Transcript Κινολόνες

Κινολόνες
Ευθυμία Γιαννιτσιώτη
Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος
Επιμελήτρια Α΄ ΕΣΥ
Δ΄ Παθολογική Κλινική Ιατρικής
Σχολής Αθήνας
Π ΓΝ ΑΤΤΙΚΟΝ

Αντιβιοτικά «ευρέως φάσματος»

Αντιβιοτικά με IV & per os χορήγηση

Αντιβιοτικά στην κοινότητα και στο
νοσοκομείο

Καλή ανοχή, συμμόρφωση και λίγες
ανεπιθύμητες ενέργειες
Κινολόνες
• Τρόπος δράσης –PK/PD
• Αντιμικροβιακό φάσμα
• Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες
• Ανεπιθύμητες ενέργειες-αλληλεπδράσεις
• Αντιμικροβιακή αντοχή
Fluoroquinolones
F
F
• δακτύλιος κινολίνης.
+ φθόριο (F) =
• φθοριοκινολόνες
• 10X δραστικότητα
Νεώτερες κινολόνες (στην Ελλάδα)
•
•
•
•
•
•
•
Οφλοξασίνη ( Tabrin)
Νορφλοξασίνη
Σιπροφλοξασίνη
Πεφλοξασίνη (Labocton)
Προυλιφλοξασίνη (Glimbax, Prixina)
Λεβοφλοξασίνη ( Tavanic)
Μοξιφλοξασίνη (avelox, Octegra)
Μηχανισμός δράσης κινολονών
Αναστολή γυράσης DNA ( gyrA, gyr Bsubunitis) και τοποϊσομεράσης IV ( par C,
par E) οδηγεί σε αδυναμία συσπείρωσης
της έλικας DNA στο χρωμόσωμα με
αποτέλεσμα επιμήκυνση του κυττάρου και
θάνατό του.
Διαφορές
Gram (+) & Gram (-)
μικροοργανισμών
Φαρμακοκινητικές-δυναμικές ιδιότητες κινολονών
• Πολύ καλή βιοδιαθεσιμότητα
• Χαμηλή πρωτεϊνοσύνδεση
• Πολύ καλή κατανομή στους ιστούς
Υψηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα *
χοληφόρα, πνεύμονες, μακροφάγα & ουδετερόφιλα
ουροποιητικό* *
Εγκεφαλονωτιαίο υγρό, σίελος, οστά
* ΕΞΑΙΡΕΣΗ: νορφλοξασίνη
* * ΕΞΑΙΡΕΣΗ: μοξιφλοξασίνη
Πίνακας ΦΚ ιδιοτήτων φθοριοκινολονών
δοση
Cmax
Nορφλοξασίνη
400 po
1.5
3.3
50
234
Σιπροφλοξασίνη
500 po
400 IV
400 po
400 IV
500 po
500 IV
400 po
400 IV
2.4
4.6
4.6
5.5
5.7
6.4
4.5
4.4
4
5-6
4-5
6
6-8
6-8
11-12
8-15
70
358
300
195
190
116
94
43
-
ΦΚ
Οφλοξασινη
Λεβοφλοξασίνη
Μοξιφλοξασίνη
T½
Βιοδιαθε- Νεφρική
σιμότητα κάθαρση
hours
(%)
>95
99
88
Eur J Clin Microbiol Infect 2003;22:203
Antimicrob agents Chemother 2000;44:2600
Δοσολογία κινολονών
• Οφλοξασίνη: 200 ή 400mg x 2 iv/po
ή 800mg x 1 po
• Σιπροφλοξασίνη: 500 ή 750 ή 1000 mg x 2 po
600 ή 400mg x 2 iv
• Λεβοφλοξασίνη: 500 ή 750 mg x 1 po
750 mg x 1 iv
• Μοξιφλοξασίνη: 400mg x 1 iv /po.
