte)
Woolas

Belirteç









Sens ROC
CI %95
CA125
83,8
HE4
90,8
SRMP
82,4
Ca72-4
77,5
Osteopontin
64.5
Ca125+HE4
91,4
Ca125+SRMP
86,3
Ca125+SRMP +HE491,1
HE4 + SRMP
91,4
Spes%90
Sens
61,2
77,6
61,2
49,2
62,7
80,7
74,6
80,6
80,6
Moore.2008,GynecologicOncology
DENEYSEL MARKERLER

Gen teknonoloji ile (genomikler, transkripsiyonel profiller,
proteomikler) tümör serum ve diğer maddelerdeki DNA,
RNA ve protein seviyelerini tespit edilecek

Mikroarray
Proteomik çalışma

ASEMPTOMATİK KADINLARDA
OVER KANSERİ TARAMASI
ERKEN TANI VE ETKİN TEDAVİYİ
SAĞLAYIP
ERKEN ÖLÜMÜ VE İŞGÖRMEZLİĞİ
AZALTABİLİR Mİ?
ERKEN TANI İLE İLGİLİ TARAMA
SONUÇLARI
HTA (Health Technology Assesment program
UK) sistematik review
CA 125 + USG: 27560 hasta taranmış 4 çalışmada,
14 hastada primer kanser tespit edilmiş . %50
olgu evre I (%95 CI 23-77)
USG : 15834 hasta taranmış 8 çalışma da 8 hastada
primer kanser tespit edilmiş. %75 olgu evre I
(%95 CI 35-97)
Aile hikayesi olanlarda: 8 çalışmada
CA125+USG veya sadece USG %60 olgu evre 1
(%95 CI 32-84)
TARAMA ÇALIŞMALARI VE
MORTALİTE SONUÇLARI



Erken tanı yaşam süresini etkiler. Fakat over ca da hastalığın tabiatı
net değil. Over ca evre 1 den 4 ‘e sırasıyla ilerleyip ilerlemediği
bilinmiyor. Gen mutasyonu olanlarda aynı evrede mutasyonu
olmayanlara göre sağ kalım daha iyi.
Mortaliteyi gösteren sonuçlanmış RKT yok. Devam eden çalışmalar:
UKCTOCS 200 000 kadın 50-74 yaş 7 yıl
ERTOCS 30 000 kadın 50-64 yaş 10 yıl
NIH PLCO 114 000 kadın 55-74 yaş 5 yıl
Sonuçlar 2012 de açıklanacak
Bu çalışmalar sonuçlanan kadar over kanserine yönelik yaşam süresi
ve kalitesini artırmayı sağlayabilen efektif bir tarama yöntemi
konusunda güvenilir bir veri bulunmamaktadır.
TARAMA TESTLERİ
OVER KANSERLİ KADINLARI
TANIMLAMADA
NE KADAR İYİ?

-
-
-
Yüksek ve orta risk asemptomatik kadınlarda yapılan ve
tanısal cerrahi sonuçları olan 16 prospektif cohort
çalışma (HTA review )
Yıllık USG tarama
sensitivite %100
Yalancı + %1.2-2.5 (Campbell, Vuento, Parkes, Schincaglia, van Nagel)
Renkli dopler USG eklendiğinde
Yalancı + %0.3- 0.7 (Vuento,Kurjak)
Yıllık yapılan CA 125 bazlı multimodal taramalarda
Sensitivite %80
Yalancı + % 0.1- 0.6 (Jacobs, Adonakis)
Bu çalışmalarda süre kısa, kanser sayısı az ve veriler
taramada sensitivite ve spesifite belirlemede yetersiz.

Bell ve ark. 16 tanesi ortalama riske sahip, 9 tanesi ise
yüksek riskli kadınlar ile yapılmış 25 çalışmayı gözden
geçirmişler. Bu çalışmaların çoğunda metodolojik hatalar
mevcut, birkaçı takiple ilgili ayrıntılardan yoksundur.
Bazıları tek bir tarama yöntemi üzerine eğilirken diğerleri
multimodel tarama yöntemleri kullanmışlardır. Yanlış
pozitif oranları yüksek riskli populasyonda ortalama riske
populasyona sahip populasyona göre daha yüksektir..
Yanlış pozitif veriler ile her bir kanserli olguyu tespit
etmek için ultrasonografi ile 30-60 cerrahi işlem, birden
fazla yöntem kullanıldığında 2.5-15 cerrahi işlem
gerektirir.
SORU 3
TARAMANIN YAN ETKİLERİ
NELERDİR?




