Transcript Mantoux και IGRA στη διάγνωση της φυματίωσης στα παιδιά

Σεμινάριο Παιδιατρικών Λοιμώξεων
Θεσσαλονίκη,
14 Φεβρουαρίου 2014
Mantoux και IGRA στη διάγνωση της
φυματίωσης στα παιδιά:
αντίπαλοι η συνεργάτες;
Μ. Τσολιά
Aναπλ. Καθηγήτρια
Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Δήλωση αντικρουόμενων συμφερόντων
 Συμμετοχή σε συνέδρια: Vianex
 Honoraria: GSK
 Xρηματοδότηση ερευνητικών πρωτοκόλλων:
Pfizer, GSK, ELPEN
 Advisory Boards: GSK, Pfizer
 Συμμετοχή σε ερευνητικό πρόγραμμα
εταιρείας: Pfizer, AbbVie
Κανένα σχετικά με τη σημερινή παρουσίαση
Η επιδημιολογία της φυματίωσης
παγκόσμια
υπολογιζόμενος αριθμ.
περιπτώσεων, 2012
υπολογιζόμενος αριθμ.
θανάτων, 2012
Όλες οι μορφές
φυματίωσης συνολικά
8.6 x 106
(8.5–9.2 x 106)
1.3 x 106*
(0.9–1.2 million)
Φυματίωση σε HIV(+)
1.1 x 106
(1.0–1.2 million)
350,000
(320,000–390,000)
Φυματίωση σε παιδιά
530,000
74,000
~ 450,000
170,000
Πολυανθεκτική
φυματίωση
http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/
Έλεγχος της φυματίωσης
• Μείωση νοσηρότητας και
Έγκαιρη διάγνωση/θεραπεία
θνησιμότητας
ενεργού TB (DOTs)
• Μείωση μετάδοσης του Mtb
Διάγνωση και θεραπεία
Λανθάνουσας Φυματίωσης
(DOTs)
Πρόληψη:
 Εμβολιασμός
 Μέτρα πρόληψης κατά
μετάδοσης της λοίμωξης
• Προστασία ατομικής υγείας
• Μείωση της δεξαμενής των
ενηλίκων πασχόντων από
πνευμονική ΤΒ στο μέλλον
• Πρόληψη πνευμονικής ΤΒ
ενηλίκου και μείωση της
μετάδοσης της νόσου
Φυματίωση: από την έκθεση στη νόσο
Έκθεση
Εκρίζωση
???
Λοίμωξη
Λανθάνουσα
ΤΒ
10% στους
ενήλικες
Νόσος
Έκβαση
Η σημασία της λανθάνουσας φυματίωσης στην
επιδημιολογία της νόσου
Ενεργός ΤΒ: 9  106 περιπτώσεις
 Δεξαμενή ανάπτυξης νέων
περιπτώσεων ενεργού
νόσου
 Η διάγνωση και η
αντιμετώπιση της
λανθάνουσας ΤΒ είναι
σημαντική για το
μελλοντικό έλεγχο της
νόσου
Λανθάνουσα φυματίωση
1/3 του πληθυσμού της γης (2 δισεκατομμύρια
άνθρωποι) έχει μολυνθεί με το M. tuberculosis
Δοκιμασίες για τη διάγνωση της
Διάγνωση
φυματίωσης
ενεργού και
Διάγνωση
λανθάνουσας
ΤΒ
Ανοσοδιαγνωστικές
μέθοδοι
• TST
• IGRAs
(Interferon gamma
release assays)
• Ορολογικές
ενεργού
ΤΒ
Μικροβιολογικές
μέθοδοι
• Μικρoσκοπική
εξέταση επιχρίσματος
• Καλλιέργεια
•Μοριακές μέθοδοι
•Άλλες υπό μελέτη
Διάγνωση φυματίωσης
Ανοσοδιαγνωστικές μέθοδοι
• TST
• IGRAs (Interferon
gamma release assays)
Παραμονή ειδικών για το
μυκοβακτηρίδιο ανοσιακών
απαντήσεων των
Τ- λεμφοκυττάρων
Ανοσολογική βάση των IGRAs
Ειδικότητα των αντιγόνων ανάλογα με το είδος
του μυκοβακτηριδίου
ESAT
M. africanum
M. tuberculosis
M. bovis
BCG substrain
Gothenburg
Moreau
Tice
Tokyo
Danish
Glaxo
Montreal
Pasteur
CFP
+
+
+
+
+
+
-
-
Andersen, et al. Lancet 2000;356(9235):1099.
