Transcript Adrenal Korteks Hormonları

ADRENAL (SÜRRENAL) KORTEKS
HORMONLARI
Prof. Dr. Fatih Gültekin
SDÜ Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya AD
[email protected]
1
Amaç
• Adrenal korteks hormonlarının yapısı,
fonksiyonu ve hastalıklarla ilişkisini
anlamak.
2
Öğrenim hedefleri 1
• Önemi
– Glikokortikoitler
– Mineralokortikoitler
– Androjenler
• Kimyasal yapı
• Sentez
• Taşınma
• Metabolizma ve atılma
• Sentezlerin düzenlenmesi
3
Öğrenim hedefleri 2
• Etki tarzları
• Metabolik etkileri
• Adrenal fonksiyon bozuklukları
– Cushing sendromu
– Primer adrenal yetmezlik (Addison
hastalığı)
– Konjenital adrenal hiperplazi
4
Çevreden duyusal uyarılar
Merkezi sinir sistemi
Sinyallerin
nöroendokrin
orjinleri
Hipotalamus
GnRH GHRH
İlk hedef
CRH TRH
İkinci hedef
Arka hipofiz
Ön hipofiz
ACTH
Adrenal
korteks
Kortizol
Kortikosteron
Aldosteron
Nihai hedef
PRIH
Birçok
doku
TSH
Tiroid
FSH
LH
GH
Overler / Testisler
T4, T3 Progesteron Testosteron
Estradiol
Kas
Karaciğer
Üreme organları
Kemik
Karaci
ğer
Glukoz
düzeyi
PRL Oksitosin ADH
Süt
bezleri
Ca2+
Pankreas Paratiroid
Adrenal
medulla
İnsülin
Glukagon
Somatostatin
Epinefrin
Düzkas Arteriol
Süt
Böbrek
bezleri
Kas
Kara
ciğer
PTH
Kemik
Böbrek
Kas
Kalp
Karaci
5ğer
Adrenal (Böbrek üstü bezi) Hormonlar:
1. Adrenal Korteks hormonları
2. Adrenal Medulla hormonları
(5-10 gr)
6
Adrenal korteks tabakaları
Adrenal Korteks
Hormonları
1.Glikokortikoitler
kortizol
2.Androjenler
androstendion
dehidroepiandrosteron
3.Mineralokortikoitler
aldosteron
Zona fasikülata
Zona retikülaris
Zona glomeruloza
Adrenal Medulla
Hormonları
epinefrin
norepinefrin
böbrekler
7
• Adrenal korteks 50 kadar steroit sentezler.
• Sadece birkaç tanesinin biyolojik etkinliği vardır.
• Bunlar 3 sınıf hormonlar şeklinde sınıflandırılır:
– Glikokortikoitler
– Mineralokortikoitler
– Androjenler
8
Önemleri
• Glikokortikoitler:
– Ağır streslere uyum sağlamada gereklidir.
– Güçlü anti-enflamatuvar ajanlardır.
• Mineralokortikoitler:
– Normal Na-K dengesi için gereklidir.
9
Önemleri
• Her iki grubun sentetik şekilleri tedavi
amacıyla kullanılır.
• Eksiklik ve fazlalıkları yaşamı tehdit eden ciddi
sonuçlara neden olur.
10
Glikokortikoitler
•
21 karbonlu steroitler.
•
İnsanda baskın glikokortikoit: Kortizol
•
Glikoneogenezi uyarırlar.
11
Mineralokortikoitler
•
21 karbonlu steroitler.
•
Bu sınıfa giren en güçlü hormon
Aldosteron’dur
•
Böbreklerde
– Na+ tutulmasını
– K+ ve H+ atılmasını
uyarırlar
12
Androjenler
•
•
•
19 karbonlu steroitler.
En önemlileri:
– Dehidroepiandrosteron
– Androstenodion
Bunlar diğer dokularda daha güçlü
androjenlere çevrilir.
13
•
Kadınlarda androjenler başlıca adrenal
kortekste sentezlenir.
•
Normalde böbreküstünde östrojenler önemli
miktarda üretilmez (Kanser ve menopoz
sonrası dönem hariç)
14
Biyolojik etkinlik bir miktar çakışır.
