Transcript Csontvelő-átültetés csecsemő

Őssejt-transzplantáció: indikációk,
előkészítés, gondozás, eredmények
Dr Kriván Gergely
Szent László Kórház
A vérképzés sémája
Az őssejtátültetés folyamata
donor
allogén
Beteg
gyógyszer
megtapadás
sugár
fagyasztás
Gyógyult
autológ
Transzplantációk száma
1992.01.01.-2014.03.06.
(n=481)
Transzplantációk betegségcsoportok szerint
1992.01.01.- 2014.03.06.
N=481
20 5
Anyagcsere betegség
20/481
44
Autoimmun 5/481
149
Immundefektus 44/481
Malignus hematológiai
205/481
58
205
Nem malignus
hematológiai 58/481
Szolid tumor 149/481
Transzplantációs indikációk 1.
n=365
Diagnózis
Esetszám
Diagnózis %
Malignus hematológiai betegségek
ALL
71
AML
32
CML
18
Non-Hodgkin lymphoma
18
Myelodysplasiás syndroma
15
Hodgkin lymphoma
9
Juvenilis myelomonocytás leukaemia
3
Histiocytosis X
1
Malignus hematológiai betegségek összesen
167
46
Transzplantációs indikációk 2.
Nem malignus hematológiai betegség
Esetszám
Szerzett súlyos aplasztikus anaemia
27
Fanconi anaemia
4
Blackfan-Diamond anaemia
3
Congenitális dyserythropoeticus anaemia
1
B-thalassaemia
2
Esszenciális thrombocytosis
1
Nem malignus hematológiai betegség összesen:
38
Diagnózis %
10
Immundefektus
Súlyos kombinált immundefektus (SCID)
16
Wiscott -Aldrich syndroma
5
X-hez kötött lymphoproliferatív betegség
2
Leukocyta adhéziós defektus
1
WHIM syndroma
1
CD 40 ligand defektus
1
CGD
1
Immundefektus összesen:
27
7
n=365
Transzplantációs indikációk 3.
Öröklött anyagcsere betegségek
Adrenoleukodystrophia
Hurler-syndroma
Lesch-Nyhan syndroma
Mucolipidosis II
Osteopetrosis
Anyagcsere betegségek összesen:
Esetszám
5
4
1
1
2
13
Solid tumorok
Neuroblastoma
Ewing-sarcoma
Medulloblastoma
Csírasejtes tumor
Atipusos teratoid/rhabdoid tumor
Primitív neuroectodermalis tumor
Rhabdomyosarcoma
Hepatoblastoma
Pineoblastoma
Wilms tumor
Solid tumorok összesen:
42
33
21
4
3
8
3
1
1
1
117
32
3
1
Autoimmun-betegség
Diagnózis %
4
n=365
Nemzeti
munkacsoport
Protokol
Betegek
száma
Ausztria
A-NB94
28
Franciaország
LMCE1
LMCE3
F-NB97
72
99
47
Németország
NB85
NB90
135
206
Olaszország
NB-85
NB-89
NB-92
106
76
170
Spanyolország
N-I-87
N-II-92
60
72
ENSG5
-OPEC/OJEC
-COJEC
130
125
Egyesült
Királyság
Eseménymentes
túlélés
Összesített
túlélés
43% (3 év)
8%
29%
20%
32%
18%
17%
16%
27%
26%
28%
24%
30% (4 év)
17,7%
31,3%
18,6%
39,6%
EREDMÉNYEK- NBL
n=54
túlélőszám halálozás 5 év OS
CR
11/24
54%
49%
PR
4/18
78%
30%
Recidiva
1/12
92%
17%
CD34
2/7
72%
NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉS
CR, PR, recidiva szerint
Cumulativ e Proportion Surv iv ing (Kaplan-Meier)
Censored
Complete
1,0
0,9
Cumulative Proportion Surviving
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
2
4
6
8
Time
Követési idő (év)
10
12
recidiv a
CR
PR
Vérképző őssejt Txp tárolási
betegségekben
Allogén csontvelő-átültetés tárolási
betegségben
Feltételezett mechanizmusok:
• A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői
sejtjei kicserélődnek a donor egészséges
csontvelői sejtjeire
• A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a
recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus
vagy receptor-mediált úton)
• „Metabolikus filtráció”: a keringő szubsztrátot a
donor sejtjei bontják le
Transzplantáció feltételei AI
betegségben
Potenciálisan életveszélyes betegség
Hagyományos kezelés kudarca
Állapot reverzibilis legyen, kielégítő
életminőség biztosítása
Transzplantációra alkalmas állapot
Patofiziológia
• Autológ
– Intenzívebb immunszuppresszív kezelés
– A korlátozott T sejt repertoár helyreállítása
– A T- és B sejt szubpopulációkban a naív populáció
növelése ( memória)
– Thymusbeli „reprocessing”
– A normális T reg sejtpopuláció helyreállítása
– A kóros T reg populáció eltüntetése…
• Allogén
– Előzőek + graft versus autoimmunitás hatás
Betegségcsoportok szerinti túlélés
1992.01.01.-2012.02.28
DIAGNÓZIS csoport
Anyagcsere betegség
Immundefektus
Malignus hematológiai
Nem malignus hem.