ESAT
M. intracellulare M. kansasii
+
M. malmoense +
M. marinum
M. oenavense M. scrofulaceum M. smegmatis M. szulgai
+
M. terrae
M. vaccae
M. xenopi
M. abcessus
M. avium
M. branderi
M. celatum
M. chelonae
M. fortuitum
M. gordonii
CFP
+
+
+
-
Μετα-αναλύσεις των IGRAs στα παιδιά
ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ (%)
ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ
Χώρες υψηλού
εισοδήματος
Χώρες χαμηλού
εισοδήματος
Όλες οι χώρες
QFT, QFT-IT
86 (78-94) (N=15)
58 (28-87) (N=2)
83 (75-92)
T.SPOT.TB
86 (67-100) (N=6)
77 (23-100) (N=3)
84 (63-100)
TST
81 (73-90) (N=14)
70 (45-94) (N=4)
80 (70-90)
ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ (%)
ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ
Χώρες υψηλού
εισοδήματος
(N=15)
Χώρες χαμηλού
εισοδήματος
(N=2)
Όλες οι χώρες
QFT, QFT-IT
91 (74-100)
94 (74-100)
91 (78-100)
T.SPOT.TB
95 (84-100)
93 (83-100)
94 (87-100)
TST
79 (39-100)
93 (77-100)
85 (63-100)
Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της ευαισθησίας και ειδικότητας των
IGRAs στη διάγνωση της ενεργού νόσου (επιβεβαιωμένης και πιθανής) στα παιδιά.
Αξιοπιστία των IGRAs στα παιδιά: λανθάνουσα TB
Σύγκριση Μantoux και IGRAs στη διάγνωση της
λανθάνουσας ΤΒ ανάλογα με το βαθμό έκθεσης
HIC: high income countries
LMIC: low-middle income
countries
Regression slopes
for exposure gradients
Mandalakas AM et al Int J Tuberc Lung Dis 2011
Αξιοπιστία των IGRAs στα παιδιά: λανθάνουσα TB
Σύγκριση αποτελέσματος των διαφόρων δοκιμασιών ανάλογα
με την έκθεση ή μη (διχοτομικά +/-) στο Mtb
Δοκιμασία
Pooled effects Οdds Ratio
(Random) (95%CI)
TST 5 mm
1.3 (0.7–2.7)
TST 10 mm
1.9 (0.98–3.8)
TST 15 mm
1.8 (0.7–5.0)
QFT-G/QFT-GIT
3.5 (1.9–6.7)
T-SPOT®.TB
1.3 (0.8–2.3)
Mandalakas AM et al Int J Tuberc Lung Dis 2011
IGRAs και λανθάνουσα TB
Μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης:
πόσοι από τους IGRA(+) θα αναπτύξουν νόσο;
• N= 104 παιδιά (< 16 ετ)-παρακολούθηση 2 χρόνια
– ιστορικό επαφής +
– Έλεγχος με QFT και TST - δεν έλαβαν θεραπεία
• N=21, QFT (+)
→ 6/21 ενεργό νόσο (PPV 28%, 95% CI 16-75%)
3/7 ηλικίας < 5 ετών (PPV 43%)
(συγκριτικά οι ενήλικες με QFT+ 10%)
• N=40, TST >5mm (+) → 6/40 ενεργό νόσο (PPV 15%)
P=0,33
Negative Predictive value 100% :κανένα παιδί με QFT(-) δε νόσησε
Diel R, Am J Respir Crit Care Med, 2011
Πρόβλεψη ανάπτυξης ενεργού νόσου
με βάση τις IGRA
Ανάπτυξη ενεργού νόσου
IGRA (+) vs IGRA (-) :
2,1 φορές συχνότερη (95% CI 1,29–3,46)
TST ≥10 mm vs TST (-) : 1,60 φορές συχνότερη (0,94–2,72)
Όμως σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός ατόμων έχουν TST (+)
Η χρήση των IGRAs στα παιδιά
Αξιοπιστία των IGRAs σε μικρά παιδιά (< 5 ετ) και
ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς: χρειάζεται περισσότερη μελέτη
-  απροσδιόριστο αποτέλεσμα
( IFNγ παραγωγή μετά διέγερση με PHA)
Haustein T et al Pediatr Infect Dis J 2009
Connel TG et al Pediatr Infect Dis J 2010
Συχνά διαφορετικό αποτέλεσμα από τη Mantoux
συχνότερα TST(+) /IGRA (-) :
άτυπα μυκοβακτηρίδια, BCG, χαμηλότερη ευαισθησία?
Επηρεάζει η μικρή ηλικία το αποτέλεσμα του QFT-IT
κατά τον έλεγχο για λανθάνουσα ΤΒ?