Η δοσολογία αυξάνεται σε λοιμώξεις
από ψευδομονάδα, δύσκολη εστία
( πχ οστά), παθογόνο με MIC
C max/ MIC > 10
Μεταβολισμός κινολονών
Απέκκριση
• Νεφρική: (λεβοφλοξασίνη, οφλοξασίνη)
• Ηπατική: μοξιφλοξασίνη
• μεικτή: ( σιπροφλοξασίνη)
Αναπροσαρμογή δοσολογίας
σε νεφρική ανεπάρκεια
• Μοξιφλοξασίνη: καμία προσαρμογή
Αναπροσαρμογή σε:
• Λεβοφλοξασίνη: 500mg/24h clearance <50
• Σιπροφλοξασίνη ,Νορφλοξασίνη: clerance <30
Συνεχής αιμοδιήθηση(CVVH):
καμία αλλαγή σε μοξιφλοξασίνη,
 σιπροφλοξασίνη 400mg/12-24h
 Λεβοφλοξασίνη 250 mg/24h
daily dose:
400mg x 2
One hour
infusion
Post-antibiotic effect FQ
• Gram (-): η δραστικότητα των κινολονών
παρατηρείται και 2ωρο μετά την απομάκρυνση
του αντιβιοτικού in vitro
Κινολόνες
• Τρόπος δράσης –PK/PD
• Αντιμικροβιακό φάσμα
• Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες
• Ανεπιθύμητες ενέργειες-αληλλεπδράσεις
• Αντιμικροβιακή αντοχή
Αντιμικροβιακό φάσμα κινολονών
Enterobacteriacae
Ενδοκυττάρια παθογόνα
• Salmonella spp
Ricketsia-Coxiella burnetti
• Shigella spp
Chlamydia sp
• Campylobacter spp
Brucella spp
• Yersinia enterocolitica
Mycobacteria
• Escherichia coli
Legionella sp
• Klebsiella spp
Bartonella sp
• Aeromonas sp
• Neisseria spp
anaerobes
• Moraxella cattarhalis
• Pseudomonas aeruginosa
Gram (+)
(Gram -)
Staphylococci, S.pneumoniae
•
Ασθενής 45 ετών με κλινική
εικόνα πνευμονίας. Δυο 24 ωρα με υψηλό
πυρετό, βήχα παραγωγικό χωρίς συνάχι
χωρίς δύσπνοια ή ταχύπνοια PO2 75%.
Ακτινογραφία θώρακος: λοβώδης πνευμονία.
Ο γιατρός του συνταγογραφεί
σιπροφλοξασίνη 500mg ανα 12ωρο.
•
??
1.
2.
Σωστή
λάθος
«Τι Λωζάνη, τι Κοζάνη» ??
Όμως ΔEN είναι ίδιες ολες οι κινολόνες!!
• Σιπροφλοξασίνη: Gram(-) “αντιψευδομοναδική”
κινολόνη.
• Λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη:
«αναπνευστικές κινολόνες»
Δραστικότητα έναντι gram (+) και
πνευμονιόκοκκου!
μυκοβακτηρίδιο φυματίωσης
Αντιμικροβιακό φάσμα «αναπνευστικών κινολονών»
Gram (+)
•Staphylococci (MRSA, MSSA)
Streptococcus pneumoniae
•Αναερόβια (μοξιφλοξασίνη)
•Ατυπα
•Legionella pneumophila
•Mycoplasma pneumoniae
•Chlamydia spp
•Μυκοβακτηρίδια
Mycobacterium tuberculosis
Αντιμικροβιακό φάσμα «αναπνευστικών κινολονών»
•Gram (-)
•Moraxella catarrhalis
•Haemophilus influenza
•Neisseria spp
•Stenotrophomonas maltophilia
• Πνευμονιόκοκκος και ελάχιστες ανασταλτικές
πυκνότητες κινολονών (MIC ) in vitro
Κινολόνη
σιπροφλοξασίνη
MIC 90 (μg/ml)
Streptococcus
pneumoniae
2
οφλοξασίνη
2
λεβοφλοξασίνη
1
μοξιφλοξασίνη
0.12
φαρμακοκινητική κινολονών
συγκριτικά ( πνευμονας-αίμα)
Kινολόνη
Ορος
(μg/ml)
Υγρό που
επαλείφει
κυψελίδες
(μg/ml)
Κυψελιδικά
μακροφάγα
(μg/ml)
σιπροφλοξασίνη
1.9+ 0.1
3.0+ 1.05
13.4+ 3.5
λεβοφλοξασίνη
μοξιφλοξασίνη
4.1
3.2
10.9
20.7
27.7
56.7
Από: Ε. Γιαμαρελλου στο:
«Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία», Αθήνα 2009
Κινολόνες
• Τρόπος δράσης –PK/PD
• Αντιμικροβιακό φάσμα
• Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες
• Ανεπιθύμητες ενέργειες-αλληλλεπδράσεις
• Αντιμικροβιακή αντοχή

O ασθενής μας : ελεύθερο ιστορικό,
ΌΧΙ προηγούμενη λήψη β-λακταμών ή αλλεργία.

