Transcript Metabolik sendrom

METABOLİK SENDROM
10
Ölüm (milyon)
8
Erkek
Kadın
8.6
8.0
6
4.0
4
3.4
3.2
1.8
2
1.7
1.5
1.7
1.3
0.4
0
A
B
C
D
E
F
A. Kardiyovasküler hastalıklar
B. Kanser
C. Travmalar
 WHO. Global Burden of Disease Estimate, 2001.
A
B
C
D
D. Solunum hastalıkları
E. HIV/AIDS
F. Diyabet
E
0.5
F
KARDİYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRLERİ KÜMESİ
Obezite
 Hiperinsülinemi
 Diyabet
 Hipertansiyon
 Hipertrigliseridemi
 Küçük, yoğun LDL
 Düşük HDL
 Hiperkoagülabilite
(PAI-1 , fibrinojen )

İNSÜLİN
DİRENCİ
 Deedwania PC. Am J Med 1998;105:1-3.
Endotel
disfonksiyonu
ATEROSKLEROZ





55 yaşında, Erkek
Yakınma: Yok
Öykü: Rutin tetkikler sırasında kan lipid düzeylerinin
yüksek bulunması nedeniyle bize sevk edilmiş.
Özgeçmiş: Özellik yok.
Soygeçmiş: Babasında hipertansiyon,
hiperlipidemi, iskemik kalp hastalığı öyküsü var.


Alışkanlıklar: Sigara: Ø
Alkol: Haftada 1-2 gün
Fizik Muayene:
KB: 135/82 mm Hg
VKİ: 34 kg/m2
Bel çevresi: 100 cm

Laboratuvar:
AKŞ: 108 mg/dl
T. Kolesterol: 253 mg/dl
Trigliserid: 245 mg/dl
HDL-kolesterol: 36 mg/dl
LDL-kolesterol: 168 mg/dl
Kreatinin: 1.0 mg/dl
TSH: 1.8 µIU/ml





Bu hastada en doğru tanı nedir?
Obezite
Dislipidemi
Ailesel hiperlipidemi
Metabolik sendrom
 Metabolik
bozuklukların sıklıkla bir arada
bulunmalarının dikkati çekmesi
sonrasında yapılan çalışmalar sonucunda
metabolik sendrom tanımlaması ortaya
konmuştur.
 Bu bozuklukların ortaya çıkmasına yol
açan sorunun obezite ve insülin direnci
olduğunun anlaşılması sorunun daha iyi
kavranmasını sağlamıştır .
Dislipidemi
Kolesterol  • LDL-C 
Trigliserid 
Apo-B  • HDL-C 
Endotelyal
disfonksiyon
Hipertansiyon
Sol ventrikül
hipertrofisi
Konjestif kalp yetm.
Obezite
Renal
hiperfiltrasyon
Albüminüri
Fibrinojen 
PAİ-1 
İnflamatuar
yanıt 
 Int J Obes 2002;26:5.
İnsülin direnci
Glukoz intoleransı
Tip 2 diyabet


