Transcript DC beads
Slide 1
LA CHEMO EMBOLISATION DU
CARCINOME HEPATOCELLULAIRE
Actualités
CHU Edouard Herriot
Département Imagerie
Digestive
Pr Frank PILLEUL
JFICV 2009
Lille
[email protected]
Slide 2
Traitement du CHC
Peu symptomatique => diagnostic tardif et pronostic mauvais:
< de 30% des patients sont accessibles à un traitement curatif (transplantation hépatique, résection hépatique et
destruction percutanée par radiofréquence);
50% sont susceptibles de recevoir un traitement palliatif (chimioembolisation conventionnelle)
20 % restant, seul un traitement symptomatique sans impact sur la survie.
Survie médiane d’un patient atteint de CHC s’établit en conséquence à 8 mois.
Pronostic du CHC
›
Si symptomatique: médiane: 4 mois et survie à 1 an: 30%
Si asymptomatique et cirrhose child A : survie à 2ans: 50%
Depuis 20 ans : augmentation mortalité par CHC (homme) :
1994 : 11/100 000
1999 : 15/100 000
Certains facteurs pronostiques jouent un rôle déterminant:
Fonction hépatique (Child-Pugh);
Etat général du patient (ECOG ou WHO);
Présence d’une atteinte bilobaire;
Récidive après traitement;
Invasion portale, etc.
Classification BCLC: Llovet JM, Semin Liv Dis, 1999; Lancet, 2003
Slide 3
Classification BCLC
Barcelona Clinic Liver Cancer
CHC
STAGE 0
PST 0, Child Pugh A
STAGE D
Okuda 3, PST >2, Child Pugh C
STAGE A-C
Okuda 1-2, PST 0-2, Child Pugh A-B
Stade très précoce (0)
Stade précoce (A)
Unique< 2cm
Carcinome in situ
Unique ou 3 nodules
<3cm, PS 0
Unique
Stade Intermédiaire (B)
Multinodulaire, PS 0
Stade
Invasion portale, N1, M1, PS 1-2 Terminal (D)
Stade avancé (C)
3 nodules <3cm
Pression Portale/bilirubine
augmentée
Normal
Resection
Maladie Associée
Non
Transplantation Foie
(CLT/LDLT)
Traitement curatif (30%)
Survie à 5-ans: 40-70%
Oui
RF
Chimioembolisation
*
Anti-angio
génique
Traitement palliatif (50%)
Survie à 3-ans: 10-40%
Symptomatique (20%)
Survie à 1-an: 10-20%
En France, le groupe PRODIGE-AFEF ne recommande pas la chimioembolisation pour les
patients ayant une fonction hépatique détériorée (Child-Pugh B) ou un état de santé général
altéré (OMS ou ECOG 1) en raison de la toxicité systémique de la doxorubicine.
Slide 4
Chimioembolisation
Un des seuls traitements palliatifs à améliorer la
survie des patients dans des études cliniques
randomisées et des méta-analyses (niveau de
preuve:1iiA).
Llovet JM, Real MI, Montana X. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresetable
HCC: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1743-49.
Lo CM, Tso WK, Liu CL. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolisation for unresectable HCC. Hepatology
2002;35:1164-71.
Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves
survival. Hepatology 2003; 37:429-42.
Camma C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma : meta-analysis of
randomized controlled trials. Radiology 2002; 224: 47-54.
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Technique non reproductible
=> variabilité des protocoles
(a) type d’agent d’embolisation
(b) nombre / type de cytotoxique utilisé
(c) Volume hépatique embolisé
(d) Procédures classiques / sélectives
(e) nombre moy de procédures / patient
Haute [ ] de cytotoxique relarguée dans la
circulation systémique
Complications +++
›
Méta analyse de Marelli L, et al. Transarterial therapy for hepatocellular
carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized
› studies. Cardiovasc Intervent Radiol. 2007 Jan
Slide 6
Nouveautés
Slide 7
Particules chargeables
Hepaspheres™
› 100-150 mm dry
DC beads™
› 500-700 mm hydrated
› 400-600 mm hydrated
› Poly (vinyl alcohol-co-
sodium acrylate)
PVA (with N-acryloyl-aminoacetaldehyde dimethylacetal)
copolymerized with 2-acrylamido- 2methylpropanesulfonate sodium salt
Lewis et al J Mater Sci: Mater Med (2007) 18:1691–1699
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Chargement de la Doxorubicine
DC beads
-Rather homogeneous loading
-Easy resuspension and handling
Hepasheres
-Sticky mass
-Some unloaded spheres
Olivier Jordan, Alban Denys, Thierry De Baere, et al. SIR 2009
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120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
50
100
150
Beads doxo loading
[%]
Beads doxo loading [%]
Chargement de doxorubicine
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
10
100%
80%
60%
40%
20%
0%
100
150
Hepasphere
doxorubicine loading
Beads doxo loading [%]
120%
50
30
40
50
60
70
Imbibition time [min]
Im bibition tim e [m in]
0
20
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
20
40
60
80
Im bibition tim e [m in]
Tim e (m in)
DC beads
-loaded within 1 hour
- after 2 hrs <2% remaining in
supernatant (<10% after 1hr)
Hepaspheres
-slower uptake
-Complete supernatant uptake at 1hr
Irinotecan and doxorubicin-loaded microspheres for transIn vitro comparative study of drug loading and release
properties arterial chemoembolization: of two commercially available microspheres. Olivier Jordan, Alban Denys,
Thierry De Baere, Nathalie Boulens, Eric Doelker. SIR 2009
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DC beads before release
Hepaspheres before release
DC beads after release
Hepaspheres after release
Slide 11
Concept DC Bead
Dispositif offrant aux patients atteints de carcinome
hépatocellulaire (ou CHC) les bénéfices démontrés de la
chimioembolisation conventionnelle avec:
un niveau de tolérance supérieur, principalement en évitant le passage du principe
actif antimitotique (doxorubicine) dans la circulation systémique (1).