ΓΙΑΤΙ να αποτελεί πρώτη επιλογή η κινολόνη?



ΑΡΚΕΙ το κλασσικό σχήμα αμοξυκιλλίνη +
μακρολίδη
ΌΧΙ στην « ευκολία» της μιας δόσης
Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες για την εμπειρική
θεραπεία πνευμονίας της κοινότητας
ΚEΕΛΠΝΟ 2007
• Λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη ως
ΕΝΑΛΑΚΤΙΚΑ φάρμακα:
Πότε?
• επι αλλεργίας στις β-λακτάμες
• Προηγούμενη χορήγηση άλλων αντιβιοτικών
• Επιδημιολογικά υψηλή αντοχή στις βλακτάμες
Πότε αναπνευστικές κινολόνες?
Κατευθυντηριες οδηγίες ESCMID 2011
Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες για την εμπειρική
θεραπεία πνευμονίας της κοινότητας
• Εμπειρική θεραπεία σοβαρής πνευμονίας από την
κοινότητα ( νοσηλεία ΜΕΘ)
Α. χωρίς παράγοντες κινδύνου για ψευδομονάδα
 Μη αντιψευδομοναδική κεφαλοσπορίνη γ γενιάς
(κεφοταξίμη-κεφτριαξόνη)
(ή αμινοπενικιλλίνη/αναστολέας β-λακταμασών)
+ μακρολίδη
ή
 Μη αντιψευδομοναδική κεφαλοσπορίνη γ’ γενιας +
αναπνευστική κινολόνη
Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες για την εμπειρική
θεραπεία πνευμονίας της κοινότητας
Β. Με παράγοντες κινδύνου για ψευδομονάδα
-Προηγούμενη νοσηλεία
-Προηγούμενη λήψη αντιβιοτικών
-ΧΑΠ στάδιο II-IV-αποικισμός με P. aeruginosa
 Αντιψευδομοναδική κεφαλοσπορίνη
ή μονομπακτάμη
ή αντιψευδομοναδική πενικιλλίνη
+αναστολέας
ή καρμπαπενέμη ( πλην ερταπενέμης)
+
σιπροφλοξασίνη
MOTIV study: Multi-center double blind randomized clinical trial
Μoxifloxacin 400mgQD vs Levofloxacin 500mg BID+Ceftriaxone2gQD
in the treatment of CAP
Torres et al, CID 2008;46:1499-150
Lodise et al Antimicrob Agents Chemother 2007 51:3977-82
•θνητότητα
θνητότητα
Β-λακταμη+μακρολίδη
λεβοφλοξασίνη
p
14-ημερη
8.2%
26%
Ο.002
30-ημερη
18.4%
36.6%
0.05
Σε ασθενείς με PSI V η νοσηλεία ήταν μακρύτερη σε ασθενείς
με συνδυασμένη θεραπεία (p=0.01)
 ΌΜΩΣ η θνητότητα ήταν μικρότερη !!
Πνευμονιοκοκκική βακτηριαιμία & λεβοφλοξασίνη θνητότητα
 Στο σύνολο των ασθενών δεν υπήρξαν ανάλογες διαφορές
Μονοθεραπεία με κινολόνες?
