Transcript KOLESTEROL SENTEZİ

Plazma Lipid Düzeyleri
*Doymuş yağ asitleri plazma kolesterol düzeylerini
ateroskleroza neden olabilirler.
*Doymamış yağ asitleri ise kolesterol emilimini ve
sentezini azaltıp plazma kolesterolünü normal
sınırlarda tutarlar.
*Serum total kol. Genel olarak 200 mg/dL
olması aterosklerotik kalp hastalığı için düşük
riski, 200-240 mg/dL orta riski, 250 mg/dL’den
olması yüksek riski ifade eder
Hiperkolesterolemi durumlarında
aterosklerozun önlenmesi için;


Diyete doymuş yağ asitleri yerine doymamış yağ asitleri
konabilir
Hipokolesterolemik ilaçlar alınabilir:
Kolestiramin; safra tuzlarının geri emilimini önleyerek
feçes yoluyla atılımlarını arttırır ayrıca LDL yıkılımını
arttırır.
Kolestipol; LDL yıkılımını arttırır
D-tiroksin ; kolesterol ve LDL yıkılımını hızlandırır
Probucol; LDL ve HDL’leri azaltır
Mevinolin ve compactin; HMG-KoA redüktazı
inhibe ederek kolesterol sentezini azaltırlar

Hiperlipoproteineminin hangi sınıftan olduğunu
anlamak için: T Kol, ve TG düzeyleri daha sonra
LDL-kolesterol düzeyleri ve son olarak da
lipoprotein elektroforezi değerlendirilir
Hiperlipoproteinemiler



Tip I : Lipoprotein lipaz eksikliğinde, nadir
olarak ve 10 yaşından önce, ateroskleroz riski
düşüktür
Tip IIa : Lipoprotein yıkımı azlığına
bağlanmaktadır. TG normaldir, kolesterol
yükselmiştir. Ateroskleroz riski yüksektir
Tip IIb: Lipoprotein sentezi artışına
bağlanmaktadır, çocuklukta görülür.Ateroskleroz
riski yüksektir.



Tip III: Lipoprotein yıkılımının azalmasına
bağlanmaktadır. 40-50 yaşlarında görülür. TG ve
kolesterol artmıştır. Ateroskleroz riski vardır.
Tip IV: Lipoprotein sentezinde artma ve yıkılışında
azalmaya bağlanmaktadır. Nispeten sık ve erişkinlerde
görülür. Klinik olarak şişmanlık, K.H intoleransı, çoğu
kez Diabetes Mellitus saptanır.
Tip V: Şilomikron yıkılımının azalması, VLDL
sentezinin artıp yıkılımının azalmasına bağlanmaktadır.
Sık olarak erişkinlerde görülür. Trigliserid düzeyi
yüksektir. Kolesterol düzeyi normal veya yüksek
olabilir. Klinik olarak şişmanlık, hepatosplenomegali,
K.H intoleransı ve sık olarak Diabetes Mellitus vardır.
KOLESTEROL SENTEZİ
Kolesterol 27 C atomunun tetrasiklik perhidro-siklopentanofenantren iskeleti şeklinde düzenlenmiş olduğu steroiddir
Kolesterolün Özellikleri
* Kolesterol hemen hemen tüm hayvan hücre ve vücut
sıvılarında bulunur.
* Kolesterol, organik çözücülerde, sıcak alkolde, sıvı ve
katı yağlarda çözünür.
* Kolesterolün elektrik iletkenliği çok azdır.
* Kolesterol molekülünde 3 nolu karbondaki hidroksil
grubu, yağ asitleriyle esterleşir ve kolesterol esterlerini
oluşturur.
* Vit.D, steroid hormonlar ve safra asitleride dahil olmak
üzere diğer metabolik yolların başlangıç noktası olduğu
için, kolesterolün içerdiği karbon atomlarının
numaralandırılma sisteminin bilinmesi önemlidir
KOLESTEROL
METABOLİZMASI




Kolesterol esterleri, kolesterolün çoğu
dokudaki depo halidir.
Vücuttaki kolesterolün yarıdan fazlası
sentezle, geri kalanı ise ortalama bir
diyetten sağlanır.
İnsanda total sentezin %10’u KC’de diğer
%10’u
da
barsaklarda
gerçekleşmektedir.
KC vücudun kolesterol dengesinin
düzenlenmesinde merkezi bir role
sahiptir.
Kolesterolün biyofonksiyonları
* Kolesterol, impulsların oluştuğu ve taşındığı
beyin ve sinir sisteminde yalıtıcılık görevi görür.
* Kolesterol, insan ve hayvanlarda hücre
membranları ve subsellüler partiküllerin yapısal
elemanlarındandır.
* Kolesterol, hayvansal dokularda en çok beyin,
sinir dokusu, adrenal bezler ve yumurta sarısında
hem serbest halde hem de esterleşmiş halde
bulunur.
KOLESTEROL
METABOLİZMASI


Kolesterol
oksitlenir
ve
konjuge çift bağ içerirse deride
bulunan 7-dehidroksikolesterol
meydana gelir.
7-dehidroksikolesterol UV ışığa
maruz kalırsa kolekalsiferol
(vitamin D3) oluşur.
KOLESTEROL
METABOLİZMASI
Kolesterol, steroid
hormonların ve safra
asitlerinin ön maddesidir.
Kolesterol Biyosentezi
* Diyet ile alınan 0,3-0,9 g kadar kolesterolün yanı
sıra günde 1,5-2,0 g kadar kolesterol endojen
olarak kazanılır.
* Endojen kolesterolün 1-1,5 g kadarı karaciğerde;
0,5 g kadarı da bağırsaklar, adrenal korteks, deri,
testis, aort gibi organlarda sentez edilir.
 Sentez hem sitozol hem de ER’da
bulunan enzimlerle beraber sitozolde
gerçekleşir.
Kolesterol Sentezi
* Kolesterol biyosentezi
mitokondri dışında olur
ve prekürsör madde
asetil KoA’ dır.
* Kolesterol
biyosentezinde prensip,
aktif izoprenlerin metil
dallı doymamış
hidrokarbonlara
polimerizasyonu ve sonra
kapanarak halka
sistemine dönüşümüdür.
Kolesterol Sentezi