Autoimmun
Szolid tumor
esetszám
13
27
163
37
2
114
n=354
túlélés %
61,5
59,3
52,8
70,3
100
67,5
A HLA gének terméke a sejtek felszínén
kodominánsan jelenik meg
Testvér donor valószínűsége
probability of a match
100.00%
90.00%
80.00%
70.00%
60.00%
50.00%
probability
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
0.00%
1
2
3
4
5
6
7
8 9 10 11 12 13 14 15 16
No of children
Probability = 1-(3/4)n-1 where n=number of children
Őssejt-transzplantációs
felterjesztések
Év
autológ
allogén
Idegen
donor
keresés
2004
33
46
26 (56%)
2006
20
29
19 (66%)
2008
36
41
29 (71%)
2010
35
42
38 (90%)
Allogén transzplantációk donortípus
szerinti megoszlása
1992.01.01.-2014.03.06 n=302
33
126
haplo 33/303
idegen 145/303
testvér 126/303
143
Allogén transzplantációk donor szerinti
megoszlás változása
n =84
n = 171
A magyar betegek számára transzplantációhoz őssejtet adó
donorok megoszlása származási ország szerint
1990-2009 N: 242
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
német
USA
olasz
belga
magyar
izraeli
ciprusi
kanadai
portugál
Őssejt források
Csontvelő
Perifériás vér
Köldökvér
Perifériás őssejt átültetés előnyei és
hátrányai
Előny:
• gyorsabb megtapadás  rövidebb aplasia
• kevesebb szövődmény
• gyorsabb hazamenetel
• kisebb költségek
• ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető  graft manipuláció
(CD34+ szelekció, T sejt mentesítés)
• Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent, hogy nincs
szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donorrecipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a
transzplantációt.
Hátrány:
• gyakoribb krónikus graft versus host betegség
Allogén transzplantációk graft forrás
szerinti megoszlása
1992.0101.-2014.03.06.
n=303
111
BMT 111/303
152
39
CBU 39/303
PBSC 152/303
Graft forrás megoszlásának változása
n=111
n=289
Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai
Előnyök:
• könnyen, biztonságosan nyerhető és gyorsan felhasználható
• több éretlenebb őssejtet tartalmaz, jobb proliferációs kapacitás
• lymphocytái kevésbé alloreaktívak (↓ aGvH és cGvH))
• kisebb eséllyel közvetít fertőzést (pl. CMV)
• csekély toxicitás
• nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén
különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb
valószínűséggel találni alkalmas donort
Hátrányok:
• őssejt tartalma korlátozott
• megtapadás lassabb, elhúzódó immunrekonstitúció, több fertőzés
• DLI (donor lymphocyta infúzió) adása nem lehetséges
• genetikai betegségek átvitele
Köldökvér őssejt-transzplantációk túlélése
(2001.10.02. -2011.11.30)
n=26
n=14
OS:69,2%
A köldökvér őssejtekkel végzett transzplanációk diagnózis szerinti megoszlása:
Adrenoleucodystrophia 2/26,ALL 3/26; AML 3/26; CML 2/26; Lesch-Nyan 1/26 MDS 2/26 NHL 1/26; SAA 1/26 ,
SCID 3/26 Wiscott-Aldrich 1/26 WHIM 1/26. Blackfan-Diamond 1/26, Béta thalassaemia 1/26, Congenitális
dyserythropoeticus anaemia 1/26, Hurler-szindróma 1/26, Juvenilis myelomonocytás leukaemia 1/26, Juvenilis
rheumatoid arthritis 1/26,
Transzplantáció szakaszai
• Kondicionálás
• Közvetlen poszttranszplantációs szak
aplasia (0-30. nap)
• Korai poszttranszplantációs szak
(30-100. nap)
• Kései poszttranszplantációs szak
(100-365. nap)
Nagyterem
1. fázis: megtapadás előtt
2. fázis: megtapadás után
Graft versus host betegség: akut