•
•
•
•
Σε σοβαρή CAP με
- σηπτική καταπληξία
-βακτηριαιμική πνευμονιοκοκκική πνευμονία
-ανάγκη διασωλήνωσης
Rello 2011; Annals of intensive Care1:48
 9/770 eligible studies
Mean delay in diagnosis of TBC in FQ group: 19 days ( CI 95%
10.8-27.2), p<0.001
Int J Infect Dis 2011;15:e211-6
Lower incidence and masking clinical and x-ray TB presentation
in pts given moxifloxacin for CAP vs amox/clavulanate ( 66% vs
44%, p=0.03, OR 0.3 (0.1-0.9)
Eur Resp J 2010,35:606-13
CID, 2009:48:1361-3
 Στελέχη TBC με μεταλλάξεις DNA γυράσης και μειωμένη
ευαισθησία στις κινολόνες σε ασθενείς που έλαβαν κινολόνη
πριν την εκδήλωση της φυματίωσης.
CID 2009; 48:1354–60
 3/148 στελέχη TBC FQ-R σε ασθενείς
με επανειλημμένη λήψη κινολονών
Μοξιφλοξασίνη: ι σχυρότερη σύνδεση με DNA gyr A M.
Tuberculosis
AAC 2014; PMID 24419347
Λοιμώξεις αναπνευστικού- πλην πνευμονίας
• Κακοήθης εξωτερική ωτίτιδα ( P. aeruginosa)
Σιπροφλοξασίνη ( 750-1000 mg /12ωρο)
• Παροξύνσεις ΧΑΠ -πνευμονία( πολλαπλά
επεισόδια, προηγούμενες λοιμώξεις από
ψευδομονάδα)
• Κυστική ίνωση ( και σε παιδιά, βραχύχρονα
σχήματα), Pediatr Pulmonol 2012; doi: 10.1002/ppul.22667.)
Λοιμώξεις
ουροποιητικού-γεννητικού συστήματος
• Σιπροφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη: Θεραπεία
εκλογής προστατίτιδας ( 4 εβδομάδες)
• Χλαμυδιακές
• Γονοκοκκικές
λοιμώξεις
• Σιπροφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη,
οφλοξασίνη: 2ης εκλογής
σε πυελονεφρίτιδα επί
- αλλεργιας, αντοχής σε β-λακτάμες.
Λοιμώξεις γαστρεντερικού &
σιπροφλοξασίνη
• Θεραπεία εκλογής στις σηπτικέςβακτηριαμικές ή/και σε
ανοσοκατασταλμένους ασθενείς
• Θεραπεία διάρροιας ταξιδιωτών, σιγκέλας.
• Ωστόσο σε ασθενείς χωρίς σήψη ή
υποκείμενα νοσήματα η χορήγηση των
αντιβιοτικών δεν ενδείκνυται.
ΚΕΕΛΠΝΟ 2007
Οστικές λοιμώξεις
• Κυρίως σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις
• Οι κινολόνες έχουν πλεονεκτική
φαρμακοκινητική στα οστά σε ικανές
δόσεις.
• Εμπειρία με οφλοξασίνη, σιπροφλοξασίνη
• θεραπεία τουλάχιστον 3 μηνών
• Συνδυασμένη θεραπεία με άλλα αντιβιοτικά
Kanellakopoulou K, et al J AC 2000 Aug;46(2):311-4.
Επιπλεγμένη κυτταρίτιδα
• Επαφή με νερό. Ας θυμόμαστε:
• Ψευδομονάδα
•
Vibrio spp
•
στο
συνδυασμό
αντιβιοτικών το μόνο
αντιψευδομοναδικό
από του στόματος
=σιπροφλοξασίνη
Εναλλακτική θεραπεία με κινολόνες
• Λεβοφλοξασίνη: Εκρίζωση Ηelicobacter pylorii σε στελέχη με
αντοχή σε κλασσικά σχήματα. Cost-effective σε διπλή τυφλή
τυχαιοποιημένη μελέτη
Romano M,et al GUT 2010 Nov;59(11):1465-70
• Μοξιφλοξασίνη: αποτελεσματική σε λοιμώξεις διαβητικού ποδιού.