• Glikokortikoitler ve mineralokortikoitler
birbirlerinin etkilerinin gösterirler.
Aldosteronun
mineralokortikoit
etkisi
Kortizolün 1000 katı
11-Dezoksikortikosteronun
30-50 katı
15
Kimyasal yapı ve Adlandırma
•
Siklopentanoperhidrofenantren halkası
Karbon atomlarının numaralandırılması.
Asimetrik atomlar gölgelendirilmiştir.
16
17-Ketosteroitler:
17. karbonda keto grubu
taşır (19 C’lu
androjenlerden bazıları)
17-Hidroksikortikosteroitler:
17. karbonda OH taşır
(Glikokortikoitler)
17
Temel steroit hormonların yapıları
18
SENTEZLERİ
19
Glikokortikoit, mineralokortikoit ve
androjenlerin sentezi
• Steroit hormonların sentezi mitokondri,
sitoplazma ve ER’da gerçekleşir.
• Adrenal korteks az miktarda östrojenik steroitler
ve androjenler salgılar.
20
Glikokortikoit, mineralokortikoit ve
androjenlerin sentezi
• Erkekte testosteronun temel kaynağı testistir.
% 8’i adrenal bezlerden
%92’si ise testislerden sentezlenir.
21
Glikokortikoit, mineralokortikoit ve
androjenlerin sentezi
• Kadında testosteronun kaynağı:
– %25 kadarı overler
– %25 kadarı adrenaller
– %50 kadarı derialtı yağ dokusu, kas,
karaciğer gibi dokularda androstenodiondan
sentez
22
ACTH
Çoğu plazmadan
Sentez
Hücre zarı
R
İnaktif
cAMP↑
Aktif Esteraz
Kolesterol
deposu
H. İçinde asetilKoA’dan sentezle
Serbest
kolesterol
Kolesterol
esterlerinden oluşan
lipid damlacıkları
Pregnenolon
Pregnenolon
+
izokaproaldehit
Serbest
kolesterol
Tüm steroit hormonlar
mitokondri
23
Kolesterol yan zincir yarılması
hız sınırlayıcı basamak
P450scc: sitokrom p-450 yan zincir koparıcı enzim
(kolesterol desmolaz)
Steroit hormonlar mitokondri ve ER’da pregnenolondan
sentezlenir.
24
Adrenal, over ve testis için ortak yollar
izokaproaldehit
kolesterol
Over
östradiol
DHEA
Testis
pregnenolon
mit
androstenedion
progesteron
17-OH progesteron
testosteron
testosteron
Küçük bir yol, ancak
KAH de aktif
Zona glomerulaza
mit
21-hidroksilaz
konjenital
adrenal
hiperplazi
(KAH)
Zona fasikülata
Zona retikülaris
11β-hidroksilaz
11β-hidroksilaz
aldosteron
mit
5α-redüktaz
kortizol
aldosteron
25
kortizol dihidrotestosteron
Adrenal, over ve testis için ortak yollar
izokaproaldehit
kolesterol
Over
östradiol
DHEA
Testis
pregnenolon
mit
androstenedion
progesteron
17-OH progesteron
Ana yol
testosteron
Tali yol
Adrenal kortekste sentezlenen
ana androjen veya androjen
öncülüdür (prohormondur).
DHEA’dan daha güçlüdür.
26
Zona glomerulozada bulunmadıklarından kortizol burada
sentezlenemez.
Mitokondriyal bir enzim.
ER enzimi.
Zona glomerulaza
mit
21-hidroksilaz
Zona fasikülata
Zona retikülaris
11β-hidroksilaz
18-Hidroksilaz
18-OH Dehidrogenaz
11β-hidroksilaz
aldosteron
mit
kortizol
aldosteron
kortizol
27
• DHEA’nın yaklaşık yarısı adrenallerde, kalanı
karaciğerde ve böbreklerde sülfatlanır (DHEASO4).
• Dolaşımda hem DHEA hem de DHEA-SO4
bulunur.
• DHEA’a sülfat eklenmesi sonucu oluşan DHEASO4 inaktiftir. SO4’ın uzaklaştırılmasıyla
yeniden aktif hale geçer.
28
Salgılanma
•
Steroit hormonlar üretildikleri anda plazmaya
salınırlar, genellikle depolanmazlar.
