Transcript hematologia

HEMATOLÓGIA
Dr. Domján Gyula
ACUT LEUKÉMIÁK
 MYELOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK
 LYMPHOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK
 PLASMASEJT DYSCRASIÁK
 THROMBOCYTA BETEGSÉGEK
 THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSA
 ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA

ACUT LEUKÉMIÁK

ACUT MYELOID LEUKÉMIA

ACUT LYMPHOID LEUKÉMIA
MYELOPROLIFERATIV
BETEGSÉGEK
POLYCYTHAEMIA RUBRA VERA
 ESSENTIALIS THROMBOCYTHAEMIA
 CHRONIKUS MYELOID LEUKÉMIA
 MYELOFIBROSIS


SECUNDER POLYGLOBULIÁK
LYMPHOPROLIFERATIV
BETEGSÉGEK

HODGKIN KÓR

NON-HODGKIN LYMPHOMÁK
– CLL
– MYELOMA MULTIPLEX
PLASMASEJT
DYSCRASIÁK
MEGHATÁROZÁS
Myeloma multiplex:
rosszindulatú hematológiai
megbetegedés, melyet
monoclonalis
immunglobulint termelő
malignus plazmasejt klón
csontvelői burjánzása jellemez
.
 A WHO (2000): érett
(perifériás) B-sejtes neoplasma

A betegség biológiája


A malignus plasmasejt kialakulása
többlépcsős transzformációs folyamat
eredménye.
immunoglobulin gén szomatikus
hypermutáción, VDJ rekombináción,
antigén szelekción és izotípus switch
recombináción átesett B sejtekből
Genetikai eltérések





Számbeli kromoszóma eltérések
gén transzlokációk
génmutációk oncogének kóros
expressioja
tumor suppressor gének kóros
expressioja
Cytokineket, az apoptosist és
sejtproliferatiot befolyásoló fehérjéket
kódoló gének kóros expressioja
EPIDEMIOLÓGIAI
VONATKOZÁSOK








Az összes daganatos betegség 1 %-áért,
a vérképzőrendszer rosszindulatú
megbetegedéseinek 10 %-áért felelős.
Az USA-ban incidenciája 4/100000.
Gyakoribb az afrikai-amerikai népességben,
mint a kaukázusiak között
legkisebb a gyakorisága a kínai és japán
populációban.
a férfiak és a nők aránya 3:2 (2)
leggyakrabban a 70-80 éves korcsoportban
fordul elő
környezeti tényezők szerepe: irradiatio,
benzol
genetikai tényezők és a krónikus antigén
stimuláció szerepe
DIAGNÓZIS






csontvelőben 10 %-ot meghaladó
plazmasejt arány,
vagy plazmocitóma jelenléte,
+
szérum monoklonális fehérje (Mprotein) koncentráció  ( 3 g/dl);
vizelet M-protein koncentráció 
( 1 g/24 óra);
lythicus csontlézió jelenléte
KLINIKAI TÜNETEK









csontfájdalom
fáradékonyság
fogyás
ismétlődő infekciók
anaemia
nephropathia
neuropathia
hyperviscositas és coagulopathia által
okozott tünetek.
extramedulláris érintettség is: máj-, lép,
vese- nyirokcsomó-infiltráció,
Laboratóriumi eltérések










Gyorsult süllyedés
Anaemia
vesefunkciós paraméterek
hypercalcaemia
szérum, vizelet összfehérje
monoclonalis Ig
LDH,
CRP, IL-6
béta2-mikroglobulin
alvadási paraméterek, viscositas
KLINIKAI
STÁDIUMBESOROLÁS
Salmon-Durie
 I, II, III stádium
 csontvelői plazmasejt arány
 monoclonalis Ig titer,
anaemia, hypercalcaemia
 csontléziók kiterjedtsége
 A/B: veseérintettség

KLINIKAI FORMÁK
 MGUS
 Smoldering
myeloma
 plasmacytoma
 myeloma multiplex
 plasmasejt leukémia
PROGNOSZTIKAI
FAKTOROK









Rossz prognózist jelent:
béta2-mikroglobulin (2M) ,
LDH ,
C-reaktív protein (CRP) ,
A szérum interleukin-6 (IL-6) ,
szolubilis IL-6 receptor (sIL-6R) ,
PCLI
plazmablastos morfológia,
citogenetikai eltérések, pl. aneuploiditás
jelenléte.
PROGNOSZTIKAI
FAKTOROK II







