Transcript Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours

Intérêt du dépistage du carcinome
hépatocellulaire au cours des
hépatites virales B et C
Stanislas Pol, MD, PhD
Unité d’Hépatologie & Inserm U-1016
Hôpital Cochin, Paris, France
Histoire naturelle des hépatites virales
foie
normal
hép. chronique
cirrhose
Décompensation
Ascite
Hémorragie
digestive
décès
carcinome
Hépatocellulaire
(90% sur cirrhose)
Histoire naturelle des hépatites virales
foie
normal
hép. chronique
cirrhose
2 - 6% par an
carcinome
hépatocellulaire
Décompensation
Ascite
Hémorragie
digestive
décès
Histoire naturelle des hépatites virales
foie
normal
VHB
VHC
VHD
hép. chronique
cirrhose
2 - 6% par an
carcinome
hépatocellulaire
Décompensation
Ascite
Hémorragie
digestive
décès
Epidémiologie
des carcinomes hépato-cellulaires
5
Prévalence mondiale des infections
chroniques par les virus des hépatites
VHB: 360 millions
VHC: 170 millions
1/3 avec une fibrose significative
from Cohen J. Science 1999;285:26
Prévalence française de l’infection
chronique par le VHB
Prévalence en
France 0,68 %
300 000 porteurs
Rapport INVS 2005 : Estimation du taux de prévalence du portage de l’AgHBs en France
(2003-2004)
Prévalence française de l’infection
chronique par le VHC
Total : 0,84 % [IC 95 %:0,65-1,10]
Hommes : 0,66 % [0,45-0,96]
Femmes : 1,02 % [0,67-1,56]
ARN-VHC + : 65 %
56% connaissaient leur statut
0,35%
[0,19-0,65]
1,10%
[0,66-1,81]
0,78%
[0,50-1,23]
En 1994, total : 1,05 [0,75 – 1,34]
0,96%
[0,35-2,64]
1,06%
[0,68-1,66]
PACA : 0.76%
[0.76-2.50]
Y. Le Strat, C. Meffre, E. Delarocque, InVS 2005
Facteurs de progression de la fibrose au
cours des hépatites chroniques
• Liés à l’hôte
– Sexe - Génétique
• Liés à l’environnement : « co-morbidités »
– Alcool-Tabac-cannabis
– Surpoids - Syndrome métabolique - Stéatose - Fer
– Co-infections VHD-VHC-VHB-VIH
– Autres causes d’immunodépression
• Liés aux virus
– Virémie – Génotype? - Quasi-espèces?
• Liés à l’hépatite chronique
– ALAT - Activité - Fibrose
Histoire naturelle des hépatites virales
foie
normal
hép. chronique
cirrhose
carcinome
hépatocellulaire
Décompensation
Ascite
Hémorragie
digestive
décès
(90% sur cirrhose)
Hépato-carcinogénèse virale
VHB
Alcool
VHC
Hépatite chronique
?
Cirrhose
Carcinome Hépatocellulaire
Prédisposition
Génétique?
Carcinogènes chimiques
Aflatoxin B1, nitrosamines
Facteurs
Hormonaux
Hépato-carcinogénèse virale B
Hépatite Chronique
Cirrhose
VHB
Facteurs de croissance (IGF-II)
Oncogènes
Réarrangements chromosomiques
Action directe
CHC
1. Mutagénèse par insertion
VHB
ADN cellulaire
2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration
3. Transactivation
PréS2/S délétés
Protéine X
ADN du VHB
Protéine X
ADN cellulaire
Dépistage des carcinomes
hépato-cellulaires
Pourquoi?