Neutropenia,
Barrierkárosodás
(mucositis, centrális
kanül)
krónikus
Csökkent humorális és
celluláris immunitás; először
NK és sejtek jönnek, de
korlátozott T sejt repertoár
Csökkent humorális és
celluláris immunitás; B- és CD4
T sejtszám lassan nő és a
repertoár szélesedik
Gram pozitív baktériumok
Tokos baktériumok
Gastrointestinális streptococcusok
Ritka
Baktérium
Gram negatív baktériumok
Herpes simplex
Varicella zoster
Légúti és enterális vírusok
Gyakori
Vírus
CMV
Egyéb vírusok: pl. HHV
Gomba
0. nap
3. fázis: késői
EBV PTLD
Aspergillus species
Aspergillus species
Candida species
Pneumocystis
15 - 45. nap
100. nap
365. nap után
Infekció-kontroll
• Protektív környezet
• Izolációs technikák:
– Egyágyas szoba, zsilip, fürdő
– steril box
– HEPA-filter
– túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar
– lamináris áramlás
• Survaillance
Akut Graft versus Host betegség
(GvHD) feltételei
• A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon
• A graft és a host alloantigénjei különbözzenek
• A host ne tudjon hatékony immunválaszt
kiváltani a graft ellen (immundeficiens legyen)
Akut graft versus host betegség
Alapbetegség
Kondicionáló kezelés
Egyidejű fertőzés
Donor T sejt
aktiváció
Epithel- és
endothelkárosodás
MHC II,
adhéziós molekulák
expressziója:
Célsejt apoptosis
Citokin felszabadulás
(TNF, IL-1, IFN,
GM-CSF, IL-6)
Akut GvHD és túlélés vizsgálata (SAA)
N=27 beteg
Akut Gv HD utáni túlélés (Kaplan-Meier)
Meghalt
Túlélő
1,0
Nincs aGvHD: 93%
Cumulative Proportion Surviving
0,9
0,8
0,7
Akut GvHD: 37%
0,6
0,5
0,4
0,3
p=0,015
0,2
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
Transzplantáció óta eltelt idő (napokban)
7000
akut Gv HD
nincs akut Gv HD
Akut máj GvH
Chronicus GvHD
• Kezdetben lichen planusra emlékeztető
elváltozások  poikiloderma
• Lokalizált forma: epidermális atrophia, focalis
fibrosis, morphea-szerű elváltozások, komoly
gyulladás nélkül
• Generalizált forma: gyulladásos elváltozások 
kiterjedt fibrosis, scleroderma
Krónikus graft versus host
betegség
Lichenizált szájnyálkahártya
(Krónikus graft versus host
betegség)
Myeloablatív allogén őssejt-átültetés
Kondicionálás
recipiens
donor
chimera
Non-myeloablativ őssejtátültetés
Őssejtátültetés
DLI
(kondicionálás)
Recipiens
Donor
Kevert chimera
Teljes chimera
Az immunológiai rekonstitúciót meghatározó
tényezők allo-Txp után
• Transzplantáció:
• Nincs klinikailag jelentős, tartós donor eredetű T- és B sejt immunválaszkészség
• A recipiens lympho-haemopoetikus rendszere nagyrészt elpusztult
(kondicionálás)
• A lymphoid rekonstitúció során megismétlődik a lymphoid ontogenesis
• Transzplantáció előtti tényezők:
– HLA különbség a donor-recipiens között (MUD, haplo)
– Recipiens thymus működése (életkor!)
– A donor és a recipiens korábbi infekciói
• Transzplantáció jellemzői:
–
–
–
–
Graft T sejt mentesítése (normális IgG termelés 9→12 hónap)
Kondicionálás módja („mini”, TBI vagy kemoth.)
Anti-lymphocyta antitestek a kondicionálásban
Őssejt forrás (periféria vs. csontvelő vs CBU)
• Transzplantációt követő:
– Akut és/vagy krónikus GvH (profilaxis és terápia)
– Fertőzések (elsősorban CMV)
140
Graft beadás
120
Normál
tartomány
100
80
60
Neutrophilek, monocyták, NK
40
B és CD8 T sejtek
CD4 T sejtek
20
Plazma és dendritikus sejtek
Txp óta eltelt idő
0
Hetek
Hónapok
Évek