Genel popülasyonda over kanseri insidansı düşük
Yıllık USG ile taramalarda
+prediktif değer düşük
anormal sonuç %0.6
cerrahiye gidenlerin sadece %3 ü kanser
CA 125 bazlı multimodal çalışmalarda cerrahi
girişim %15 ve tekrar kontrole çağrılma %1
Tarama programlarında kadınların %3-12 sine daha
ileri tetkik yapılması gerekmekte ve
%0.5-1inde cerrahi nedeni ile belirgin
komplikasyonlar olmakta (HTA review)
SONUÇ



Tarama testlerinin over kanserini azalttığı ile
ilgili yeterli veri yok.
Tarama testleri over kanserinin daha erken
evrede yakalanmasını sağlayarak mortaliteyi
azaltabilir
50-64 yaş insidans 40/100 000 ve tarama ile
mortalite %40 azalabilir
SONUÇ


Pozitif taramaların kanser çıkma olasılığı
%2. %98 i kanser değil ve bu da gereksiz
cerrahi girişim ve hasta anksiyetesine
neden olur
Over kanseri prevalansı 1/2500 . Sensitivite
%100 spesifite %99 olsa bile + prediktif
değer %4.8.
21 cerrahi girişimden sadece biri kanser
SONUÇ


Birden fazla belirtecin taramada
kullanılması yalancı pozitifliği ve gereksiz
cerrahi girişimi arttırabilir
35 yaşında ömür boyu over kanseri olma
olasılığı
aile hikayesi olmayanda %1.6,
bir akrabada varsa %5,
2 akrabada varsa %7.




ÖNERİ
American Cancer Society (ACS) yüksek riskli grupta
hastalık taranabilir, riski olmayan grupta tarama
önermiyor
ACOG rutin tarama yerine hekimlerin over
kanserinin erken bulguları konusunda dikkatli
olmalarını öneriyor
Canadian Task Force on Preventive Health Care
(CTFPHC) asemptomatik pre ve postmenopoz
kadında tarama önermiyor ve yüksek riskli grupta
taramanın yararlı olmadığını söylüyor
US Preventive Services Task Force : Tarama
sonucunda potansiyel zarar olabileceği için tarama
önermiyor ( D öneri)
ENDOMETRİUM KANSERİNDE
TARAMA
EPİDEMİYOLOJİ




40 880 yeni vaka
7310 ölüm
Ortalama yaş 60
1973- 1978 yılları arasında ERT ye bağlı
hafif bir artış olmakla birlikte hastalığa
bağlı mortalitede artış olmadı
TARAMA GEREKLİ Mİ
Endometrial kanserli kadınların %95
inde vaginal kanama vardır
Genel popülasyonda endometrial kanserde
Vakaların
%70
i
Evre
Ia
hastalıktır
taramanın etkinliğini gösteren çalışma
yoktur.
Genel popülasyonda endometrial kanserde
taramanın etkinliğini gösteren çalışma yok
Tarama Yöntemleri




TVS
Endometrial biopsi(Pipelle,D&C vs)
Servikal sitoloji
Histereskopi
Endometrial kanser taramasında
TVS



Croatia çalışması (Kurjak 1994)
5013 asemptomatik kadında
6 endometrium kanseri ve 18 hiperplazi izlenmiş,
hiç yanlış pozitif olgu yok
Eitan et al TVS postmenopozal hastalarsa
sensitiviteyi %99 ancak ppv %2 olarak
bulunmuştur
(endometrium kanserinin düşük prevalansı
asemptomatik hastalar ? Avantaj)
Endometrium Karsinomunda
tarama
D&C
Histereskopi
Uterin aspirat
Endoservikal aspirat + vaginal
aspirat
Pipelle biopsi
Servikal smear
%96-100
%80-100
%90
% 65
%67-98
%15%-30
Endometrial biopsi(D+C,pipelle)

Endometrial kanserde semptomları olan
hastalarda sensitivite 94% ,hiperplazide
31%
Sorun: Hasta için konforsuz yöntem
Asemptomatik olgularda etkinlik belirsiz
TARAMADA ÖZEL GRUPLAR