3%-nál több S fázisban lévő plazmasejt
A plazmasejtek intracitoplazmatikus Ig
pozitivitása
Fokozott angiogenezis
az I. típusú kollagén emelkedett szérum
szintje,
a CD19+ B sejtek , a CD4+ T sejtek 
szérum timidin kináz aktivitás ,
a plazmasejtek syndecan-1 (CD138)
pozitivitása
TERÁPIA
 „Arany
standard”
 Melphalan
 Melphalan
+ Prednisolon
TERÁPIA II.
Kombinált kemoterápia
 VAD, VID,
(vincristin, adriamycin,
dexamethasone),
 VBMCP, MCBP, VCMP, VBAP, VCAP
 vincristin (V), carmustin (B),
melphalan (M), cyclophosphamid
(C), prednisolon (P).
 Idarubicin
Z-Dex, ICOMP

TERÁPIA III.






Thalidomid
az angiogenesis gátlása
refrakter betegség
relapsus esetén
Transplantatiot követően fenntartó
kezelésként
mh: obstipatio, aluszékonyság,
polyneuropathia, MVT
TERÁPIA IV.






Nagy dózisú kemoterápia (HDC)
védelmében végzett
autológ perifériás őssejtátültetés
őssejtmobilizáció:
cyclophosphamid 4-7 g/m2 + G-CSF
őssejtgyűjtés, purging
kondícionáló kezelés
(pl. 200 mg/m2 melphalan)
autológ őssejtek visszaadása
TERÁPIA V.

Fenntartó kezelés:
Interferon-alpha (INF-a)
 INF-a +Thalidomid
 Thalidomid
 Thalidomid + prednisolon

TERÁPIA VI.
 Allogén
perifériás őssejt
átültetés
 Allogén csontvelő átültetés
 Kuratív hatású
 Nagy mortalitás
TERÁPIA VII.







Supportiv terápia
hypercalcaemia kezelése
bisphosphonatok
fájdalom csillapítás
hyperviscositas csökkentése
(plasmapheresis)
erythropoetin
a szövődmények kezelése (infekciók,
veseelégtelenség)
M. Waldenström
IgM monoclonalis gammopathia
 Csontvelői kép
 Hyperviscositas syndroma
 Cryoglobulinaemia

Amyloidosis
Az amyloidosis olyan kórfolyamatok
gyűjtőneve, amelyeknek jellemzője
egy vízben nem oldódó fibrilláris
fehérje extracelluláris lerakódása
különböző szövetekben és ezáltal az
adott szerv működésének
károsodása.
Mikor gondoljunk amyloidosisra?














Malignus plazmasejt szaporulat
M komponens
Restriktív szívelégtelenség megmagyarázhatatkanul
Egyértelmű ok nélküli nephrosis syndroma
Jelentős hepatomegalia májfunkciós eltérés nélkül
Hepatomegalia és krónikus gyulladás együttes előfordulása
Megmagyarázhatatlan neuromuscularis betegség
Krónikus infekciók és gyulladásos betegségek
Macroglossia
Periorbitalis suffúzió
Nem magyarázható bőrelváltozások
Carpal-tunnel szindróma
Malabsorptio
Dementia
Terápia

Csökkenteni vagy megszűntetni az amyloidogen
protein képződését

Megakadályozni a kialakult amyloid lerakódását

Megpróbálni a depozitumokat feloldani

A károsodott szerveket gyógyítani
Terápia
1., Kemoterápia (VAD, HDDM, HDM-PBSCT, 4’-iodo4’-deoxydoxorubicin, Thalidomid, Etarnacept)
2., Májtranszplantáció Famyliaris amyloid polyneuropathia
3., Alapbetegség gyógyítása
4., Colchicin
5., Supportív kezelés:
- card. decompensatio
- perif. neuropathia
- GI – autonom funkciózavar
- plazmaferezis
- dialysis - vesetranszplantáció
A THROMBOCYTÁK
FUNKCIÓI
A thrombocyták,fehérvérsejtek,vörösvérsejtek
szerepe az alvadásban ép és kóros viszonyok
között
Thrombocyták kiemelkedő szerepe
 kinetikai,morfologiai,funkcionalis
sajátosság
 rheologiai,áramlástani vonatkozások
 komplex kölcsönhatás

A thrombocyták funkciója
Thrombocyta adhézió vWF keresztül ill
adhéziós fehérjék.
 Von Willebrand faktor-multimer endotelben
a Weibel Palade testben a thrombocytákban
alfa granulumban
(stressz,munka,adrenalin,dezmopresszin)
 realease - granulum
(ADP,serotonin,Thr4,thromboglobulin,lisosi
malis enzim)prostaglandin szintézis
 aggregatio

A thrombocyta-megakaryocyta
rendszer biodinamikája
Megakaryocyta szerepe (endotelialis
sinusok,rések-nyulványok,
 1 MK 1000-5000 thr.(lép 36 óra)
 Mag-RES
 MK is a keringésbe juthat
 csontvelő, tüdő kisér - szerepe
 thr szám, számolás,periodicitas
 képzés ,eloszlás,pusztulás.