The Kuopio Ischaemic Heart Disease
Risk Factor Study
Metabolik sendromlu kişilerde,
başlangıçta kardiyovasküler hastalık
veya diyabet olmasa da kardiyovasküler
hastalık mortalitesi ve tüm mortalite artmıştır.
 Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709-2716.
Koroner kalp hast.
mortalitesi
20
20
15
Kümülatif risk (%)
Kardiyovasküler mortalite
20
15
10
10
5
5
0
0
0
2
4
6
8
10
Yıllar
Metabolik Sendrom:
15
RR (95% CI), 3.55 (1.96-6.43)
RR (95% CI), 3.77 (1.74-8.17)
12
Tüm mortaliteler
RR (95% CI), 2.43 (1.64-3.61)
10
5
0
0
2
Var
 Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709-2716.
6
4
Yıllar
8
10
12
0
2
4
6
Yıllar
Yok
8
10
12
WHO Kriterleri
DM, BGT, BAG veya İnsülin direnci
varlığına ek olarak aşağıdakilerden 2 veya daha fazlası:
1-Obezite: VKİ >30 kg/m² veya
Bel/Kalça oranı: Erkek > 0.90
Kadın > 0.85
2-Dislipidemi: Trigliserid > 150 mg/dl ve/veya
HDL-kol: Erkek < 35 mg/dl
Kadın < 40 mg/dl
3-Yüksek kan basıncı: 140/90 mm Hg
4-Mikroalbüminüri: Albümin atılımı > 20 µg/dk
 Alberti KG, Zimmet PZ. Diabet Med 1998;15:539-553.
EGIR Kriterleri
İnsülin direnci
varlığına ek olarak aşağıdakilerden 2 veya daha fazlası:
1- Santral obezite: Bel çevresi: Erkek > 94 cm
Kadın > 80 cm
2- Dislipidemi: Trigliserid > 175 mg/dl ve/veya
HDL-kol: < 40 mg/dl
3- Yüksek kan basıncı: > 140/90 mm Hg ve/veya
antihipertansif ilaç kullanımı
4- Açlık kan şekeri: > 110 mg/dl
ATP III Kriterleri
Aşağıdakilerden 3 veya daha fazlası:
1-Santral obezite:
Bel çevresi: Erkek > 102 cm
Kadın > 88 cm
2-Hipertrigliseridemi: 150 mg/dl
3-HDL-kolesterol: Erkek < 40 mg/dl
Kadın < 50 mg/dl
4-Yüksek kan basıncı > 130/85 mm Hg ve/veya
antihipertansif ilaç kullanımı
5-Açlık kan şekeri > 110 mg/dl
 NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:3143-3421.
IDF Kriterleri:
Santral obezite: Bel çevresi: Erkek ≥ 94 cm
Kadın ≥ 80 cm
Ek olarak aşağıdakilerden 2 ya da daha fazlasının varlığı
(veya bunlara yönelik tedavi uygulanıyor olması):
1-Trigliserid: >150 mg/dl
2-HDL-kolesterol: Erkek < 40 mg/dl
Kadın < 50 mg/dl
3-Hipertansiyon: ≥ 135 / 85 mmHg
4-Açlık kan şekeri: ≥ 100 mg/dl
veya önceden DM tanısı olması
Bel çevresi, bağımsız olarak diğer bileşenlerle ilişkilidir ve
Metabolik Sendromun tanısı için en önemli bileşendir.
 Bel çevresi etnik ve cins farkı gösterir :
Avrupa
: Erkek ≥ 94 cm ; Kadın ≥ 80 cm
Güney Asya : Erkek ≥ 90 cm ; Kadın ≥ 80 cm
Çin
: Erkek ≥ 90 cm ; Kadın ≥ 80 cm
Japon
: Erkek ≥ 85 cm ; Kadın ≥ 90 cm
 Etnik Güney ve Orta Amerika, Afrika, Ortadoğu ve Araplar
için henüz değerler yoktur.
*Epidemiyolojik çalışmalarda etnik ölçüler kullanılmalıdır.


Anormal yağ dağılımı
(DEXA, CT/MRI, leptin, adiponektin, kc yağ içeriği ölçümleri)

Aterojenik dislipidemi
(ApoB veya nonHDL-kolesterol, küçük yoğun LDL)
 Disglisemi
(OGTT)

İnsülin direncinin değerlendirilmesi
(Açlık insulin/proinsulin ; HOMA-IR; Bergman Minimal Model;
SYA ölçümü-açlık ve OGTT sırasında-; klemp sırasında M değeri)
 Vasküler bozukluklar: (Endotel disfonksiyonu ve MAÜ)

Proinflamatuvar durum:
(CRP, TNF-α, IL-6, adiponektin azalması)
 Protrombotik durum: (PAI-1, fibrinojen)
 Hormonal durum: (Hipofiz adrenal ekseninin değerlendirilmesi)

Hedef dokularda, endojen ve eksojen
insülinin yeterli ve beklenen düzeyde
etkili olamamasıdır.