 Το απροσδιόριστο αποτέλεσμα είναι πιο συχνό στα μικρά παιδιά
Interferon γ concentration (IU/ml)
 Τα μικρά παιδιά με λανθάνουσα ΤΒ παράγουν ιντερφερόνη γ: οι
συγκεντρώσεις της είναι υψηλότερες σε σύγκριση με τα
μεγαλύτερα παιδιά
Απάντηση στο μιτογόνο
Age (years)
r=0.14; p<0.0001
Απάντηση στα αντιγόνα της φυματίωσης
Age (years)
 Δεν διαπιστώνεται υψηλότερη συχνότητα ασυμφωνίας
αποτελεσμάτων TST και QFT-IT is στα μικρότερα παιδιά
Critselis E J Pediatrics 2012; Pavic I et al Pediatr Infect Dis J 2011;
Lewisohn DA et al PLoS One 2008
r=-0.18; p=0.009
Ποιος ο ρόλος των IGRAs στη διάγνωση της
φυματίωσης στα παιδιά;
 Παιδιά μικρής ηλικίας ή ανοσοκατεσταλμένα, ιδιαίτερα εάν σοβαρή
νόσος : σε συνδυασμό με τη Mantoux ώστε να αυξηθεί η ευαισθησία
 Μεγαλύτερα, ανοσοεπαρκή, σοβαρή νόσος (-), ιδιαίτερα εάν BCG(+) :
αντί της Mantoux - αύξηση της ειδικότητας της διάγνωσης
 Οι IGRAs δεν έχουν θέση στη μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη νόσο
 Το αρνητικό αποτέλεσμα IGRA δεν αποκλείει ενεργό ή λανθάνουσα TB
 Οι IGRAs δεν μπορούν να κάνουν διάκριση μεταξύ ενεργού και
λανθάνουσας TB
Η χρήση τους δεν συνιστάται από τον Π.Ο.Υ σε χαμηλού και
μέσου εισοδήματος χώρες
http://guidance.nice.org.uk/CG117/Guidance
CDC MMWR 2010; ECDC 2011; Red Book, AAP 2009 ;
http://www.who.int/tb/features_archive/igra_factsheet_oct2011.pdf
Amanatidou A et al Eur J Clin Microbiol 2012; Tsolia M et al PIDJ 2010
Παιδιά < 5ετών
• Προτιμάται η TST
• Οι IGRA μπορούν να
χρησιμοποιηθούν σε
συνδυασμό για να αυξηθεί
η ευαισθησία
Προτιμώνται οι IGRAs
Mantoux ή IGRA
• BCG εμβολιασμένοι
• Διερεύνηση επαφών
• Γι αυτούς που δεν θα
• Επαγγελματική έκθεση
επανέλθουν
Συνδυασμός
Mantoux και IGRA
•Σε αυξημένο κίνδυνο
για λοίμωξη/νόσο/κακή
έκβαση
•Πιθανή ενεργός νόσος
Κατευθυντήριες οδηγίες
NICE 2011 (UK)
Υψηλού κινδύνου παιδιά < 5 ετών
(επαφές, μετανάστες από ενδημικές χώρες )
 TST πρώτης εκλογής και χορήγηση
θεραπείας για λανθάνουσα ΤΒ εάν θετική
(αφού αποκλειστεί η ενεργός νόσος)
 Διενέργεια IGRA εάν TST (-) ώστε να
αυξηθεί η ευαισθησία → θεραπεία εάν TST ή
IGRA θετικό
Αντιμετώπιση παιδιών < 5 ετών ή ανοσοκατεσταλμένων
ασθενών που έχουν έλθει σε επαφή με πάσχοντα
IGRA+ ή Μantoux  5mm
Mantoux- /IGRAα/α θώρακος, ιστορικό
(συμπτώματα), κλινική εξέταση
Παθολογικά
Εκτίμηση
για ενεργό
ΤΒ και
θεραπεία
α/α θώρακος, κλινική εξέταση
Παθολογική
Φυσιολογικά
Έναρξη ΙΝΗ
(8-10 ΕΒΔ)
Επανάληψη Mantoux/IGRA
IGRA+ ή
Mantoux  5mm
Εκτίμηση και
θεραπεία για
ενεργό ΤΒ
Mantoux /IGRA-
Θεραπεία
Διακοπή ΙΝΗ
λανθάνουσας ΤΒ
BCG?