RELIEF study: συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με β-λακτάμες
Lipsky et al, JAC2007) 60, 370–376
Schaper et la, Infection 2013;41;175-186
 Λεβοφλοξασίνη: συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα με TMP-SMX
σε λοίμωξη κατωτέρου αναπνευστικού από Stenotrophomonas
maltophilia
Wang YL et al, AAC 2013, Oct 21;
Prophylaxis with FQ
A. Patients with neutropenia
“ Fluoroquinolone prophylaxis should be considered for
• high-risk patients with expected durations of prolonged and
profound neutropenia (ANC <100 cells/mm3 for >7 days) (BI).
• Levofloxacin and ciprofloxacin (A-II).
Clin Infect Dis 2010;52(4):e56-e93
B. Patients with cirrhosis with/out GI bleeding -prevention of SBP
- REDUCED RATE OF SBP
-GUIDELINES
-EVIDENCE BY FEW RANDOMIZED TRIALS
-ALTERATIONS IN GI FLORA
-RESISTANCE TO FQ
Gut. 2012 Feb ;61(2):297-310.
Clin Gastroenterol Hepatol 2009 ;7:487-93.
Χειρουργικές λοιμώξεις & κινολόνες
• Επεμβάσεις κοιλιακής χώρας ΠΑΝΤΑ σε
συνδυασμό με αντιβιοτικό για αναερόβια
παθογόνα!
• Προσοχή σε αποστήματα-συνδυασμός με βλακτάμες
• Γυναικολογικές λοιμώξεις ( ΧΛΑΜΥΔΙΑ) σε
συνδυασμό με κεφοξιτίνη.
• Αλλά στην ελληνική πραγματικότητα τι
θεση έχουν σε χειρουργικές λοιμώξεις?
Κινολόνες
• Τρόπος δράσης –PK/PD
• Αντιμικροβιακό φάσμα
• Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες
• Ανεπιθύμητες ενέργειες-αλληλλεπδράσεις
• Αντιμικροβιακή αντοχή
Ανεπιθύμητες ενέργειες φθοριοκινολονών
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Κρυσταλλουρία
Εξάνθημα (0.5%) Φωτοευαισθησία, αγγειοοίδημα
Πιθανότητα αιμόλυσης σε έλλειψη G-6-P D
Τοξικότητα ΚΝΣ ( αϋπνία, τρόμος, ζάλη, σύγχυση,
σπασμοί) ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς
ΓΕΣ ( συχνότερα) ναυτία, έμετοι, διάρροιες
Διάρροια από Cl difficile ( στέλεχος 027)
Λευκοπενία, ηωσινοφιλία. Μεταλλαξιογόνα?
Τενοτίτιδα, ρήξη αχιλείου τενοντα
Παράταση QT στο ΗΚΓ-torsades de point)
Όχι σε μυασθένεια Gravis
Κινολόνες και εξάνθημα
• Κηλιδοβλατιδώδες, αυτοπεριοριζομενο με τη
διακοπή του φαρμάκου
• 166,736 ασθενείς έλαβαν φθοριοκινολόνη
• 0.04-0.37% εξάνθημα
• Στις 150 περιπτώσεις, 93 οφείλονται σε
σιπροφλοξασίνη
• Διασταυρούμενη αντίδραση στο 15%
• Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα
Dermatitis 2011; Jun;22(3):155-60.
Infect Dis Rep 2012;4:e11
FDA ALERT
• Μυικη αδυναμία –παράλυση και διασωλήνωση
σε ασθενείς με μυασθένεια GRAVIS οι οποίοι
έλαβαν σιπροφλοξασίνη
http//: www.hc-sc-gc.ca/ahs-asc/advisories-avis
• 37 περιπτώσεις,
• 11% διασωλήνωση, 2.5% θάνατος.
Drug Saf. 2011 Oct 1;34(10):839-47.