Tamoxifen tedavisi alan kadınlar
HNPCC sendromu MLH1 taşıyıcılığında 70 yaşında
endometrium ca riski %25
MSH2 taşıyıcılarında %35-40

Obesite
Tamoksifen tedavisi
Meme kanseri sonrası endometrium kanseri:


Adjuvan tamoksifen
1.6/1000
Plasebo
0.2/1000
8 kat artmış insidans
Fornander 1989
Tamoksifen tedavisi



Taramada TVS, SIS, endometrial biopsi ve
histeroskopi kullanılabilir.
Subepitelyal stromal hipertrofi nedeniyle
endometrium kalınlığı artar-sonografi
yanıltıcı olabilir.
Seri endometrial biyopsi çalışmasında 635
biyopside hiç kanser bulunmamış Barakat
Tamoksifen tedavisi
Endometrial biyopsi yalnız vaginal kanama
varlığında önerilir.
HNPCC






Ömür boyu endometrium kanseri riski %40-60
Kadınlarda %69 ömür boyu kanser riski var
Endometrium kanseri yaşı 48-51
Tarama yapılacaksa premenopozal başlamalı(35
yaş)
Yıllık endometrial kanser taraması önerilmişse de
faydası gösterilememiş
Vaginal kanama varlığı en önemli kriter
HNPCC


Lecuru ve ark HNPCC sendromlu 62 olguda
Histereskopi ve biopside 3 end ca ,3 basit
hiperplazi saptanmış.End ca lı olguların tümü
semptomatik grupta idi
Renkonnen et al(2006) TVS ve endometrial
biopsi ile 172 mutasyon taşıyıcısında yapılan
tarama asemptomatik olguların %8’inde
premalign , %6 sında malign lezyon saptanmıştır
HNPCC (Amsterdam Kriteri)
1.
2.
3.
En az 3 aile bireyinde NPCC
2 aile bireyinde NPCC
1aile bireyi gastrik veya endometrial Ca
Etkilenmiş bireyler en az iki jenerasyonda
1’ diğer ikisinin 1. Derece akrabası olmalı
En az 1 olgu 50 yaş altı olmalı
Obesite



İdeal kilodan 25 kg fazla olmak riski 9 kat
arttırıyor
Obez kadınlarda önerilen bir tarama
programı yok
Kost efektif bulunmamış
Endometrial Kanser
Taranmalımıdır?



Prekursor lesion, atipik endometrial
hiperplazi
Endometriumun örneklenmesi kolaydır
Çoğu PMK ile erken dönemde yakalanır ve
yüsek kür oranı mevcut
SONUÇ
Endometrium kanseri iyi prognozlu olduğu
için tarama ile mortalitenin azaltılabileceği
şüphelidir
Endometrium kanserinde populasyon
taramasının yararı gösterilememiştir.
(Yüksek riskli grupta dahi)
TEŞEKKÜR EDERİM
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION


Ultrasound:
A study by Hayashi et al looked at
transvaginal ultrasound in 23k
asymptomatic women. 258 had repeatedly
abnormal TVUS, and 95 had surgical tumor
removal. In the 95 women operated, 7
malignant ovarian cancers were found.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



CA-125:
Other intra-abdominal diseases cause
elevated CA-125: cirrhosis, peritonitis,
pancreatitis, endometriosis, fibroids,
benign ovarian cysts, and PID.
Einhorn et al found that in 175 women with
elevated CA 125, only 6 had ovarian
cancer.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



Combined use of CA125 and Ultrasound:
The PLCO was a large national screening trial
examining screening for prostate, lung, colon, and
ovarian cancer. The PLCO results:
The positive predictive value for invasive cancer
was 3.7% for an abnormal CA-125, 1.0% for an
abnormal TVU, and 23.5% if both tests were
abnormal.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



Combined use of CA125 and Ultrasound:
The United Kingdom Collaborative Trial of
Ovarian Cancer Screening enrolled 200k women
randomized between CA 125 + TVUS versus no
screening. Results are not complete, as the
endpoint involves survival.
It uses the ROC algorithm, which bases the use of
ultrasound on patients age and CA125 level.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION




Pelvic exam:
This is not a useful screening tool.
A study by Padilla et al looked at pelvic exams
performed under general anesthesia. The
sensitivity for left adnexal masses was 0.23 to
0.36, for right was 0.15 to 0.28.
Grover et al found that pelvic exam unsedated
found abnormal adnexal findings in 1.5% of
women, with PPV for benign disease being 22%.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