Asetil KoA’dan kolesterol oluşumu dört evrede gerçekleşir:
Üç asetat ünitesinin 6 karbonlu ara ürün olan mevalonat şekline
kondense olması. (NADPH kullanılır)
Mevalonatın aktif izopren ünitelerine dönüşmesi. (Mg, ATP
kullanılır).
Altı adet 5 karbonlu izopren ünitesinin 30 karbonlu linear squalen
haline polimerize olması ve lanosterole dönüşmesi (NADPH,FADH2 ve
O2 kullanılır ve lanesterol kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan
steroid bileşiktir). - Lanosterol, bir dizi değişiklikten sonra
kolesterol oluşması.
Kolesterol Sentezi



Kolesterol biyosentezinin düzenlenmesinde hız
sınırlayıcı basamak, HMG-KoA redüktaz
tarafından
katalizlenen,
HMG-KoA’nın
mevalonata dönüşümü basamağıdır.
HMG-KoA redüktaz, henüz tanımlanmamış
kolesterol türevleri ve mevalonat tarafından
allosterik olarak inhibe edilir.
Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-KoA
redüktazı inhibe eder ve aynı zamanda yeni
enzim moleküllerinin sentezini yavaşlatır.



HMG-KoA redüktaz,
hormonal olarak da
düzenlenir.
glukagon, fosforilasyon
suretiyle HMG-KoA
redüktazın
inaktivasyonunu uyarır.
İnsülin ise
defosforilasyon suretiyle
HMG-KoA redüktazın
aktivasyonuna yardım
eder.


Düzenlenmemiş kolesterol
sentezi, ciddi hastalığa yol
açabilir.
İnsanlarda sentezlenen ve
diyetle alınan kolesterolün
toplamı membranların, safra
tuzlarının ve steroidlerin
sentezi için gerekenden fazla
olursa kan damarlarında
aterosklerotik plaklar
olarak tanımlanan patolojik
kolesterol birikimi olabilir. Bu
durum, klinik olarak
ateroskleroz olarak
tanımlanır
Kolesterol yıkımı



Kolesterol halka yapısı insanlarda CO2 ve
H2O’ya yıkılamaz. Daha ziyade bütün sterol
halkası
olarak
vücuttan
şu
şekilde
uzaklaştırılır:
Feçesle atılan safra asitlerine dönüşür
Safra içine salgılanır, böylece kolesterol
atılmak üzere barsağa taşınır. Barsaktaki
kolesterolün bir kısmı atılmadan barsaktaki
bakterilerce değiştirilir ve kolesterolün
indirgenmiş türevleri olan koprostanol ve
kolestanol oluşur.
Safra asitleri ve safra tuzları
Safra asitleri 24 karbonlu steroid
bileşikleridir. Safra asitleri karaciğerde
kolesterolden sentezlenir.
Sentezlenen primer safra asitleri:
“kolik asit” ve “kenodeoksikolisasit” tir ve
bunlar en fazla rastlanılan safra asitleridir.

SAFRA ASİTLERİ

Safra asitlerinin sentezinde Hız kısıtlayıcı
basamak 7-hidroksilaz tarafından steroid
halkasının 7.karbonuna 1 OH grubu
bağlanmasıdır. Bu enzim kolik asitle inhibe
edilir.
7-hidroksilaz enzimi NADPH,
O2, sitokrom P450 ve NADPH:sitokrom
P450 redüktaz gerektirir. KOENZİM
ASKORBİK ASİTTİR
Safra asitlerinin yapısı:
Safra asitleri amfipatiktir.
 Barsakta emülsifiye edici ajanlar olarak işlev
görürler.
 Safra tuzları kolesterol atılımı için önemli olan
tek mekanizmayı oluşturur. Kolesterol atılımını
iki şekilde sağlar:
*hem kolesterol’ün metabolik bir ürünü
olarak,
*hem de kolesterolün safraya atılımı için
gerekli esas çözücü olarak
 Barsak florası safraya bağlıdır

Safra tuzlarının sentezi:


Safra asitleri karaciğerden uzaklaşmadan
önce 1 molekül glisin veya taurinle konjuge
edilir. Oluşan bu yeni bileşikler safra
tuzlarıdır.
Primer safra tuzları:






Glikokolik asit
Glikokenodeoksikolik asit
Taurokolik asit
Taurokenodeoksikolik asit
Safrada glisin formunun taurin formuna
oranı 3/1’dür.
Safra tuzları artmış amfipatik özelliklerinden
dolayı safra asitlerinden daha etkili
deterjanlardır. Bu nedenle sadece konjuge
formları (yani safra tuzları) safrada yer alır.




Taurin:
Sistein
katabolizmasının
son
ürünüdür. Retina ve merkezi sinir sisteminde
bolca bulunur. Ayrıca karaciğer dahil tüm
dokularda da bulunmaktadır.
Barsakta bakterilerce glisin ve taurin
ayrılabilir. Ayrıca primer safra asitlerinden
bir kısmında OH grubu çıkartılarak sekonder
safra asitleri oluşabilir (özellikle kalın
barsaklarda).
Oluşan sekonder safra asitleri
Kolik asidden  Deoksikolik asid
Kenodeoksikolik asidden  Litokolik asid
oluşur.