Thrombocyta -megakaryocyta
rendszer morfologiája
 MK
morfologiája,
 MK őssejt,BFU MK,CFU MK,
 megakaryoblast endomitozis
 4-32 mag,
 discos alak,
A thrombocyta képzés fő
regulátorai
TPO
 IL-6 (reaktiv thrombocytozis)
 IL-3,IL-11,LIF,
 IL-11 daganat kezelés, thrombocytopenia
 TGF,PF gátlás
 INF alfa
 lép
 Cr.izotóp

Thrombopoetin kérdés
Szabályozás,a thr.száma és tömege
 fehérje tényező TPO,thrombopoetin
 KELEMEN professzor
 c-mpl ligand (TPO)egér myeloproliferativ
leukaemia,cytokin receptor.
 TPO- a thr-MK rendszer fő szabályozója

A vérlemezkék működési
zavarai







Thrombasthenia( Glanzmann betegség)a GIIb/IIIa
zavar
Bernard-Soulier syndroma GP1b-IX-V a vWF
kötődési defectus
COX hiány (mint az aspirin)
storage pool disease (organellum hiány)szürke
vérlemezke syndroma
Scott syndroma phospholipid nem jut a felszinre.
Quebec rendellenesség
Wiscott Aldrich syndroma
A vérlemezkék szerzett
funkcionalis zavarai
Veseelégtelenség
 májbetegség
 myeloproliferativ kórképek
 DIC
 TTP HUS
 cardiopulmonalis baypass műtétek
 monoclonalis gammopathia

Thrombocytosis , thrombocythaemia
Gastrointestinalis vérzés
 gyulladás
 vashiány
 myeloproliferativ betegségek( polycytaemia
vera rubra,CML,
 essentialis thrombocytaemia
 PV ET differential diagnozis
 vWF szerzett hiányának kialakulása

Thrombocytopenia csökkent
termelés miatt
AML,ALL,SAA,MDS,myelofibrosis,
lymfoproliferativ betegségek
 cytostatikus kezelés
 csontvelői infiltratio
 virus infectiók
 radiotherapia

Thrombocyta fokozott pusztulása
ITP-elnevezés
 gyógyszer(penicillin,chinin,sulfonamid,
arany,heparin)
 Acut ITP- HUS, TTP
 Chronicus ITP
 Evans syndroma
 B-CLL
 Kezelés - terhesség, mütét,
 Pótlás,IVIG,Steroid,

A THROMBOSIS HAJLAM
FOKOZÓDÁSÁNAK
VELESZÜLETETT OKAI
TERMÉSZETES ANTIKOAGULÁNSOK
CSÖKKENT TERMELŐDÉSE,
CSÖKKENT AKTIVITÁSA:
PROTEIN C, PROTEIN S,
ANTITHROMBIN III.
 FX LEIDEN MUTÁCIÓJA
 PROTHROMBIN GÉN MUTÁCIÓ

A THROMBOSIS
HAJLAM
FOKOZÓDÁSÁNAK
SZERZETT OKAI
THROMBOSIS KIALAKULÁSÁHOZ
VEZETŐ TÉNYEZŐK
 ALVADÁSI
 ÉRFAL
 KERINGÉS
RENDSZER
THROMBOPHILIÁK
SZERZETT OKAI

Belgyógyászati betegségek

Sebészeti okok

Thrombosis hajlam
fokozódásával járó állapotok

A terápia szerepe
BELGYÓGYÁSZATI
BETEGSÉGEK






Antifoszfolipid szindróma
Kardiovaszkuláris betegségek
varicositas
szívelégtelenség
atherosclerosis
Nephrosis syndroma
Polyglobulia, thrombocytosis
Hyperviscositassal járó betegségek
Daganatos betegségek
SEBÉSZETI OKOK
 Nagy
sebészeti műtétek
 Othropédiai műtétek
 Immobilitás
 Profilaxis szerepe a
perioperatív időszakban
THROMBOSIS HAJLAM
FOKOZÓDÁSÁVAL JÁRÓ
ÁLLAPOTOK
 Terhesség
 Szülés
 Idős
körüli időszak
kor
A TERÁPIA SZEREPE
 Centrális
vénás
kanül
 Orális anticoncipiensek
harmadik generációs
 Thalidomid
MALIGNUS DAGANATOK ÉS
THROMBOSIS
VTE a tumoros betegek 15 %-ában
 Tumorsejtek által termelt
prokoaguláns anyagok és
gyulladásos cytokinek
 Tumoros kompresszió
 Kemoterápia

