Transcript клиничка испитивања у психофармакологији

KLINIČKA ISPITIVANJA U
PSIHOFARMAKOLOGIJI
Doc. dr Srdjan Milovanović, psihijatar
Asist. dr Olivera Vuković, psihijatrar
Medicinski fakultet, Beograd
Slučajno otkriće antipsihotika
početak ere psihofarmakologije
 1952. - Henri Laborit, pariski hirurg, uvodi antihistaminik hlorpromazin u
anesteziju, kao adjuvant
- primećuje da deluje umirujuće na agitirane pacijente
- nagovara psihijatre da ga isprobaju u lečenju shizofrenije
 prvi lek u tretmanu shizofrenije otkriven “zahvaljujući” neželjenim
dejstvima antihistaminika!!!
Pierre Deniker & Jean Delay
psihijatri... potvrdjuju efikasnost hlorpromazina u poboljšavanju
psihotičnih simptoma
1954
uvodjenje
hlorpromazina
St. Anne Hospital
Paris, France
“Po prvi put možemo da razgovaramo
sa svojim pacijentima!”
Pierre Deniker
Antipsihotici:
pomak u psihijatrijskom lečenju
Hlorpromazin
uveden 1954
1960:
poslednja
lobotomija
FARMAKOLOŠKE STUDIJE
 u poslednje 3 decenije značajno se usavršio metod istraživanja kliničkih
efekata psihofarmaka - danas, savremeni psihofarmakolozi istražuju
određene procese i mehanizme koji se odvijaju u CNS-u.
-OSNOVNI PRINCIPI
 eksperimentalni dizajn - kompletni metodološki postupak koji sadrži tehniku
i tehnologiju njegovog izvođenja
 princip: dobre kliničke prakse
 prioritet: dvostruko slepe-studije
 pretklinička i klinička istraživanja
DUPLO-SLEPA PLACEBO
KONTROLISANA STUDIJA
DOBRA KLINIČKA PRAKSA
• Internacionalna Konferencija o Harmonizaciji promovisala je
Standarde Dobre kliničke prakse
“zlatni standard”
ICH je grupa koja ujedinjuje predstavnike nadzornih organa u Evropi, Japanu i SAD i stručnjake
iz farmaceutske industrije kako bi zajednički procenjivali sve naučne i tehničke aspekte
registracije medicinskih proizvoda i davali smernice za veće uskladjivanje u registraciji lekova.
DOBRA KLINIČKA PRAKSA
“zlatni standard”
 medjunarodni etički i naučni standard za planiranje, sprovodjenje,
zapisivanje i izveštavanje pri ispitivnajima koja se izvode na ljudima
 poštovanje ovih standarda obezbedjuje uverenje javnosti da su prava,
bezbednost i dobrobit ispitanika zaštičeni i u skladu sa principima
proisteklim iz Helsinške deklaracije
DOBRA KLINIČKA PRAKSA
HELSINŠKA DEKLARACIJA (1964)
osnovni principi svih medicinskih istraživanja
 Definiše etičke principe u medicinskim istraživanjima u ljudi
 Sačinila i usvojila Svetska medicinska asocijacija (World Medical Association)
 Helsinki 1964 godine  kasnije 5 revizija;
poslednja revizija Edinburg 2000 godine
Claude Bernard, 1865
Pet principa za istrazivacki rad u medicini
 eksperiment na ljudskim bicima je dopusten jedino ako se na drugi nacin ne
mogu pribaviti odgovarajuce informacije
 mora se sprovoditi po striktnim metodoloskim uputstvima
 sprovodi se uz saglasnost subjekta
 ako steti subjektu, eksperiment mora da se prekine
 prekida se na zahtev subjekta
OVAKVI PRINCIPI ODRZALI SU SE DO DANAS
FARMAKOLOŠKE STUDIJE
BAZIČNE STUDIJE
(prekliničke)
OTKRIĆE
FAZA I
0
KLINIČKE STUDIJE
FAZA II
FAZAIII
10
5
FAZA IV
15
GODINE
11 – 15 godina
IDEJA
oko 20 godina
LEK NA
TRŽIŠTU
FARMAKOLOŠKE STUDIJE
 od ukupnog broja – 116 antipsihotika, ispitivanih do 1972.god, jedna
petina je uvedena u rutinsku lekarsku praksu
 intenzivno se traga za tehnikama koje bi proučavale ponašajne fenomene
viših nervnih delatnosti u životinja, koje bi dale bliže korelacije sa pojedinim
kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama u ljudi
Preklinička istraživanja
• u psihofarmakološkim istraživanjima, ne postoji mogućnost direktnog
prenošenja rezultata istraživanja sa životinje na čoveka
• postoje pokušaji da se pronađu nove tehnike za proučavanje bihevioralnih
fenomena više nervne delatnosti kod životinja, koje bi dale bolju korelaciju
sa pojedinim kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama ljudi,
ali je to još uvek u početnoj fazi
Preklinička istraživanja
 Sinteza ili izolovanje aktivne supstance
 Kvalitativna ocena aktivnosti – «screening» ili rešetanje
 Kvantitativna analiza
 Farmaceutska obrada leka
Klinička istraživanja
kliničko ispitivanje leka
• I FAZA: farmakološko ispitivanje leka na zdravim (ili bolesnim)
dobrovoljcima – mali broj.
• II FAZA: ispitivanje na manjem broju izabranih bolesnika.
• III FAZA: široko kliničko ispitivanje - ispitivanje na velikom broju bolesnika
(faza kliničkog testiranja).
• IV FAZA: uslovno puštanje leka u promet - praćenje
Klinička istraživanja
I FAZA:
 farmakološko ispitivanje leka na zdravim ili bolesnim dobrovoljcima – mali
broj
 određivanje biološke aktivnosti i metabolizma u čoveka
 izvode je klinički farmakolozi
12 MESECI
Klinička istraživanja
II FAZA:

ispitivanje na manjem broju bolesnika

trajanje: 12 MESECI

KLINIČKI FARMAKOLOZI I LEKARI-TERAPEUTI
– IIa faza (rana II faza) – na malom broju bolesnika ustanovljava se potencijalna korist od
ispitivanog leka i određuje raspon doza;
– IIb faza (pozna II faza) – na većem broju bolesnika u toku dužeg perioda se određuje
završni oblik leka i doziranje; novi podaci o metabolizmu
Klinička istraživanja
III FAZA:

faza kliničkog testiranja - ispitivanje na velikom broju bolesnika u više istraživačkih
centara i zemalja istovremeno

procena efikasnosti i podnošljivosti (stiču se iskustva o neželjenim efektima) u
uslovima sličnim lekarskoj praksi

posle ove faze, može se reći šta novi lek predstavlja u odnosu na lekove koji se već
primenjuju

trajanje 12 MESECI
KLINIČKI ISTRAŽIVAČI
Klinička istraživanja
IV FAZA
• uslovno puštanje leka u promet
• praćenje efikasnosti i podnođljivosti, posle puštanja leka u promet
• traje nekoliko godina i služi za upotpunjavanje slike o delotvornosti i
toksičnosti leka, tj. njegovoj bezbednosti
36 MESECI do beskonačno!
Apler A. BMJ 2011;1
Random effects meta-analysis of
symptom responses for citalopram and
placebo.
Osnovna pravila

postaviti pravo pitanje: definisanje cilja istraživanja

odabrati odgovarajuću grupu ispitanika

odabrati odgovarajuću kontrolnu grupu

proceniti optimalan broj ispitanika

kriterijumi za uključenje u studiju

kriterijumi koje sprečavaju uključenje (ekskluzioni)
 protokol
Protokol

način izvođenja studije

vremena pregleda, analiza, primene terapije

način izvođenja svakog pojedinačnog testa, analize, primene leka

obrazac za unos podataka o ispitaniku, verifikaciju izvršenog testa i vremena
izvršenog testa i date terapije