Experimental Screening Tests:
Protein analysis/Microarrays
Proposed Tumor Markers
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION

Protein
analysis
for a
tumor is a
potential
screening
tool:
Artery
Artery
Sheds
signature
proteins
No signature
proteins
ovary
Ovary w tumor
Vein
Vein
sample
sample
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION


Protein Analysis/Microarray:
So, by sampling the venous blood of patients with
ovarian cancer, and comparing it to the blood of
those without cancer, the difference in the
proteins expressed can show proteins that are
expressed by a cancer, that are not present in
normal (control) blood. Therefore, a series of
markers can be identified that are typical for
ovarian cancer, and can be used to screen the
population at large for an early cancer.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



Protein analysis:
Proteomic patterns have been studied in ovarian
cancer.
Petricoin in 2002 studied protein patterns of
healthy (50) and cancer (50) patients. From the
100 patients, a pattern was found for ovarian
cancer. Then they used that pattern and did
masked testing on 50 cancer and 66 healthy
patients. Sensitivity was 100% and specificity was
95%.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Example of betweenchip reproducibility of
mass spectra Serum
from an unaffected
female control was
individually applied to a
single bait surface
region on 100 separate
C18 chips and analysed
by SELDITOF. Nine
randomly obtained
spectra from the 100
used in the analysis are
shown. The eight
proteins with the highest
consistent amplitudes
(arrows), were used as a
surrogate for
reproducibility by
calculation of the
coefficient of variance of
the normalised peak
amplitudes for each of
the eight.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Figure 3. Derivation of optimum discriminatory
biomarker sets derived from mass spectroscopy
protein mass/charge intensities
A representative SELDI-TOF mass spectrum is shown
with the molecular weight calculation (M/Z values)
along the x-axis and relative intensity along the y-axis.
The spectrum is represented as a mass chromatogram
(top) or a density plot (bottom) of the same data. An
increasing magnification of the boxed region of the
spectrum is shown to reveal complexity of the
spectrum. The protein peak at M/Z 2111 identified by
the algorithm as belonging to the optimum
discriminatory pattern is indicated by the arrow, and
is distinguishable above background. The coefficient
of variance for this peak with this serum sample from
ten independent analyses and ten separate chips was
13%
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION

Four tumor markers identified for which the RCA microarray data and ELISA data were completely
concordant in classifying serum from normal and EOC individuals in the training cohort.
Microarray data are expressed as median fluorescence intensity (mfl); ELISA data are expressed as
average protein concentration (ng/ml).
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION




Protein analysis/Microarray:
The group of Hudson et al did a similar microarray study
and found 3 different proteins that could distinguish
cancer and control: lamin A/C, SSRP1, and RALBP1.
Another group led by Wu and Lin used SELDI and found
that the use of SELDI + artificial intelligence found a
pattern that had sensitivity of 84% and specificity of 89%.
Zhang et al found a pattern of downregulated
apolipoprotein A1, downregulated transthyretin, and
upregulated inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4
was indicative of OCA.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION





Protein Analysis:
What is wrong with the picture?
There are discrepencies in the marker proteins found in
different labs
The studies have been done in small numbers, usually
around 30 to 50 cases, 30 to 50 controls, so cannot apply to
the population at large.
The technology is new and still has a lot of “bugs” to be
worked out, such as mathematical analysis, equivalence of
techiniques between operators, before it will have clinical
utility as a screening tool.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



Possible Tumor Markers:
Many tumor markers have been studied
with early promising results.
Markers have been studied solo, or in a
group, much like the protein analysis data
above.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION





Possible Tumor Markers:
Human Kallikrein 6 has a sensitivity of 72% when
combined with CA125 (specificity of 90%). hK11 is also
a potential marker.
YKL-40 was elevated preop in 72% of OCA patients
compared with 46% for CA125.
Mesothelin levels are higher in OCA patients, and OCA
patients also have elevated urinary mesothelin.
Inhibin is a growth factor secreted by the ovarian follicle.
It is elevated in granulosa cell tumors, and may be a
marker for epithelial OCA. When used with CA125
sensitivity is 95%. Another study found 99% sensitivity.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION

Possible Tumor Markers:

IGF binding protein 2 has been found to be elevated in
OCA preop serum compared to controls.
OCA patients have significantly higher levels of RCAS1
(receptor binding cancer antigen expressed on SiSo cells)
than control patients.
Mucins are abnormally expressed in cancer. OCA samples
have been found to have elevated mucin, especially MUC
4. This has not been compared to controls.


OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION





Possible Tumor Markers:
Human telomerase reverse transcriptase (hTERT) mRNA
is elevated in OCA with sensitivity and specificity of
74%.
Pyruvate kinase isoenzyme M2PK has sensitivity of 70%
and specificity of 65% for OCA.
Prostate derived Ets factor is overexpressed in 30% of
OCA smaples, and not expressed in normal ovaries.
Serum levels of MIF (macrophage migration inhibitory
factor) are higher in OCA serum than control.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION




Possible Tumor Markers:
A marker panel was examined by Skates et al, combining
CA 125, CA 15-3, CA 72-4, and MCSF. The sensitivity
was 70% with 98% specificity.
Another marker panel by Skates combined CA, CA125,
CA 19-9, CA 15-3, CEA, and mesothelin, looking for
which was best, and CA 125 was still best.
The same group looked at the markers CA124, SMRP,
HE4, CA 72-4, activin, inhibin, osteopontin, EGFR, and
erbB2 (her2). The most sensitive solo marker was HE4
(sensitivity 73%).
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION




Possible Tumor Markers:
A small marker panel study by Sorak found that a panel of
CA125, CA 15-3, and p53 was increased in OCA patients
compared to controls.
Another marker panel using CA125, CA 72-4, CA 15-3,
and M-CSF found the use of all improved sensitivity to
71% compared to 46% for CA125 alone.
A marker panel looked at CA125, B7-H4, spondin 2, and
DcR3, and found utility in each marker with the best
performers being CA125 and B7-H4.
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



Possible Tumor Markers:
Other possible markers are RANTES
levels, OVX1, LPA (lysophosphatidic
acid).
A gene expression profile study found
several genes predictive of cancer in tissue
examined: mammaglobin 2, claudin,
kallikreins, B7-H4
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION




Ultrasound:
A study by van Nagell, DePriest et al looked at
transvaginal ultrasound as a screening test for
ovarian cancer in patients who were
postmenopausal, > 50yo, or with family history
(first degree).
364/25,327 patients (1.4%) had 2 positive tests
and had surgery
35/364 that had surgery had primary ovarian
cancer. 9/364 had borderline tumors, 7/364 had
cancer metastatic to ovary
SERVİKS KANSERİNDE TARAMA
SERVİKS CA TARAMA
Taramada model bir hastalık:
- Doğal öyküsü uzun
- Örnekleme yapmak kolay ve ucuz
- Preinvazif hastalıkların saptanması
mortaliteyi azaltır
SERVİKS KANSERİNDE NELER TARAMA
YÖNTEMLERİ OLABİLİR


-





Konvansiyonel PAP smear
Yeni teknoloji smear
Thin prep
Papnet
AutoPap
HPV tayini
Mikrokolpohisteroskopi
Asetik asit uygulanarak gözle muayene
Kolposkopi
Epigenetik (tümör süpresör genlerde hiper metilasyon, histon
modifikasyonları)
Tarama Yöntemleri ()
Sens
Konv Sitoloji
50-60
Spes
NPV
77-97
99,3
Thin Prep
87
93
99,8
HPV
100
84-96
75-80
100
HPV+
Sitoloji
87-100
70-75
100
SERVİKS KANSERİNDE DOĞAL
SEYİR



CIN den invazif kanser gelişimi 10 yıllar sürebilir
(erken tanı ve tedavi)
Preinvazif lezyonların çoğu (özellikle LSIL)
invazif kansere ilerlemeyecek gereksiz ileri tetkik
ve tedavi yapılacak (taramanın yan etkisi)
İnvazif serviks kanserli kadınların %95 inin
etyolojisinde HPV var. Ama HPV enfeksiyonu
geçiren kadınların çoğunda serviks kanseri
olmayacak
SERVİKS KANSERİNDE DOĞAL
SEYİR