CDC, MMWR 2005; 54 (RR15); CDC, MMWR 2010;59 (RR50)
Φυσιολογική
Θεραπεία
λανθάνουσας ΤΒ
Αντιμετώπιση παιδιών > 5 ετών και ενηλίκων που έχουν έλθει
σε επαφή με πάσχοντα
A
TST-/IGRA-
B
IGRA+/TST+ or TSTα/α θώρακος,
κλινική εξέταση
Ιστορικό, κλινική
εξέταση
Συμπτώματα
συμβατά με ΤΒ
Εκτίμηση/θεραπεί
α για ενεργό ΤΒ
Χωρίς συμπτώματα
συμβατά με ΤΒ
Μετά ≥8-10
εβδ
Επανάληψη
TST/IGRA
TST-/IGRA-
IGRA+
STOP
περαιτέρω
έλεγχος
Όπως Β
Παθολογική
Εκτίμηση/
θεραπεία για
ενεργό ΤΒ
Φυσιολογική
Θεραπεία
λανθάνουσας
TST+/IGRA-
Όπως Γ
CDC, MMWR 2005; 54 (RR15); CDC, MMWR 2010;59 (RR50)
Γ
TST+/IGRAα/α θώρακος,
κλινική εξέταση
Παθολογική
Εκτίμηση/
θεραπεία για
ενεργό ΤΒ
Φυσιολογική
Εξατομικεύεται
Παρακολούθηση
χωρίς θεραπεία
στις
περισσότερες
περιπτώσεις
Το μέλλον των IGRAs?
 Ενδοδερμική δερματική δοκιμασία C-tb: Ανασυνδυασμένο ESAT-6 and CFP10
(Statens Serum Institute)
 IP-10 σε χαρτί φίλτρου
Tuuminen T BMJ OPEN 2012; Aaybe MG ERJ 2013
LTBI
HCs
TB
Hierarchical cluster analysis of 116 genes:
prediction error 11% for TB vs LTBI vs healhty controls
Set of 9 genes prediction error of 9% for TB vs LTBI and
prediction error of 17% and 23% in previous adult cohorts
Συμπέρασμα
• Οι IGRAs μπορούν να χρησιμεύσουν ως μια πρόσθετη
εξέταση για τη διάγνωση της φυματίωσης
• Δεν φαίνεται να έχουν υψηλότερη ευαισθησία σε σύγκριση
με τη Mantoux – έχουν όμως υψηλότερη ειδικότητα στις
ανεπτυγμένες χώρες για την εκτίμηση BCG (+) ατόμων ή
αυτών με λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια
• Χρειάζεται να αναπτυχθούν νέες μέθοδοι που θα έχουν
μεγαλύτερη ακρίβεια στη διάγνωση της ενεργού και της
λανθάνουσας ΤΒ
MANTOUX
 Πλεονεκτήματα
• χαμηλό κόστος
• δεν απαιτεί εξοπλισμένο
εργαστήριο
 Μειονεκτήματα
• απαιτείται επανεξέταση
• Υποκειμενικότητα στην
ανάγνωση
• Μειωμένη ειδικότητα σε
εμβολιασμένους με BCG ή
λοίμωξη από άτυπα
μυκοβακτηρίδια
• Μειωμένη ευαισθησία σε
μικρά παιδιά ή
ανοσοκατεσταλμένα
IGRAS
 Πλεονεκτήματα
• Απαιτείται μία μόνο
επίσκεψη
• Πιο ειδική εξέταση σε
εμβολιασμένα με BCG
παιδιά ή λοίμωξη από
άτυπα μυκοβακτηρίδια
 Μειονεκτήματα
• Απαιτεί εξοπλισμένο
εργαστήριο
• Μειωμένη ευαισθησία σε
μικρά παιδιά ή
ανοσοκατεσταλμένα
Management of household contacts
NICE Guidelines 2011
Contacts < 2 yrs
Neonates
BCG (-)
Initiate
INH 3
mos
Repeat
IGRA
If both negative
•D/C
treatment
• BCG
TST
TST
Repeat
TST
TST (-)
BCG (+)
TST (≥6)
TST (+)
Evaluate for
active TB
active TB
ruled out
Treat for LTBI
Evaluate for
active TB
active TB
ruled out
Treat for
LTBI
TST (<6)
INH  6 w
Repeat TST
and IGRA
either test (+)
active TB
ruled out
Treat for LTBI
TST15
TST<15
Evaluate for
active TB
Repeat
TST, IGRA
in 6w
active TB
ruled out
Treat for
LTBI
either test
positive
active TB
ruled out
Treat for LTBI
Management of household contacts
Contacts 2- 5 yrs
TST
TST (≥6)
Evaluate for
active TB
TST (<6)
Repeat TST
and IGRA in
6 weeks
active TB
ruled out
either test (+)
Treat for
LTBI
active TB
ruled out
Treat for
LTBI