obrazac za unos dobijenih rezultata
učesce u kliničkom ispitivanju mentalni bolesnik potvrdjuje svojim pismenim
pristankom, a lekar snosi zakonsku odgovornost u slučaju da dodje do incidenata
Postmarketinška studija ispitivanja
efikasnosti i podnošljivosti
lamotrigina
u bipolarnom afektivnom
poremećaju
CILJ STUDIJE
ispitivanje efikasnosti i podnošljivosti lamotrigina
u Bipolarnom afektivnom poremećaju u periodu
od šest meseci
DIZAJN
otvorena, multicentrična postmarketinška 6mesečna studija, sa dozno-fleksibilnom primenom
lamotrigina u Bipolarnom afektivnom poremećaju
(BAP)
UZORAK
• uzorak se sastoji od ambulantnih i
hospitalizovanih pacijenta koji boluju od
Bipolarnog afektivnog poremećaja u bilo kojoj
fazi bolesti, muškog i ženskog pola, starosne
dobi od 18 do 55 godina
• dijagnoza se postavlja na osnovu MKB 10
kriterijuma
Kriterijumi za uključivanje
• dijagnostikovani BAP sa prethodnim epizodama
depresivnim i hipomaničnim i/ili maničnim;
• starost pacijenta od 18 do 55 godina;
• pacijenti ženskog pola u generativnom dobu
treba da upotrebljavaju kontraceptivna
sredstva;
Kriterijumi za isključivanje
• zloupotreba i zavisnost od psihoaktivnih
supstanci (uključujući alkohol)
• pacijenti sa drugim psihijatrijskim bolestima ili
ozbiljnim poremećajima kognitivnih funkcija
• trudnoća i laktacija
• poznata osetljivost na lamotrigin
Instrumenti procene
• Young-ova skala za procenu manije (YMRS)
• Hamiltonova skala za procenu depresivnosti
(HAMD)
• Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS)
• Globalni klinički utisak (CGI-S)
• Skala neželjenih efekata
METODOLOGIJA
Procena pomenutim skalama vršiće se:
•
nultog dana pri uključivanju u studiju (Vo)
•
15 dana nakon primene terapije (V1)
•
potom za mesec dana (V2)
•
posle tri meseca (V3)
•
posle šest meseci (V4)
V4 procena će se vršiti u svim slučajevima kada dodje do prekida
terapije, bilo iz kog razloga
Prva vizita
Prva vizita – uključivanje pacijenta:
•
Potvrda dijagnoze na osnovu MKB-10 kriterijuma
•
Proveriti ostale kriterijume za uključivanje i isključivanje u studiju
•
Informisani pristanak pacijenta
•
Upitnici:
–
–
–
–
–
Young-ova skala za procenu manije (YMRS)
Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD)
Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS)
Globalni klinički utisak (CGI-S)
Skala neželjenih efekata
Preostale vizite (druga-peta)
• Upitnici:
– Young-ova skala za procenu manije (YMRS)
– Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD)
– Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS)
– Globalni klinički utisak (CGI-S)
– Subskala procene poboljšanja (CGI-I)
– Skala neželjenih efekata
Konkomitantna terapija
•
u toku težih maničnih stanja dozvoljena je upotreba
antipsihotika u trajanju od najviše 6 nedelja
•
ukoliko postoji potreba dozvoljena je upotreba anksiolitika
benzodiazepinskog reda i to lorazepam do 8mg dnevno u
akutnim fazama
•
kod tezih poremećaja sna dozvoljena je upotreba hipnotika
benzodiazepinskog reda (ukoliko pacijent već ne priuma
lorazepam)
•
u depresivnim fazama nije dozvoljena upotreba antidepresiva,
već samo studijski lek lamotrigin.
•
nije dozvoljena upotreba drugih psihostabilizatora niti
antikonvulziva
Ordiniranje lamotrigina
Lek se aplikuje na nultoj-bazičnoj
viziti i to 25mg po priloženoj šemi do
postizanja optimalne doze od 200mg
dnevno.
U samo nekim slučajevima doza se
može povisiti do 300mg dnevno.
VAŽNO JE NAPOMENUTI DA SE MORA
VRŠITI TITRIRANJE PREMA ŠEMI DA
BI SE IZBEGLA POJAVA RAŠA.
CENTRI U KOJIMA ĆE SE IZVESTI
STUDIJA
• Institut za psihijatriju KCS
• Institut za mentalno zdravlje
• Institut za psihijatriju VMA
• Klinika za psihijatriju KBC „Dedinje“
• Klinika za psihijatriju KBC „Zvezdara“
• Institut za psihijatriju KC Novi Sad
• Institut za psihijatriju KC Kragujevac
• Institut za mentalno zdravlje KC Niš
• Specijalna psihijatrijska bolnica Gornja Toponica