ASCUS ve CIN 1 lezyonların %70 i 6 yıl
içerisinde regrese olur
CIN 1 lezyonların %6 sı CIN 3 ve daha ileri
lezyona ilerler
CIN 3 lezyonların %10-20 si invazif kansere
ilerler
CIN DE SPONTAN REGRESYON PERSİSTANS
VE PROGRESYON
CIN I
Regresyon
%60
Persistans
%30
CIN III e progresyon %10
Kansere progresyon <%1
CIN II
%40
%35
%20
%5
CIN III
%30
%48
%22
SERVİKS KANSERİNDE
TARAMANIN YARARLARI
Serviks kanseri mortalitesinde %70 azalma
sağlanmıştır
SERVİKS KANSERİNDE
TARAMANIN YAN ETKİLERİ

PAP smear ile yapılan düzenli tarama ile
tedavisiz sıklıkla regrese olan ve daha çok
genç hastalarda görülen LSIL için gereksiz
tanısal girişimler ve tedavi gerekebilir
(fertilite ve gebelik üzerine uzun dönem etkileri kesin
değil)
KONVANSİYONEL PAP SMEAR



Yanlış negatif oranı
Sensitivitesi
Spesifitesi
% 20-45
%55-80
% 90
Yanlış negatiflik adeno kanserli olgularda daha yüksektir.
PAP SMEARDE YALANCI(-)
Tek bir
bir pap
pap smearde
smearde yalancı
yalancı (-)
(-) oranı
oranı %10-20
%10-20
Tek
Yalancı (-) lik nedenleri:
 Yaklaşık %50 si örnekleme hataları
 Tespit hataları
 Patolog değerlendirme hataları
SERVİKAL SİTOLOJİ

Tekrarlayan smear testleri Yanlış negatiflik
oranını↓
Üç ardışık smearde %20’den%0,8-4’e düşmekte

Çeşitli merkezlerde tanısı konmuş
preparatlar tekrar değerlendirildiğinde
yalancı negatiflik %7.5 yalancı pozitiflik
%8.9 olarak bulunmuştur.
YENİ TEKNOLOJİ SERVİKAL SMEAR
•Sıvı bazlı sitoloji (ThinPrep , Autocyte)
elde edilen hücrelerin %80-90’ı sıvıya geçer ve
sensivite %80 ‘e çıkar.Yanlış – lik azalır.
(klasik smearde hücrelerin %10-20 si lama yayılabilir)
•Otomatik tarama yöntemleri
–AutoPap
•Floresan Spektroskopi


ABD de serviks kanseri gelişen kadınların
30% ‘u taranmış ancak yanlış negatif
%30’
olgular
50%
%50’si
ise yeterince taranmamış olgularda
saptanır
YENİ TEKNOLOJİ SERVİKAL SMEAR
YALANCI NEGATİFLİĞİ AZALTABİLİR Mİ?
-
Thin prep (thin layer sitoloji) örnekleme
hatalarını ,yetersiz smear oranını azaltır
Hava kuruma artefaktını , kan , mukus,
inflamatuar hücreleri elimine eder
LSIL saptanma oranını artırır ancak HSIL
saptanma oranını değiştirmez
Sitoloji ile Takip
Sitoloji
ASC-US sitoloji
Hemen Kolposkopi
ASC-H,LSILveya HSIL
4-6 ay arası tekrar sitoloji
Hemen Kolposkopi
HPV testi
HPV +
HPV-
Hemen Kolposkopi
Yıllık sitoloji
-
Papnet (computerized rescreening neural
technology) tanı hatalarını ortadan
kaldırmayı amaçlar (ikisi de yalancı negatifliği tam
olarak ortadan kaldırmıyor)
-
US Federal yasalara göre kompüterize
negatif taramaların manuel olarak tekrar
gözden geçirilmesi zorunludur
TARAMADA HPV