•
ACTH’ın diurnal ritmi → Kortizol salınması
Sabah 08:00-09:00 en yüksek düzeyde,
Akşam 22:00-24:00 en düşük düzeyde
29
TAŞINMALARI
30
Plazmada taşınma
• Suda çözünmezler.
• Proteine bağlanarak taşınırlar.
Hormon
Taşıyıcı
Hormon için depo.
Hormonu yıkımdan korur.
31
Glikokortikoitlerin taşınması
%5-8 Serbest
Kortizol
Karaciğerde
sentezlenir
Kortizol
Transkortin
(kortikosteroit bağlayıcı
globulin -CBG-)
%75
Kortizol
Albümin
%15-20
32
Mineralokortikoitlerin taşınması
%40 Serbest
Aldosteron
Karaciğerde
sentezlenir
Aldosteron
Transkortin
(kortikosteroit bağlayıcı
globulin -CBG-)
%10
Aldosteron
Albümin
%50
33
Mineralokortikoitlerin taşınması
Karaciğerde
sentezlenir
Kortikosteron
11-Deoksikortikosteron
(Mineralokortikoit etkili)
Kortikosteron
11-Deoksikortikosteron
Transkortin (kortikosteroit bağlayıcı
globulin -CBG-)
34
Androjenlerin taşınması
Testosteron
Dihidrotestosteron
SHBG (seks hormonu
bağlayıcı globülin)
DHEA (ve DHEA-SO4)
Albümin
Büyük oranda
35
ATILMALARI
36
Glikokortikoitlerin Atılımı
•
•
•
•
Karaciğerde kortizolün A halkası indirgenir
3. karbon atomu glukuronik asit ve sülfat ile
konjuge edilir.
Safraya verilir.
%70’i idrar
%20’si dışkı
atılır
%10’u cilt
Temel metaboliti tetrahidrokortizol -3glukuronit’dir
37
38
Mineralokortikoitlerin Atılımı
•
Aldosteron:
Serbest kısmı çok (%40)
Proteine zayıf bağlı
Karaciğer tarafından hızla metabolize edilir
•
Temel metaboliti tetrahidroaldosteron -3glukuronitdir.
39
Androjenlerin atılımı
•
17-keto bileşikleri halinde atılır.
•
Adrenal korteks tarafından küçük miktarda
salgılanan testosteron bir 17-keto bileşiği
değildir.
•
Fakat karaciğer testosteronun %40 kadarını
17-keto bileşiklere çevirerek atar.
•
DHEA, idrar ile atılan 17-ketosteroitlerin
temel öncül bileşiğidir.
40
• Erkeklerde
17-ketosteroitlerin 1/3’ü testislerden,
2/3’lük kısmının çoğu adrenal bezlerlerden
kaynaklanır.
• Kadınlarda
17-ketosteroitlerin hemen hemen tamamı
adrenal bezlerden kaynaklanır.
41
SENTEZLERİNİN
DÜZENLENMESİ
42
Glikokortikoit
sentezinin
düzenlenmesi
Sirkadiyan ritim
Plazma
Bağlı kortizol ↔ Serbest kortizol
43
Mineralokortikoit sentezinin düzenlenmesi
Etkili faktörler:
1. K+ konsantrasyonu
2. Renin-anjiotensin sistemi
44
Mineralokortikoit sentezinin düzenlenmesi
•
K+ :
18-OH Dehidrogenaz enziminin aktivitesini
düzenler.
•
Angiotensin II,
Kolesterolden pregnenolon oluşumunu ↑
18-Hidroksilazı ve 18-OH Dehidrogenazı
aktive eder
aldosteron sentezi ↑
45
izokaproaldehit
kolesterol
pregnenolon
mit
progesteron
21-hidroksilaz
Zona glomerulaza
Sentez ↑
Angiotensin II
Aktiviteler ↑
11β-hidroksilaz
18-Hidroksilaz
18-OH Dehidrogenaz
Aktivite ↑
K+
aldosteron
46
aldosteron
Yüksek K+
Adrenal korteks
ACE
(Anjiotensin dönüştürücü enzim)
AKCİĞERLERDE
Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi
Azalmış renal perfüzyon basıncı
Sodyum kaybı
Nöral uyarı
Na+ ve su
geriemilimi
K+ atılması
Üriner aldosteron
metabolitleri
47
Etki mekanizmaları
Hücre içi reseptöre bağlanarak DNA üzerinde
özel bölgelere bağlanarak protein sentezini
sağlarlar.