Nouveaux cas de cancers en 2000
Monde (%)
France (%)
Augmentation des cas (VHC)
Deuffic et al. Hepatology 1999
Taux de survie à 5 ans
%
Buts du dépistage
Améliorer le pronostic du CHC
Traitement palliatif
Volumineux
CHC
90%
Traitement curatif
Petit CHC
10%
Buts du dépistage
Améliorer le pronostic du CHC
Traitement palliatif
Volumineux
CHC
90% => 70%
Traitement curatif
Petit CHC
10% => 30%
Influence du dépistage sur la survie
Etudes NON randomisées
1 essai randomisé
Chine
• Dépistés
n = 9373
• Non dépistés n = 9443
dépistés
Observance : 58 %
non dépistés
Survie : + 37 %
Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5
Zhang et al. J Cancer Res
Clin Oncol 2004;130:417-22
Influence du dépistage sur la survie
Pas de surveillance
Surveillance échographique
Trait curatif :
Survie :
50,5
38,7
=> 67,8%
=> 68,5 mois
Chan et al. Ann Surg 2008;247:666-73
Dépistage des carcinomes
hépato-cellulaires
Comment?
Méthodologie du dépistage
du carcinome hépato-cellulaire
•
Population cible
- Cirrhose
- Infections chroniques par le VHB et le VHC:
information sur les facteurs de risque
•
Technique diagnostique simple et robuste
Méthodologie du dépistage
du carcinome hépato-cellulaire
• Alpha-foetoprotéine sérique
Faibles sensibilité et spécificité
• Echographie +++
Périodicité tous les 6 mois
Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35
Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6
Méthodologie du dépistage
du carcinome hépato-cellulaire
cirrhose
échographie: lésion focale
• AFP
• TDM, IRM, écho de contraste
< 1 cm
Imagerie
/ 3 mois
Stable
> 18-24 mois
Diagnostic
probabiliste
1-2 cm
> 2 cm
-
Imag. typique (2)
-
ou
Biopsie
+
Augmentation
de taille
Imag. typique (1)
+
Hypervasc. art. +
AFP > 200 ng/ml
CHC
Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il « individualiser » le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il « individualiser » le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?
Evaluation des lésions hépatiques
PBH
Tests sanguins
Elastométrie
Fontaine H et al. GCB 2007
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses
• Faut-il « individualiser » le dépistage
• Quelle(s) technique(s) utiliser
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace
Facteurs prédictifs de survenue du CHC
• VHB (VHD), VHC
• Alcool, tabac, aflatoxine B1
• Obésité, diabète, stéatose
• Age, sexe, bilirubine, TP, plaquettes, VO
• Transaminases, AFP
• Hormones sexuelles
• Polymorphismes génétiques
• HFE et surcharge en fer
• Macronodules, dysplasie, etc.
Facteurs prédictifs de survenue du CHC
Influence de la cause de la cirrhose
40
Cumulative incidence of HCC (%)
40
HCV
HCV
HBV
HBV
30
(Japan)
(Europe and US)
( Taiwan and Singapore)
(Europe)
30
20
20
10
10
0
0
HH
Alcohol
PBC
%
0
1
2
3
4
5
Years
Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50
0
1
2
Years
3
4
5
Facteurs prédictifs de survenue du CHC
Influence de la réplication virale B sur la morbidité
All participants (N=3,582)
Baseline HBV DNA Level (copies/mL)
≥106
105–<106
104–<105
300–<104
<300