ANTIPHOSPHOLIPID
SYNDROMA
 Antifoszfolipid
antitestek
+
 Klinikai
tünetek
ANTIPHOSPHOLIPID
SYNDROMA
Artériás és vénás thrombosisok
 Szívbillentyű betegség
 Habituális vetélés
 Livedo reticularis
 Haemolyticus anaemia
 Thrombocytopenia
 Megnyúlt aPTI
 LA, ACA kimutatása

FOSZFOLIPID ELLENES
AUTOANTITESTEK JELENLÉTE
 Egészségeseken:
1-5 %
 SLE-ben
 Primer
SLE: 20-60 %
 Gyógyszer
indukálta SLE: 30 %
Az antifoszfolipid antitest
 A PGI
termelést csökkenti
 Protein C aktivációt gátolja
 Aktiv AT III hiányát okozza
 Befolyásolja a thrombocyta
aggregatiot
 Csökkenti a fibrinolysist
 Prothrombin ellenes antitest
FOSZFOLIPIDEK
 A véralvadás
fontos elemei
 Előfordulás:
endothel sejteken
thrombocytákban
neuronokban
ISMERTEBB FOSZFOLIPIDEK
 FOSZFATIDIL-SZERIN
 FOSZFATIDIL-KOLIN
 DIFOSZFATIDIL-GLYCERIN
(KARDIOLIPIN)
AZ ANTIFOSZFOLIPID
ANTITESTEK
 IgG,
vagy IgM típusúak
 Heterogén csoport
 Magában foglalja:
az anticardiolipin,
lupus anticoaguláns antitesteket
2-GLYCOPROTEIN I
 50
kDa plazmafehérje
 Szerep: antitest foszfolipid felületen
történő kötődését segíti
 Gátolja az intrinsic út aktiválódását
 Gátolja az ADP-indukálta
aggregatiot
 Kapcsolódik a negatív töltésű
makromolekulákhoz
ANTICARDIOLIPIN
ANTITESTEK
 Az
antitest a negatív töltésű
felületekkel reagálnak
 Foszfolipidek szerkezete:
glicerin váz
foszfodiészter
2 észterifikált zsírsavlánc
KOFAKTOROK
 2-
glycoprotein
 Apolipoprotein II
 Komplement aktiváció szerepe
LEHETSÉGES
MECHANIZMUSOK
a 2-glycoprotein felszínén
 Epitop a 2-glycoprotein + foszfolipid
komplexen
 2-glycoprotein + foszfolipid
interakciót követően létrejövő
2-glycoprotein felszínén lévő epitop
 Epitop
AZ APS
PATHOMECHANIZMUSA
Az antitestek a foszfolipid-protein
komplexekkel reagálnak
 Több támadásponton avatkoznak be az
alvadás mechanizmusába
 Az antitestek támadáspontja leginkább:
2-GP I.
prothrombin

AZ ÉRFAL ÉS A THROMBOCYTA
SZEREPE A HEMOSTASISBAN
 A von-Willebrand
faktor szerepe
 Thrombocyta adhaesio  vazoaktiv
anyagok felszabadulása
 Érfal: PGI szintézis
 PAF  thrombocyta aggregatio
 Thrombocyta 3-as faktor
AZ ANTITESTEK ÉS A
VÉRALVADÁS KAPCSOLATA
Fokozzák az endothel sejt thrombomodulin
szintézisét
 Gátolják a lokális protein C aktivációt
 Gátolják a PGI képződést
 Fokozzák a thrombocyta aggregatiot
 Közvetlenül károsítják az endothel sejteket
(homocystein)

Shneddon 1965:
Antifoszfolipid szindróma
 Generalizált
livedo racemosa
 Ischaemiás cerebrovascularis tünetek
 Bőrbiopsia:
kiserek gyulladásos elváltozása
endothel proliferáció
SLE-ben előforduló
autoantitestek