Περιφερική νευροπάθεια και κινολόνες
ΗΠΑ 2011:
23.000.000 έλαβαν κινολόνη per os ( outpatient)
3.800.000 ασθενείς έλαβαν IV κινολόνη στο νοσοκομείο
Η περιφερική νευροπάθεια είναι ανεξάρτητη από τη
δοσολογία, το χρόνο χορήγησης και την ηλικία του ασθενούς
και συνήθως εμφανίζεται στην αρχή της θεραπείας.
ΑΝΑΓΚΗ αναγνώρισης σημείων περιφερικής νευροπάθειας
από τον ασθενή!
Καρδιακή αρρυθμία και κινολόνες
Οι φθοριοκινολόνες επιδρούν στους διαύλους των
ιόντων Καλίου που ρυθμίζουν την ηλεκτροφυσιολογική
καρδιακή λειτουργία προκαλώντας μεταβολές που μπορεί
να οδηγήσουν σε κοιλιακές αρρυθμίες.

Η πιθανότητα αρρυθμίας εξαρτάται από τον βαθμό της
επίδρασης αυτής για κάθε φθοριοκινολόνη.
Εικάζεται ότι γενετικοί πολυμορφισμοί έχουν ρόλο στην
εκδήλωση καρδιακών αρρυθμιών
Italian registry (Lombardy, Veneto, Emilia Romagna and
Tuscany) from the IGP database.
“After adjustment for drug consumption,
moxifloxacin showed the highest reporting rate
(84.6 reports/DDD/1000 inhabitants/day; 15.4
serious reports/DDD/1000 inhabitants/day)
followed by prulifloxacin (72.2; 22.2 serious) and
levofloxacin (55.3; 30.6 serious)..”.
Drug Saf 2010 Sep 1;33(9):789-99
Fluoroquinolones and the Risk of Serious
Arrhythmia: A Population-Based Study
• Within the cohort of 605 127 subjects, 1838
cases were identified
• (incidence rate = 4.7/10 000 person/years).
• The rate of serious arrhythmia was elevated
with current fluoroquinolone use (RR = 1.76;
95% [CI], 1.19–2.59), in particular with new
current use (RR = 2.23; 95% CI, 1.31–3.80).
Clin Infect Dis 2012;55(11):1457–65
Κινολόνες και κίνδυνος αρρυθμιών
CID 2005;41(s2) Owens Jr and Ambrose
Μετα-ανάλυση κινδύνου αρρυθμιών
και χρήσης κινολονών
• Μικρός ο κίνδυνος
• Πολλαπλασιάζεται με τη συνχορήγηση άλλων
φαρμάκων που παρατείνουν το QT.
• Αποφυγή στους ασθενείς με παράγοντες
κινδύνου για Torsades de pointes.
• Περισσότερες οι αναφορές με τη
μοξιφλοξασίνη, λιγότερες με τη σιπροφλοξασίνη
Falagas et al,Int J Antimicrob Agents. 2007 Apr;29(4):374-9. Epub 2007 Jan 22.
Αλληλεπιδράσεις κινολονών με άλλα φάρμακα
• Θεοφυλλίνη, καφεΐνη. Βαρφαρίνη,: οι κινολόνες
αναστέλλουν το μεταβολισμό τους
• Αντιόξινα ( Mg++, Al +++), H2 αναστολεις, Fe++ Ζc+:
μειώνουν την απορρόφηση κινολονών
• ΜΣΑΦ(παλια), τετρακυκλινες: #GABA ,σπασμοί
• Αντιαρρυθμικα ΙΙΙ, # CYP κυτοχρώματος(πχ
σιζαπριδη): παράταση QT-torsades de point
• Aλλα: κυκλοσπορίνη, αντιμικροβιακά in vitro (
ανταγωνισμός)
• Γλυπυριδίνη ( αντιδιαβητικά δισκία):
υπογλυκαιμία
Νεώτερες κινολόνες και αντιόξινα
• Φαρμακοκινητικά μοντέλα αλληλεπίδρασης
σιπροφλοξασίνης με αντιόξινα ( Al +++/Mg++,
MAALOX)
• Η βιοδιαθεσιμότητα των φθοριοκινολονών
εξασφαλίζεται κατά 90% αν η χορήγηση
MAALOX γίνει είτε 1-2 ώρες πριν είτε 3.5-4.5
μετά τη χορήγηση των κινολονών.