Genetik ve çevresel etkenler rol oynar.
 American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21:310–314.
 Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994;94:1714–1721.
 Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998;20:216–231.
 Reaven P. Phys Rev 1995;75:66–79.
Tirozin kinaz
Fosfatidil inozitol-3 kinaz
GLUT 4
IRS - 1
MAP kinaz(mitogenik)
Glukoz
Transportu
Protein
Sentezi
 Diabetes 1994;43:1066–108.
Lipid
Glikojen
Hücre çoğalması
Sentezi
Sentezi
Gen ekspresyonu
 AÇLIK İNSÜLİN DÜZEYİ
 AÇLIK İNSÜLİN / GLUKOZ ORANI
 İNSÜLİN / C-PEPTİD ORANI
 OGTT’DE 1. SAAT İNSÜLİN DÜZEYİ
 GLUKOZ / İNSÜLİN ORANI
 MİNİMAL MODEL (SIK ARALIKLI IVGTT)
 HOMA (HOMEOSTASİS MODEL ASSESSMENT)
 HİPERİNSÜLİNEMİK ÖGLİSEMİK KLEMP
HOMA:
Glukoz (mmol/dl) x İnsülin (mU/l)
22,5
> 2.7 : İnsülin direnci
Hiperglisemi
Disfibrinolizis
Makrovasküler
Hastalık
Hipertansiyon
İnsülin
Direnci
Dislipidemi
Glukoz
İntoleransı
Obezite
Endotel
Disfonksiyonu
 Reusch JEB. Am J Cardiol 2002;90:19-26.
 McFarlane SI et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713-718.
Derialtı yağ
dokusu
Yağ
depoları
Derialtı
yağ
dokusu
Visseral
yağ
dokusu
Normal kilolu
Fazla kilolu / Obez
VİSSERAL
SUBKUTAN
16
Obezler
Kontroller
İnsulin duyarlılığı
(mg/kg FFM/min)
14
12
10
8
6
4
2
0
r=–0.40; p<0.005
0
20
40
60
80 100 120 140 160 180 200 220 240
İntra-abdominal Yağ Dokusu (cm )
2
Yüksek Kan Şekeri
Pankreastan insülin salgılanması
İnsülin
Adiposit
İnsülin adiposit üzerindeki insülin
reseptörüne bağlanır
İnsülin
Adiposit
Adiposit
İnsülin
Glukoz hücre içine alınır ve depolanır
Kan glukoz düzeyi düşer
Sitokinler
TNF-alfa
TNF-alfa ve IL-6
insülin direncine yol açar.
İnsülin
Adiposit
Serbest yağ asitleri
açığa çıkar
Adiposit
İnsülin
Sınıflandırma
VKİ(kg/m2)
Hastalık Riski*
<102 cm (erkek)
<88 cm (kadın)
Bel Çevresi
>102 cm (erkek)
>88 cm (kadın)
Zayıf
<18.5
Normal
18.5 – 24.9
Fazla Kilolu
25.0 – 29.9
Artmış
Yüksek
Obez (Tip I)
30.0 – 34.9
Yüksek
Çok Yüksek
Obez (Tip II)
35.0 – 39.9
Çok Yüksek
Çok Yüksek
Morbid Obez (Tip III)
 40.0
Aşırı Yüksek
Aşırı Yüksek
*Normal kilo ve bel çevresine göre tip 2 diyabet, hipertansiyon ve KV hastalık riski
* Int J Obes 22:520, 1998
 Int J Obes 1998;22:520.
14
12.3
RR
114 281 olgu
14 yıllık takip
6
5
5.5
4
3
2.3
2
1
0
0.13
>20
0.23
0.54
11-19 5-10
Kayıp (kg)
1.0
5
Stabil
 Colditz GA, et al. Ann Intern Med 1995; 122: 481-86.
5-10 11-19 >20
Artış (kg)
Tip 2 Diyabet
Sigara
Hiperkolesterolemi
Hipertansiyon
1950 – 1960’lar
Abdominal Obezite
Metabolik Sendrom
1990 – 2000...
Statinler
Hipertansiyon ilaçları
Sigaranın bırakılması







55 yaşında, Erkek
KB: 135/82 mm Hg
VKİ: 34 kg/m2
Bel çevresi: 100 cm
AKŞ: 108 mg/dl
Trigliserid: 245 mg/dl
HDL-kolesterol: 36 mg/dl





Bu hastada en doğru tanı nedir?
Obezite
Dislipidemi
Ailesel hiperlipidemi
Metabolik sendrom
49 yaşında, Kadın
 Yakınma: Diz ağrısı, kilo verememe
 Öykü: Gonartroz tanısı onan hastaya kilo
vermesi önerilmiş, ancak hasta uzun süredir kilo
vermeye çalışmasına karşın kilo verememiş.
 Özgeçmiş: Depresyon tedavisi görmüş.
 Soygeçmiş: Annesinde diyabet öyküsü var.