FDA tarafından servikal sitolojiye yardımcı
olarak onaylandı
İki testin birlikte kullanımı sensitiviteyi
artırmakta(%92-95)
Yüksek riskli HPVli olgularda CIN3+
%4.4
HPV taraması immunosuprese olgularda
kulanılamaz
TARAMADA HPV
Amaç:
 HPV DNA’nın mevcudiyetini saptamak
 Tipleme yaparak risk grubunu belirlemek
 Hastaların takibini yönlendirmek
 Kolposkopik incelemeye yönlendirilecek
hastaları seçmek
 Smear(-) ve HPV(-) ise negatif prediktif değer
%100
(tarama sıklığı azaltılabilir mi?)
SERVİKAL KANSER SIKLIĞI KONUSUNDA
ACOG ÖNERİLERİ (2003)
Başlangıç tarama : 21 yaşından itibaren her kadından ve yaşa bakılmaksızın
ilk cinsel ilişkiden 3 yıl sonra
Sıklık : 30 yaşına kadar her yıl.Yüksek riskli hastada yılda bir yapılır
Düşük riskli hastada : Ardışık 3 veya daha fazla sorunsuz yıllık smeari
takiben tarama aralıkları isteğe bağlıdır Daha önce CIN-2-3 hikayesi
olmayan HIV ile infekte olmayan,immün yetmezliği olmayan ve
DES’e maruz olmayan olgularda 2-3 yıla uzatalabilir. 3-5 yıl
içerisinde anormallik olma riski minimaldir.30 yaşından sonra yüksek
riskli HPV taraması eklenebilir .HPV ve sitoji - liği varlığında tarama
3 yıldan sık olmamalı.
DES e maruz kalanlarda: tarama menarşla (14 yaş) veya semptomları ile
başlamalı. Sonraki smearler 6-12 ayda bir yapılmalı
PAP SMEAR SIKLIĞI KONUSUNDA
ACOG ÖNERİLERİ (2003)
Histerektomiyi takiben: Benign lezyonlar için yapılmış ise vaginal
sitolojiye gerek yok . Ancak CIN 2-3 hikayesi varsa tarama
ardışık 3 kez – çıkana kadar sürdürülür
Serviksin preinvazif hastalığının tedavisini takiben tarama ardışık 3
kez – çıkana kadar sürdürülür
İnvazif servikal kanserin tedavisini takiben : tarama 2 yıl boyunca 3
ay aralıklarla, daha sonra 6 ayda bir
Tarama sonlandırma yaşı : Sınırsız ,(ACS 70, WHO 65)
SONUÇ
İyi organize servikal tarama programlarının
kanser insidensini ve mortaliteyi azalttığı
gösterilmiştir.
CDC

HIV infekte kadınlarda yılda 2 kez tarama
(Ca riski 5 kat fazla)
OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Ultrasound
 Stage was I in 28, II in 8, and III in 8.
 Sensitivity was found to be 85%, Specificity
was found to be 99%.
 Positive predictive value was 14%; negative
predictive value was 99.9%.
 The 5 yr survival of the 35 patients found to
have ovarian cancer was 77%.

Endometrium karsinomunda
diğer riskli gruplar





Nullipar
Diabetes Mellitus
ERT,HRT
Geç Menopoz
Erken Menarş



Mikroarray:
Mikroarray 1 materyal içindeki bir tip maddenin
ki bu DNA, RNA,veya protein olabilir varlığının
ve yokluğunun saptanmasına dayanır.
Proteinler mikroarray ile(var veya yok) veya
spektroskopi ile(SELDI gibi).


Mikroarray:
Mor 169 potansiyel proteini araştırmış 4
spesifik protein paterninin (IGF II, leptin,
osteopontin, and prolaktin) over kanseri
için sensitivite ve spesifisitesini 95%
bulmuştu.
HANGİ HASTALIKLARA
TARAMA TESTLERİ YAPILMALI
Taramada
 Hastalık biyolojisinin iyi anlaşılmış olması
 Preinvazif evre ve erken saptama kriterlerinin
açıkça tanımlanmış olması
 Preinvasif hastalığın tedavisi olmalı
 Önemli bir mortalite ve morbiditeye sahip olmalı
 Taramanın anksiyete oluşturmaması
gerekir
(WHO)
Optimal Tarama Testi Özellikleri




Semptomlar gelişmeden saptamak daha iyi
prognoz sağlamalı
Anormal test sonuçların yönetim ve
takibinde konsensus olmalı
Test güvenilir olmalı
Testin ve asemptomatik hastalığın
tedavisinin ucuz olması
SERVİKS KANSERİ İNSİDANS,
MORTALİTE






İnsidansı 100.000 de 7.6
CIN Prevalansı 20-30 yaşlar arasında en yüksek
65 yaşın üzerinde HSIL nadir
30 yaşın altında mortalite nadir
Mortalite 1950 den 1970e %70,
1970 den 1999 a %40 azaldı (PAP smear tarama!!)
Hayat boyu serviks ca riski %0.83, ölüm riski %0.27