Cumulative Incidence
Liver Cirrhosis
.4
.3
.2
36.2%
23.5%
.1
9.8%
5.9%
4.5%
0
0
1
REVEAL – HBV Study
2
3
4
5 6 7 8 9
Year of Follow-up
10 11 12 13
Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686
Facteurs prédictifs de survenue du CHC
Influence de la réplication virale B sur la morbidité
AgHBs+ (n = 3653)
13,5%
14,9%
Pas de cirrhose
AgHBe négatif
Transas N
1,3%
Chen et al. JAMA 2006;295:65-73
0,7%
Facteurs prédictifs de survenue du CHC
Polymorphismes génétiques (MnSOD)
Cirrhose Alcool (n = 264)
Cirrhose VHC (n = 165)
P = 0,009
NS
P = 0,008
NS
Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol
2005;3:292-8
Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol
2007;5:630-5
Score prédictif de survenue du CHC
HCC incidence
n
100
High Risk
All patients
80
Low Risk
60
HCC
84
30
151
31
67
1
p (log-rank) = 0.0001
40
HR
24%
20
0%
0
0
1
2
3






Age > 55 ans
Sexe masculin
Anti-VHC +
TP < 70%
VO +
AFP > 15 ng/ml
LR
4
5
6
7
Years
Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8
Score prédictif de survenue du CHC
• Diabète
• BMI
Probability of HCC free survival
84%
1.0
0.8
0.6
G1 : BMI <23.9, diabetes (-)
G2 : BMI <23.9, diabetes (+)
G3 : BMI 23.9-27.3, diabetes (-)
0.4
G4 : BMI 23.9-27.3, diabetes (+)
p < 0.00001
n = 771
G5 : BMI >27.3, diabetes (-)
0.2
G6 : BMI >27.3, diabetes (+)
38%
0.0
0
2
Time (years)
4
6
8
10
7 ans
N’Kontchou et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1062-8
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses?
• Faut-il « individualiser » le dépistage?
• Quelle(s) technique(s) utiliser?
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace?
Cirrhose + lésion focale
• CHC
• Nodule dysplasique
• Nodule régénération
• Cholangiocarcinome
• Lymphome (VHC)
• Métastase
• Angiome
• Stéatose pseudo-tumorale
Echographie
• Nodule hypoéchogène ++
• Nodule hyperéchogène (cirrhose)
1982 malades => 44 LF ≤ 30 mm
• Angiome
22
• CHC
22 (50%)
Caturelli et al. Radiology 2001
Tomodensitométrie/IRM/Echographie + PCUS
hypervasc. artérielle précoce
« wash out » portal
Choi et al. Liver Transpl 2004;10 (suppl 1):S20-25
Deux examens morphologiques
concordants:Tomodensitométrie/IRM/Echogra
phie + PCUS
Forner et al. Hepatology 2008;47:97-104
Biopsie hépatique écho-guidée
Biopsie dirigée
• Avantages
– Preuve et bilan d’extension
vasculaire
• Inconvénients
– Faux négatifs
5 - 30 %
– Hémorragie
– Greffe tumoral
1-5%
Biopsie hépatique écho-guidée
Immunohistochimie : HSP70, GPC3, GS
N. dysplas. CHC bien
haut grade différencié
(n = 50)
(n = 57)
Sp
VPP
3 marqueurs +
0
11
100 %
100 %
2 marqueurs +
0
28
100 %
100 %
1 marqueur +
11
52
78%
82,5%
DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50:746-54
Questions non résolues
• Comment identifier les cirrhoses
• Faut-il « individualiser » le dépistage
• Quelle(s) technique(s) utiliser
• Quelle périodicité pour un dépistage efficace
Essai CHC 2000
• Essai randomisé multicentrique (n=40)
• Objectif : comparer deux périodicités de
surveillance échographique (tous les 3 ou 6
mois)
3 mois vs 6 mois