Alışkanlıklar: Sigara: ½ paket/gün
Alkol: Ø
Fizik Muayene:
KB: 135/85 mm Hg
VKİ: 37 kg/m2
Bel çevresi: 102 cm

Laboratuvar:
AKŞ: 118 mg/dl
TKŞ: 159 mg/dl
T. Kolesterol: 224 mg/dl
Trigliserid: 265 mg/dl
HDL-kolesterol: 35 mg/dl
LDL-kolesterol: 141 mg/dl
TSH: 3.4 µIU/ml
Bu hastanın tedavisinde aşağıdakilerden
hangisinin yer alması daha yararlı olur?
 Levotiroksin
 Atorvastatin
 Ramipril
 Metformin


Non-farmakolojik
Yaşam Tarzı Değişikliği

Farmakolojik

Da Qing: IGT and Diabetes Study
Şiddet
Zaman(dk)
Egzersiz
30
Yavaş yürüme, alışveriş, ev temizliği
20
Hızlı yürüme ya da merdiven inme,
bisiklet binme, yavaş danslar
Ağır
10
Hafif koşu, merdiven çıkma, voleybol
veya masa tenisi, hızlı danslar
Çok ağır
5
İp atlamak, basketbol, yüzme
Hafif
Orta
Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537-544.
P
Rölatif risk
Risk azalması
0.021
0.000
0.005
0.67
0.53
0.62
33 %
47 %
38 %
0.001
0.002
0.028
0.000
0.001
1.02
1.05
0.69
0.54
0.58
31 %
46 %
42 %
Düzeltilmemiş
Diyet
Egzersiz
Diyet + egzersiz
AKŞ ve VKİ’ni içeren model
AKŞ (mmol/l)
VKİ (kg/m2)
Diyet
Egzersiz
Diyet + egzersiz
Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537-544.
DPS: Diabetes Prevention Study






Çalışma grubu hedefleri
Kilo kaybı:
> % 5 (VKİ < 25kg/m2)
Total yağ alımı:
< % 30
Doymuş yağ alımı: < % 10
Fiber alımı:
> 15 g/1000kcal
Aerobik ve kas güçlendirici egzersiz: > 30 dk/gün
Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350.
Diyabet gelişmeme olasılığı
1.0
0.9
Çalışma
0.8
0.7
% 58 risk azalması
0.6
Kontrol
0.5
0
1
2
3
Yıl
Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350.
4
5
6
DPP: Diabetes Prevention Program
Çalışmaya uygun hastalar
Randomizasyon
Standart yaşam tarzı değişikliği önerileri
Yoğun yaşam tarzı
değişikliği
(n=1079)
Metformin
Plasebo
(n=1073)
(n=1082)
Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.
• Kilo kaybı (% > 7) ve yeni kilonun korunması
• Diyet yağ içeriği (% < 25)
• Kalori alımı (1200–1800 kcal/gün)
• Fizik aktivite (> 150 dakika/hafta)
Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.
Vücut ağırlığı değişikliği (kg)
0
Plasebo
Metformin
–2
Yaşam tarzı
değişikliği
–4
–6
0
1
2
3
4
Yıl
Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.
Kümülatif diyabet insidansı
(%)
40
30
Plasebo
n = 1,082
Risk azalması:
% 31 metformin
% 58 yaşam tarzı
değişikliği
Metformin*
n = 1,073
Yaşam tarzı
değişikliği**
20
n = 1,079
10
0
1
2
Yıl
3
4
*p<0.001 vs placebo
**p<0.001 vs placebo, p<0.001 vs metformin
Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.
Kilo kaybı öncesi
(95 kg. VKİ:32 kg/m2 )
10 kg kaybı sonrası
(85 kg. VKİ:29 kg/m2 )
Sistem
Mekanizma
MSS
Noradrenerjik
1-agonisti
NE salınımını sti.
MSS
Serotonerjik
Serotonin
salınımını ve geri
alınımını
NA ve
serotonerjik
NA, serotonin ve
dopamin geri
alımını bloke eder
Lipaz inhibisyonu
MSS
GIS
Örnek
Phenyl –
propanolamin
Phentermine
Dexfenfluramin
Fenfluramin
Sibutramine
Orlistat


Lipaz inhibitörüdür.
Yağ emilimini bloke eder.