Nuclearis antigénnel szembeni antitestek
ds-DNA, ss-DNA, hiszton fehérjék,
nuclearis riboproteinek (Sm, n-RNP, Ro/SS-A,
La/SS-B,
Cytoplasmatikus antigénekkel elleni at:
t-RNS,
Sejtmembrán antigének elleni at.
Egyéb, solubilis antigének elleni at:
Ig (RF), kollagén, foszfolipidek (LA, ACA)
ACA/LA POZITIVITÁS
ESETÉN
 Gyakoriság
SLE-ben
 Thrombosis: 3x
 Thrombocytopenia: 4x
 Abortus 3x
SLE KÖZPONTI IDEGRENDSZERI
SZÖVŐDMÉNYEI
 Lupus
cerebritis (vasculitis)
 Thrombocyta membrán ellenes
antitestek az erek falában (kóros
thrombocyta adhaesio, aggregatio, az
érfalintegritásának károsodása)
 Autoantitestek direkt károsító hatása
KIVIZSGÁLÁSRA JAVASOLT
ALGORITMUS
Szűrővizsgálatban PI, aPTI megnyúlt
 TI normális
 Érzékenyített PTI megnyúlt
 Beteg és kontroll keverék mérése
érzékenyített reagenssel
 Ha korrigálható, alvadási faktor szintet kell
mérni

ANTIFOSZFOLIPID ANTITEST
KIMUTATÁSÁRA SZOLGÁLÓ
IMMUNOLÓGIAI MÓDSZEREK
 ACA:
ELISA
 2-glycoprotein I és kapcsolt
foszfolipid antitest meghatározására:
microlatex teszt
DIAGNÓZIS
 Laboratóriumi:
 ANA,
anti-DNS
 Thrombocytopenia
 LA, ACA (VDRL, ELISA)
DIAGNÓZIS
 Képalkotó
 CT,
eljárások:
MRI
 Angiográfia
 echocardiográfia
KILINKAI TÍPUSOK
 Primer
 Secunder
társul)
(leggyakrabban SLE-hez
SECUNDER APS
ELŐFORDULÁS









SLE
Gyógyszer-indukálta SLE
Immunthrombocytopenia (ITP)
Periarteritis nodosa
CAH
Cirrhosis hepatis (alkoholos)
Myeloproliferatív betegségek
Malignus lymphomák
Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV,
TBC)
APS RITKÁBB FORMÁI










Budd-Chiari szindróma
Sneddon szindróma
Dementia (multiplex thrombosis)
KIR tünetek (migrén, chorea, encephalopathia)
Retinainfarctus
Addison kór
Pulmonalis hypertonia
Cardiomyopathia
TTP
Veseér occlusio
SZEMÉSZETI
VONATKOZÁSOK
 Amaurosis
fugax
 Arteria centralis retinae occlusio
 Acut ischaemiás n. opticus laesio
 Vena centralis retinae thrombosis
KEZELÉS
Thrombosis kezelése:
 Thrombolysis
 Anticoaguláns kezelés (heparin, Syncumar)
 Thrombocyta aggregatio gátlás
 Immunsuppressiv kezelés:
 Steroid, cytostatikum
 IVIG

KEZELÉS II.
Habitualis vetélés:
Immunsuppressio
IVIG, salicyl, heparin
 Preeclampsia
 Intrauterin retardatio
 Thromboemboliás komplikáció
 Fogamzásgátlás kérdése

KEZELÉS III.
Thrombocytopenia
 Enyhe: klinikai tüneteket nem okozó
 Súlyos:
steroid
cyclophosphamid
IVIG
pótlás?

MIKOR KELL GONDOLNI
APS-ra ?
 Artériás
thrombosis
 Vénás thrombosis
 Thrombocytopenia
 Abortus
 kombinációk
STROKE PREVENTIO
Steroid
 Thrombocyta aggregatio gátlás
 Anticoaguláció (heparin, LMWH, Syncumar)
 Immunsuppressio
(azathioprin, cyclophosphamid, methotrexat)
 Plasmapheresis
 IVIG

A LA és/vagy APS diagnózisa
Klinikailag felmerül az autoimmun
betegség lehetősége
 Nem magyarázható artériás, vagy vénás
thrombosis
 Thrombocytopenia
 Az alvadási és immunológiai tesztek
nincsenek összhangban

KIMUTATÁSRA JAVASOLT
ALGORITMUS



Szűrés
rövidült foszfolipid tesztekkel
alvadási idők megnyúltak  LA
normális: spf. inhibitor keresés
Megerősítés:
megnyúlt foszfolipid tesztekkel
thrombocyta neutralizációs és
hexagonal neutralizációs eljárások
az adott lipidek korrigálnak  LA
nem korrigálnak  spf. inhibitor keresés
Normális értékek esetén indokolt lehet.
Immunológiai vizsgálatok elvégzése