Miyata K, Int J Clin Pharmacol Ther. 2007 Jan;45(1):63-70
• 178.179 pts FQvs same on
Amoxicillin
• RRD: FQ, n= 96(0.054%) vs
AMOX, n= 46 (0.026% ),
HR 2.07 (1.45-2.96)
• HR: Cip 3.2, Levo 2.4,Moxi 2.0,Oflo 1.1
Η επιπλοκή της ρηγματογενούς αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς
εγινε 35 ημέρες μετά τη λήψη των κινολονών ( 14-57)
Clostridium difficile and FQ
Mascart G et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 Apr 5.
• Η προηγούμενη χρήση κινολονών=
=ανεξάρτητος παράγοντας
ψευδομεμβαρώνδους κολίτιδας από στέλεχος
027 Clostridium difficile (p = 0.001).
• Χαμηλότερα ποσοστά ίασης στους ασθενείς
με 027 στελέχους.
• Η θνητότητα που αποδίδεται ήταν 24% !!
Η διάρροια
μπορεί να
εμφανιστεί εως
και 20-30
ημέρες ΜΕΤΑ
τη διακοπή του
αντιβιοτικού
Κύηση και κινολόνες
• Λόγω δράσης στο DNA,
• Καλής διέλευσης στο έμβρυο μέσω πλακούντα
• Απέκκρισης στο μητρικό γάλα
οι κινολόνες απαγορεύονται σε όλη τη διάρκεια
της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας
FDA
Παιδιά και κινολόνες
• Δεν χορηγούνται στα παιδιά
• λόγω πιθανής βλάβης στον αρθρικό συζευκτικό
χόνδρο .
• Παιδιά < 15 ετών;
• Αρθρίτιδες
• Αύξηση ενδοκράνιου πίεσης
• Μεταβολική οξέωση ( νεογέννητα)
• ΣΕ ΑΠΟΛΥΤΗ ΕΝΔΕΙΞΗ ( πχ ανθεκτικά
μικρόβια, ινοκυστική νόσος) έχει δοθεί χωρίς
προβλήματα).
AAC 2001;45:2949





Κυστική ίνωση
Απειλητικές λοιμώξεις (μηνιγγίτιδες, σήψη) από
ανθεκτικά σε β-λακτάμες Gram(-) παθογόνα
Ανοσοκατεσταλμένοι
Η εμπειρία που έχει καταγραφεί δεν ανέδειξε
ανεπιθύμητες ενέργειες από το μυοσκελετικό
ΌΧΙ χορήγηση σε πνευμονιοκοκκικές
λοιμώξεις- ανάπτυξη αντοχής!!
Leibovitz E, Current Opinion in Pediatrics, 2006; 18: 64-70
Κινολόνες
• Τρόπος δράσης –PK/PD
• Αντιμικροβιακό φάσμα
• Ενδείξεις χορήγησης-Κατευθυντήριες οδηγίες
• Ανεπιθύμητες ενέργειες-αλληλλεπδράσεις
• Αντιμικροβιακή αντοχή
Μηχανισμός αντοχή στις κινολόνες
Α. Μειωμένη
διαπερατότητα
Β.Efflux pumps
Γ. μετάλλαξη
στόχου δράσης
κινολονών:
DNA γυράση,
τοποϊσoμεράση IV
 Qnr gene: first step mutation, plasmid transfer to other classes of antibiotics!
Lancet Infect Dis 2006:6:629
Declining susceptibilities of gram-negative bacteria to
the fluoroquinolones: Effects on pharmacokinetics,
pharmacodynamics, and clinical outcomes.
Labreche MJ, Frei CR Am J Health Syst Pharm. 2012 Nov 1;69(21):1863-70.