une efficacité renforcée. En augmentant la dose de doxorubicine délivrée et le
temps de contact avec les cellules tumorales, les concepteurs de DC Bead on peut
améliorer la réponse tumorale (2).
une technique standardisée et reproductible avec un profil pharmacocinétique
prédictible. Ceci constitue une amélioration importante par rapport à la
chimioembolisation conventionnelle caractérisée par une forte variabilité des
procédés et des produits mis en œuvre et donc des résultats (3).
3
1
Plasma
mg eluted/g of GS
3.5
PBS
Water
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
10
20
30
40
time (min)
2
50
60
70
Slide 12
Population cible
A partir des résultats de l’essai randomisé prospectif multicentrique européen « PRECISION V », il apparaît que la
chimioembolisation avec DC Bead pourrait être proposée aux patients présentant au moins une des caractéristiques
suivantes:
Fonction hépatique altérée (Child-Pugh B) ;
État général restreint (ECOG 1) ;
Atteinte bilobaire ou récidive de CHC après un premier traitement.
Soit une population cible de 1 500 patients par an en France (ou un quart des 6 000 patients diagnostiqués chaque année).
PRECISION V: chez les patients les plus avancés DC Bead montre une supériorité significative
pour les taux de Réponse Objective (p=0,038) et de Contrôle de la Pathologie (p=0,026)
Slide 13
Morbidité
Complications graves (insuffisance hépatocellulaire, infection…) rencontrées après
une séance de chimioembolisation apparaissent moins importantes en cas
d’utilisation des particules DC Bead dans le sous groupe de patients présentant
soit :
fonction hépatique altérée (Child-Pugh B) / état général restreint (ECOG 1) / atteinte bilobaire
ou une récidive de CHC après un premier traitement.
PRECISION V: chez les patients les plus avancés DC Bead montre une tendance statistique sur les
taux d’effets secondaires grave
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Moins de Doxuribicine dans la circulation systémique
Réduction des effets secondaires
Amélioration de la qualité de vie
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Dévascularisation tumorale large
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Slide 19
Classification Barcelona-Clinic Liver Cancer
HCC
Stage A
PS 0, Child-Pugh A, Okuda 1
Very early stage
Single 2 cm
carcinoma in situ
Stage A-C
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh, A-B
Early stage (A)
1 HCC 5 cm or 3 nodules
<3 cm, PST 0
1 HCC
Llovet, J Gastroenterol 2005
Stage D
Okuda 3-4, PS >2, Child-Pugh C
Advanced stage (C)
Portal Invasion,
N1, M1, PST 102
Intermediate stage (B)
Multinodular, PST 0
Terminal stage
(D)
3 nodules <3 cm
Portal pressure/bilirubin
Increased
Portal invasion, N1, M1
Associated
Diseases
Normal
No
Resection
Liver transplantation*
Curative Treatments
Yes
PEI / radiofrequency
No
Chemoembolization
Yes
New Agents
Symptomatic
treatments
Slide 20
TACE et RF
=> contrôle lésionnel pour lésions >3 cm.
TACE + RF : prévenir la dissémination tumorale
en cas de lésion sous capsulaire même si lésion
≤ 3 cm.
Qualité de vie : TACE/RFA significativement
meilleur score en qualité de vie vs TACE seul.
Yamakado et al. J Vasc Interv Radiol 2002;13:1225–32.