48
METABOLİK ETKİLERİ
49
Glikokortikoitlerin metabolik etkileri
• Karbonhidrat met:
Glukoneogenez ↑
İnsüline zıt etki
• Yağ met:
Yüz ve gövdede depolanma (lipojenez) ↑
Ekstremitelerde lipoliz ↑
50
• Protein met:
Protein katabolizması ↑
Protein sentezi ↓
• Diğer:
Antienflamatuvar
İmmunsupresif etki
Zayıf mineralokortikoit etki
51
Mineralokortikodilerin metabolik etkileri
• Böbrekte Na+ tutulması (aktif taşıma) ↑
Sodyuma suyun pasif geçişi eşlik eder
• Böbrekten K+, H+, ve NH4+ atılması ↑
52
Androjenlerin metabolik etkileri
• Erkeklerde
Sekonder seks karakterlerinin gelişmesi
• Kadınlarda
Virilizm
53
ADRENAL FONKSİYON BOZUKLUKLARI
1. Böbrek üstü bezi hiperfonksiyonu
a) Kortizol fazla salınımı
Cushing sendromu
b) Aldosteron fazla salınımı
Primer aldosteronizm (Conn
sendromu)
Sekonder aldosteronizm
c) Androjenlerin fazla salınımı
Konjenital adrenal hiperplazi
Adrenokortikal kanser
54
2. Böbrek üstü bezi hipofonksiyonu
a) Primer yetmezlik
Addison hastalığı
Konjenital adrenal hiperplazi
b) Sekonder/Tersiyer yetmezlik
Tümör
Enfarktüs
Enfeksiyon
55
Bahsedilecek hastalıklar:
• 1. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPERFONKSİYONU
– CUSHİNG SENDORUMU
– PRİMER ALDOSTERONİZM
(CONN SENDROMU)
• 2. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPOFONKSİYONU
– PRİMER ADRENAL YETMEZLİK
(ADDİSON HASTALIĞI)
– KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ
– SEKONDER/TERSİYER ADRENAL YETMEZLİK
56
1. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPERFONKSİYONU
CUSHİNG SENDORUMU
Kortizol düzeyi yüksektir.
Sebep:
1. Steroitlerin fazla kullanılması
2. Aşırı ACTH salınması
Hipofiz adenomu
Tömörlerin ektopik ACTH salgılaması
3. Aşırı kortizol salınması
Adrenal adenom
Adrenal neoplazma
57
• Bulgular:
• Glukoz intoleransı, hiperglisemi, glikozüri
• Protein katabolizmasında artış
Glukoneogenezde artış,
• Azot atılımında artış, Negatif azot dengesi
• Yüksek sodyum, düşük potasyum, alkaloz,
ödem ve Hipertansiyon
58
• Bulgular
• Tipik yağlanma (Buffalo hörgücü)
• Yuvarlak kırmızı aydede yüzü
• Ciltte incelme
59
Bulgular
•Tipik yağlanma
(Buffalo hörgücü)
Yuvarlak kırmızı
aydede yüzü
60
Bulgular
Ciltte incelme ve
kaloy zedelenme
Trunkal (gövdeye ait)
şişmanlık ve pembe
strialar
61
PRİMER ALDOSTERONİZM
(CONN SENDROMU)
• Tek başına mineralokortikoitlerde artış vardır.
• Aldosteron ↑.
• Plazma renin ve anjiotensin II baskılanmıştır.
• Sodyum ↑, tansiyon ↑
• Potasyum ↓
• Hidrojen ↓ → Alkaloz mg.
62
• Nedenler
– Böbrek üstü bezi adenomu
– Zona glomeruloza hücrelerinin bilateral
hipertrofisi
– Böbrek üstü bezi kanseri (çok nadir)
63
• Klinik bulgular:
• Hipernatremi
-Hipertansiyon
• K+ düşüklüğü
- Kaslarda zafiyet,
bazen paralizi
• Alkaloz → iyonize Ca2+ ↓
- Gizli tetani ve
parestezi
• K+ düşüklüğüne bağlı
böbreğin yoğunlaştırma
özelliğinin bozulması
(Hipokalemik nefropati)
- Polidipsi ve poliüri
64
2. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPOFONKSİYONU
• PRİMER ADRENAL YETMEZLİK
(ADDİSON HASTALIĞI)
• Sürrenal korteksin tüm katmanlarının bilateral
harabiyetidir.