Yan etki ve kontrendikasyonlar:
 Gastrointestinal
yan etkiler
• Diare
• Gaita inkontinansı
 Yağda
eriyen vitaminlerin malabsorpsiyonu
• Uzun dönem kullanımda tedaviye vitamin
eklemesi gerekli olabilir.
Kilo kaybı
İntravasküler
volüm
Na-K ve Ca hücre içi
dağılımında değişiklik
Hiperinsülinemi
ve insülin direnci
Kardiyak output
Vasküler direnç
Adrenerjik aktivite
Kan basıncı






ACE inhibitörleri
A II reseptör antagonistleri
Kalsiyum kanal blokerleri
Beta blokerler
Alfa blokerler
Diüretikler





Statinler
Fibratlar
Nikotinik asit
Kolestiramin
Ezetimibe
% değişme
10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
5
8
5
LDL-K
TK
Nonfatal
MI/KAH
ölüm
KAH
ölüm
Toplam
mortalite
HDL-K
-9
-20
-20
-20
-25
-24
-26
-28
-35
-31
-34
-22
-30
-33
-42
WOSCOPS (N=6,595)
1o koruma
4S (N=4,444)
2o koruma
CARE (N=4,159)
2o koruma







Sulfonilüreler
Glinidler
Akarboz
Metformin
Tiazolidindionlar
GLP-1 agonistleri
DPP-IV inhibitörleri
Genetik
İnsülin Direnci
Çevresel Faktörler
Hiperinsülinemi
Glukoz intoleransı
Küçük, yoğun LDL
HDL düşüklüğü
Artmış kan basıncı
Hipertrigliseridemi
Artmış PAİ-1
İnsülin
sekresyonunda
kompensatuvar
artış
Barsak
Sindirim
enzimleri
Serbest yağ
asitlerinde artışa
yol açan aşırı yağ
yıkımı
Kan glukozu
Pankreas
İnsülin
Aşırı
glukoz
üretimi
Yağ
Kas
Karaciğer
İnsüline bağımlı glukoz
alımında azalma
 Olefsky JM. Diabetes 2002.




Hepatik glukoz üretimini azaltır
Fosfoenol piruvat karboksikinaz (PEPK)
Glukoneogenez
Periferik dokularda ‘glukoz uptake’ini artırır
Barsaklarda glukoz emilimini azaltır
İştahı azaltır
Trigliserid seviyesi
% 35
Kolesterol seviyesi
% 10
LDL
% 25
VLDL
% 39
HDL
% 17
Miyokard infarktüsü
riskinde azalma
Ölümcül Mİ
riskinde azalma
% 39
% 50
 UKPDS34, Lancet 1998; 352:854-65.
Diyabete bağlı ölüm
riskinde azalma
İnme riskinde
azalma
% 42
% 41
 UKPDS34, Lancet 1998; 352:854-65.
NASH
 Landman GWD et al. Diabetes Care 2010;33:322-6.


Yan etkiler:
Gastrointestinal semptomlar
 Bulantı, kusma, karın ağrısı
 Abdominal dolgunluk
 Kramplar
 Diyare
 Ağızda metalik tat


Vitamin B12 eksikliği
Laktik asidoz (<1/100.000 hasta)*
 Salpeter S et al. Cochrane Database Syst Rev CD002967, 2006.






Kontrendikasyonlar:
Böbrek yetmezliği
Karaciğer yetmezliği
Ağır kardiyovasküler/respiratuar yetersizlik
Alkolizm
İleri yaş (>75)








49 yaşında, Kadın
Özgeçmiş: Depresyon tedavisi görmüş.
KB: 135/85 mm Hg
VKİ: 37 kg/m2
Bel çevresi: 102 cm
AKŞ: 118 mg/dl
TKŞ: 159 mg/dl
HDL-kolesterol: 35 mg/dl
LDL-kolesterol: 141 mg/dl
Trigliserid: 265 mg/dl TSH: 3.4 µIU/ml
Bu hastanın tedavisinde aşağıdakilerden
hangisinin yer alması daha yararlı olur?
 Levotiroksin
 Atorvastatin
 Ramipril
 Metformin

 Obezite
gelişiminde rol oynayan genetik
faktörler daha iyi anlaşıldığında, hastada kilo
kaybı sağlanması ve bunun uzun süre
korunması için uygun olan tedavi seçimini daha
sağlıklı yapabilmemize de yardım edebilir.
 Moreno-Aliaga MJ et al. Obesity Reviews 2005;6(2):155-68.
 Metabolik
Sendrom sorununun çözümü için
altta yatan moleküler ve fizyolojik nedenlerin
anlaşılması yeterli olmayacaktır.
 Bunlarla birlikte, sorunun sosyal ve politik
nedenleri de çok iyi incelenmelidir.
 Tataranni PA. Curr Pharm Des 2003;9(15):1151-63.