Wang YB, et al. Qual Life Res 2007;16:389–97.
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Futur proche ?
LA CHEMO EMBOLISATION DU
CARCINOME HEPATOCELLULAIRE
Actualités
CHU Edouard Herriot
Département Imagerie
Digestive
Pr Frank PILLEUL
JFICV 2009
Lille
[email protected]
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Traitement du CHC
Peu symptomatique => diagnostic tardif et pronostic mauvais:
< de 30% des patients sont accessibles à un traitement curatif (transplantation hépatique, résection hépatique et
destruction percutanée par radiofréquence);
50% sont susceptibles de recevoir un traitement palliatif (chimioembolisation conventionnelle)
20 % restant, seul un traitement symptomatique sans impact sur la survie.
Survie médiane d’un patient atteint de CHC s’établit en conséquence à 8 mois.
Pronostic du CHC
›
Si symptomatique: médiane: 4 mois et survie à 1 an: 30%
Si asymptomatique et cirrhose child A : survie à 2ans: 50%
Depuis 20 ans : augmentation mortalité par CHC (homme) :
1994 : 11/100 000
1999 : 15/100 000
Certains facteurs pronostiques jouent un rôle déterminant:
Fonction hépatique (Child-Pugh);
Etat général du patient (ECOG ou WHO);
Présence d’une atteinte bilobaire;
Récidive après traitement;
Invasion portale, etc.
Classification BCLC: Llovet JM, Semin Liv Dis, 1999; Lancet, 2003
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Classification BCLC
Barcelona Clinic Liver Cancer
CHC
STAGE 0
PST 0, Child Pugh A
STAGE D
Okuda 3, PST >2, Child Pugh C
STAGE A-C
Okuda 1-2, PST 0-2, Child Pugh A-B
Stade très précoce (0)
Stade précoce (A)
Unique< 2cm
Carcinome in situ
Unique ou 3 nodules
<3cm, PS 0
Unique
Stade Intermédiaire (B)
Multinodulaire, PS 0
Stade
Invasion portale, N1, M1, PS 1-2 Terminal (D)
Stade avancé (C)
3 nodules <3cm
Pression Portale/bilirubine
augmentée
Normal
Resection
Maladie Associée
Non
Transplantation Foie
(CLT/LDLT)
Traitement curatif (30%)
Survie à 5-ans: 40-70%
Oui
RF
Chimioembolisation
*
Anti-angio
génique
Traitement palliatif (50%)
Survie à 3-ans: 10-40%
Symptomatique (20%)
Survie à 1-an: 10-20%
En France, le groupe PRODIGE-AFEF ne recommande pas la chimioembolisation pour les
patients ayant une fonction hépatique détériorée (Child-Pugh B) ou un état de santé général
altéré (OMS ou ECOG 1) en raison de la toxicité systémique de la doxorubicine.
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Chimioembolisation
Un des seuls traitements palliatifs à améliorer la
survie des patients dans des études cliniques
randomisées et des méta-analyses (niveau de
preuve:1iiA).
Llovet JM, Real MI, Montana X. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresetable
HCC: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1743-49.
Lo CM, Tso WK, Liu CL. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolisation for unresectable HCC. Hepatology
2002;35:1164-71.
Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves
survival. Hepatology 2003; 37:429-42.
Camma C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma : meta-analysis of
randomized controlled trials. Radiology 2002; 224: 47-54.
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Technique non reproductible
=> variabilité des protocoles
(a) type d’agent d’embolisation
(b) nombre / type de cytotoxique utilisé
(c) Volume hépatique embolisé
(d) Procédures classiques / sélectives
(e) nombre moy de procédures / patient
Haute [ ] de cytotoxique relarguée dans la
circulation systémique
Complications +++
›
Méta analyse de Marelli L, et al. Transarterial therapy for hepatocellular
carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized
› studies. Cardiovasc Intervent Radiol. 2007 Jan
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Nouveautés
Slide 7
Particules chargeables
Hepaspheres™
› 100-150 mm dry
DC beads™
› 500-700 mm hydrated
› 400-600 mm hydrated
› Poly (vinyl alcohol-co-
sodium acrylate)
PVA (with N-acryloyl-aminoacetaldehyde dimethylacetal)
copolymerized with 2-acrylamido- 2methylpropanesulfonate sodium salt
Lewis et al J Mater Sci: Mater Med (2007) 18:1691–1699
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Chargement de la Doxorubicine
DC beads
-Rather homogeneous loading
-Easy resuspension and handling
Hepasheres
-Sticky mass
-Some unloaded spheres
Olivier Jordan, Alban Denys, Thierry De Baere, et al. SIR 2009
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120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
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Beads doxo loading
[%]
Beads doxo loading [%]
Chargement de doxorubicine
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
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80%
60%
40%
20%
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100
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Hepasphere
doxorubicine loading
Beads doxo loading [%]
120%
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Imbibition time [min]
Im bibition tim e [m in]
0
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120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0
20
40
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Im bibition tim e [m in]
Tim e (m in)
DC beads
-loaded within 1 hour
- after 2 hrs <2% remaining in
supernatant (<10% after 1hr)
Hepaspheres
-slower uptake
-Complete supernatant uptake at 1hr
Irinotecan and doxorubicin-loaded microspheres for transIn vitro comparative study of drug loading and release
properties arterial chemoembolization: of two commercially available microspheres. Olivier Jordan, Alban Denys,
Thierry De Baere, Nathalie Boulens, Eric Doelker. SIR 2009
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DC beads before release
Hepaspheres before release
DC beads after release
Hepaspheres after release
Slide 11
Concept DC Bead
Dispositif offrant aux patients atteints de carcinome
hépatocellulaire (ou CHC) les bénéfices démontrés de la
chimioembolisation conventionnelle avec:
un niveau de tolérance supérieur, principalement en évitant le passage du principe
actif antimitotique (doxorubicine) dans la circulation systémique (1).