•
•
•
•
Nedenler:
Otoimmün adrenalitis
Tüberküloz
Sürrenalektomi
65
•
•
•
•
•
Bulgular:
Yorgunluk, halsizlik,
Letarji, iştahsızlık, kilo kaybı
Baş dönmesi ve postural hipotansiyon
Pigmentasyon
66
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ
Kolesterol
17-alfa hidroksiprogesteron
Androjenler
21-Hidroksilaz veya
Kalıtsal olarak eksik
11-Beta Hidroksilaz
Kortizol sentezi ↓
Hipofizden ACTH salınımı ↑
Kortizol
Androjenlerin sentezi ↑
67
Adrenal, over ve testis için ortak yollar
izokaproaldehit
kolesterol
Over
östradiol
DHEA
Testis
pregnenolon
mit
androstenedion
progesteron
17-OH progesteron
testosteron
Zona glomerulaza
mit
testosteron
Küçük bir yol, ancak
KAH de aktif
21-hidroksilaz
konjenital
adrenal
hiperplazi
(KAH)
Zona fasikülata
Zona retikülaris
11β-hidroksilaz
11β-hidroksilaz
aldosteron
mit
5α-redüktaz
kortizol
aldosteron
68
kortizol dihidrotestosteron
• ACTH’ın sürekli uyarısına yanıt olarak
adrenal hiperplazi gelişir.
• Adrenal androjenler artmasından dolayı
Adrenogenital Sendrom gelişir:
Vücut büyümesi
Virilizasyon (Kadında erkeksi özellikler)
Şüpheli dış genital organlar
69
SEKONDER/TERSİYER ADRENAL
YETMEZLİK
• Hipotalamus veya ön hipofiz bezi tümör,
enfarktüs veya enfeksiyonuna bağlı gelişen
ACTH yetmezliğidir.
• Uzun süre kortikostreoit kullanılması da ACTH
salınımını baskılayabilir.
• Bunun sonunda uzun süre uyarı yokluğundan
sürrenal bezlerde atrofi gelişebilr.
70
Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 1
• Glikokortikoitler (Zona fasikülata ve zona
retikülaris)
Temel hormon Kortizol.
CBG ile taşınır.
Karaciğerde konjugasyon → İdrarla (%70),
feçesle (%20), ciltle (%10) atılır.
71
Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 2
• Glikokortikoitler (Zona fasikülata ve zona
retikülaris)
Temel metaboliti tetrahidrokortizol -3glukuronit’dir
Hiperglisemik etki
CRP → ACTH → Kortizol
Cushing send → Kortizol ↑
72
Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 3
• Mineralokortikoitler (Zona glomerulazo)
Temel hormon Aldosteron
%50’si Albüminle taşınır.
Karaciğerde konjugasyona uğrar, idrarla atılır.
Temel metaboliti tetrahidroaldosteron -3glukuronitdir.
73
Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 4
• Mineralokortikoitler (Zona glomerulazo)
Tansiyon artarıcı etki
Renin-anjiotensin sistemiyle ve potasyumla
uyarılır.
Konn send (primer aldosteronizm) →
Aldosteron↑
74
Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 5
• Androjenler (Zona fasikülata ve zona retikülaris)
Temel hormon DHEA.
DHEA Karaciğer ve böbrekte DHEA-SO4’a
dönüşür.
DHEA ve DHEA-SO4 albüminle taşınır.
DHEA → Androstendion ↔ Testosteron → E2 →
Östron
Östron
75
Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 6
• Androjenler (Zona fasikülata ve zona retikülaris)
DHEA, Androstendion: 17-Ketobileşikleri
şeklinde idrarla atılır.
Konjenital adrenal hiperplazi (21-Hidroksilaz
veya 11-Beta Hidroksilaz eksik) →
Adronogenital sendrom.
76
• Bittiiiiii…
77