• Critères :- proportion de petits CHC
- (survie)
Trinchet J-C et al. JFPD 2007 et EASL 2007
Essai CHC 2000
Cirrhose
n = 1200
Inclusion
Nodule
(pas CHC)
n = 37
Suivi
CHC
n=4
Pas de nodule
n = 1163
Nodule
n = 258
Pas CHC
n = 33
Pas CHC
n = 177
Pas CHC
n = 214
CHC
n = 44
Cholangioc. n = 2
Métastase n = 1
CHC
n = 34
1.0
Essai CHC 2000
Incidence
0.8
du premier
Nodules :
0.6
2 ans
19,4%
0.4
1200 patients
4 ans
33,2%
0.2
Inclusion:
Incidence cumulée
nodule
0.0
295 patients
Nodule
Transplantation
Décès avant nodule
0
10
20
30
Mois
40
50
60
1.0
Essai CHC 2000
Premier nodule
US 3 mois
US 6 mois
0.8
selon le groupe de
P= 0,046
0.6
0.4
2 ans
23,6%
0.2
Cumulative incidence
randomisation
0.0
15,3%
Protocole CHC 2000
(EASL, 2007)
0
10
20
30
40
Months
50
60
70
1.0
Essai CHC 2000
CHC
0.8
selon le groupe de
US 3 mois
US 6 mois
0.6
P= 0,53
0.4
2 ans
0.2
Cumulative incidence
randomisation
0.0
4.5% 3.1%
Protocole CHC 2000
(EASL, 2007)
0
10
20
30
40
Months
50
60
70
0.10
Essai CHC 2000
CHC ≤ 3 cm
0.08
selon le groupe de
US 3 mois
US 6 mois
0.04
0.06
P= 0,72
2,9%
2,0%
0.2
Cumulative incidence
randomisation
0.00
2 ans
Protocole CHC 2000
(EASL, 2007)
0
10
20
30
40
Months
50
60
70
Essai CHC 2000
Premier nodule
selon le groupe de
randomisation
70
60
50
40
Gr 6 months
30
Gr 3 months
20
10
0
< 1 cm
CHC
selon le groupe de
randomisation
1-2 cm
2-3 cm
≥ 4 cm
70
60
50
40
Gr 6 months
30
Gr 3 months
20
10
Protocole CHC 2000
(EASL 2007)
0
< 1 cm
1-2 cm
2-3 cm
≥ 4 cm
Transplantation hépatique pour CHC
chez le co-infecté VIH/VHB ou VHC (1)
•
Étude rétrospective 2003-2008 : 89 patients avec CHC sur cirrhose virale
– patients CHC VIH+ sur cirrhose VHB ou VHC : 21 patients transplantés
– patients CHC VIH- sur cirrhose VHB ou VHC : 68 patients transplantés
Description de la tumeur
sur le foie natif à l’explant
VIH+
(n = 15)
VIH(n = 53)
p
Nombre de nodules
3,4 ± 4,8
3,1 ± 3,5
NS
Diamètre maximal (mm)
28 ± 12
28 ± 14
NS
Invasion vasculaire
7 (46 %)
32 (40 %)
NS
Nodules satellites
6 (40 %)
22 (41 %)
NS
8/14
17/35
NS
7 (46 %)
16 (20 %)
NS
Différentiation cellulaire
Hors critères de Milan
Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70
Transplantation hépatique pour CHC
chez le co-infecté VIH/VHB ou VHC (2)
Survie globale après transplantation
Suivi VIH- : 25 + 16 mois
98 %
100
Suivi VIH+ : 20 + 15 mois
94 %
80
VIH72 %
60
72 %
24 mois
40
VIH+
Log-rank ; p = 0,01
20
0
0
10
20
30
40
50
60
Mois
Récidive tumorale : 4/15 VIH+ (26 %) versus 7/53 VIH- (13 %) ; p = NS
Duclos-Vallée JC et al. AASLD 2008 , Abstract 70
Dépistage du carcinome hépatocellulaire et
infections par les virus des hépatites
• Indispensable pour améliorer l’opérabilité et la survie
• Dépistage de la cirrhose et infections virales chroniques (BCD)
• Echographie au moins semestrielle pour dépister les nodules puis
consultation spécialisée
Remerciements
• Jean-Claude Trinchet, Hôpital Jean Verdier
• Hélène Gilgenkrantz,
INSERM U-567
• Vincent Mallet, Anaïs Vallet-Pichard, Hélène
Fontaine, Philippe Sogni
INSERM U-567, Liver Unit, Hôpital Cochin,
Paris, France