• 3πλασιασμός κατανάλωσης κινολονών
( « αναπνευστικών»)
• αντοχή των Gram (-)
• MIC
• PK/PD Monte Carlo simulations:
• Ανεπαρκείς οι συνήθεις δοσολογίες για την
αντιμετώπιση διηθητικών λοιμώξεων
Αυξηση αντοχής στελεχών σαλμονέλλας στην
σιπροφλοξασίνη, Καναδάς
Pseudomonas aeruginosa
ventilator-associated pneumonia-VAP.
predictive factors of treatment failure
A total of 314 patients presented 393 PA-VAP. Failure occurred for
112 of them, including 79 recurrences. Factors associated with
treatment failure were age (P = 0.02); presence of at least one
chronic illness (P = 0.02); limitation of life support (P = 0.0004); a
high Sepsis-Related Organ Failure Assessment score (P < 0.0001);
PA bacteremia (P = 0.003);
and previous use of FQ before the first PA-VAP (P = 0.0007)
Am J Respir Crit Care Med. 2013 Jul 1;188(1):69-76, OUTCOMEREA study group, France
Επιδημιολογικά δεδομένα αντοχής λοιμώξεων από
ψευδομονάδα στη σιπροφλοξασίνη στα ελληνικά
νοσοκομεία, 2011-2013
Τμήματα
αντοχή στη
σιπροφλοξασί
νη
Παθολογικά
Χειρουργικά
2011/2013
2011/2013
2011/2013
33.8%/35.8
26.8/25.3
55.5/42.7
www.whonet.gr
ΜΕΘ
Δευτεροβάθμια νοσοκομεία και
μικροβιακή αντοχή
• Λίγα τα στοιχεία
• Οι κινολόνες πιθανά να είναι δραστικές
ειδικά σε τμήματα εκτός ΜΕΘ
• Αναγκαία η επιδημιολογικη΄επιτήρηση
λόγω διαρκώς μεταβαλλόμενης αντοχής
Επιδημιολογία αντοχής γονοκόκκου
Eθνικό Κέντρο αναφοράς γονοκκόκου
• 14/10/2012. Πηγή: www.keelpno.gr
• Στελέχη γονοκκόκου, n=144
• Αντοχή 78% ( n=113)
• Ευαισθησία ( MIC <0.06), n=31 (22%)
S.O.S
Υπερκατανάλωση κινολονών
Ανάπτυξη αντοχής!
 η αντοχή είναι διασταυρούμενη για ΟΛΕΣ τις κινολόνες!
 Υπερκατανάλωση αναπνευστικών κινολονών σημαίνει αυτόματα
ανάπτυξη αντοχής και στις υπόλοιπες (και στη σιπροφλοξασίνη κη
οποία η είναι το μόνο αντιβιοτικό για λοίμωξη από ψευδομονάδα
που μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος.
Pseudomonas aeruginosa R s cipro
άλλη IV θεραπεία……
Συμπερασματικά
1. Κινολόνες: βακτηριοκτόνα φάρμακα με
πλεονεκτική συγκέντρωση στους περισσότερους
ιστούς.
2. Αποκτούν γρήγορα αντοχή με την χρήση και
κατάχρησή τους. Η αντοχή είναι
διασταυρούμενη για όλες τις κινολόνες αλλά και
για άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών.
3. Η επιδημιολογία αντοχής σε νοσοκομειακές
λοιμώξεις ιδίως σε ΜΕΘ τις καθιστούν
απαγορευτικές ως εμπειρική αγωγή ή
μονοθεραπεία σε τριτοβάθμια νοσοκομεία.
4. Αναγκη γνώσης 7&επιτηρησηςδεδομένων αντοχής
ανά νοσοκομεία
Συμπερασματικά (2)
5. Συνιστώνται βραχύχρονα θεραπευτικά σχήματα
και μόνο ως εναλλακτική λύση στην πνευμονία
και στην ουρολοίμωξη –
1η επιλογή σε επιλεγμένες λοιμώξεις (πχ προστατίτιδα)
6. Προσοχή στις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα.
7. Προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.
8. Γνώση των ιδιαιτεροτήτων κάθε κινολόνης
( πού πότε γιατί)
Κινολόνες
“-the more you use them the more you loose them”