une efficacité renforcée. En augmentant la dose de doxorubicine délivrée et le
temps de contact avec les cellules tumorales, les concepteurs de DC Bead on peut
améliorer la réponse tumorale (2).
une technique standardisée et reproductible avec un profil pharmacocinétique
prédictible. Ceci constitue une amélioration importante par rapport à la
chimioembolisation conventionnelle caractérisée par une forte variabilité des
procédés et des produits mis en œuvre et donc des résultats (3).
3
1
Plasma
mg eluted/g of GS
3.5
PBS
Water
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
10
20
30
40
time (min)
2
50
60
70
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Population cible
A partir des résultats de l’essai randomisé prospectif multicentrique européen « PRECISION V », il apparaît que la
chimioembolisation avec DC Bead pourrait être proposée aux patients présentant au moins une des caractéristiques
suivantes:
Fonction hépatique altérée (Child-Pugh B) ;
État général restreint (ECOG 1) ;
Atteinte bilobaire ou récidive de CHC après un premier traitement.
Soit une population cible de 1 500 patients par an en France (ou un quart des 6 000 patients diagnostiqués chaque année).
PRECISION V: chez les patients les plus avancés DC Bead montre une supériorité significative
pour les taux de Réponse Objective (p=0,038) et de Contrôle de la Pathologie (p=0,026)
Slide 13
Morbidité
Complications graves (insuffisance hépatocellulaire, infection…) rencontrées après
une séance de chimioembolisation apparaissent moins importantes en cas
d’utilisation des particules DC Bead dans le sous groupe de patients présentant
soit :
fonction hépatique altérée (Child-Pugh B) / état général restreint (ECOG 1) / atteinte bilobaire
ou une récidive de CHC après un premier traitement.
PRECISION V: chez les patients les plus avancés DC Bead montre une tendance statistique sur les
taux d’effets secondaires grave
Slide 14
Moins de Doxuribicine dans la circulation systémique
Réduction des effets secondaires
Amélioration de la qualité de vie
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Dévascularisation tumorale large
Slide 18
Slide 19
Classification Barcelona-Clinic Liver Cancer
HCC
Stage A
PS 0, Child-Pugh A, Okuda 1
Very early stage
Single 2 cm
carcinoma in situ
Stage A-C
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh, A-B
Early stage (A)
1 HCC 5 cm or 3 nodules
<3 cm, PST 0
1 HCC
Llovet, J Gastroenterol 2005
Stage D
Okuda 3-4, PS >2, Child-Pugh C
Advanced stage (C)
Portal Invasion,
N1, M1, PST 102
Intermediate stage (B)
Multinodular, PST 0
Terminal stage
(D)
3 nodules <3 cm
Portal pressure/bilirubin
Increased
Portal invasion, N1, M1
Associated
Diseases
Normal
No
Resection
Liver transplantation*
Curative Treatments
Yes
PEI / radiofrequency
No
Chemoembolization
Yes
New Agents
Symptomatic
treatments
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TACE et RF
=> contrôle lésionnel pour lésions >3 cm.
TACE + RF : prévenir la dissémination tumorale
en cas de lésion sous capsulaire même si lésion
≤ 3 cm.
Qualité de vie : TACE/RFA significativement
meilleur score en qualité de vie vs TACE seul.
Yamakado et al. J Vasc Interv Radiol 2002;13:1225–32.
Wang YB, et al. Qual Life Res 2007;16:389–97.
Slide 21
Futur proche ?