Transcript Il était un Foie - Description : Description

Hépatologie
2010
Jean-Claude Barbare
CHU d’Amiens
Fréquence des maladies
du foie en France
Prévalence
Mortalité*
Cirrhose alcoolique
100.000
6800
VHB
300.000
1500
VHC
500.000
3500
CHC
7100
6500
Hémochromatose
250.000
NASH
100 000
* par an
Les 3 étapes du diagnostic
1 Interrogatoire, examen (foie, HTP, IHC)
Biologie simple
Echographie (sauf hépatite aigue virale)
2 Imagerie
Marqueurs viraux, AFP, auto-ac, métabol.
FOGD
3 PBH
EEH +/- CPRE
Tests biologiques hépatiques simples
•
•
•
•
•
•
•
ALAT
ASAT
PAL
GGT
(x N)
Bilirubinémie totale et conjuguée
TP
Electrophorèse des protides
(Albuminémie)
NFS (plaquettes)
Foie
normal
Cirrhose
Virus, alcool...
Patient : anxiété
• Ascite
Médecin : Evaluation à long
terme
• HD
Tt étiogique
• Sepsis
• CHC
Comment éviter le cancer
primitif du foie ?
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
SM
VHC
VHB
Fer
0
Alcool
MCF
1
F
2
3
Cirrhose
CHC
4
SM
VHC
VHB
MCF
1
F
Tt étiologique
Fer
0
Alcool
2
3
Cirrhose
Surveillance
Tt
CHC
4
Ce qui suppose…
• De dépister les facteurs étiologiques
• De faire le diagnostic de MCF
• De faire le diagnostic de cirrhose
SM
VHC
VHB
MCF
1
F
Tt étiologique
Fer
0
Alcool
2
3
Cirrhose
Surveillance
Tt
CHC
4
Cancers primitifs du foie
CHC
91,5%
Cholangiocarcinome
6,2%
Autres
2,3%
Borie F. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009.
Incidence du CPF dans le monde
France : 10,4
Bosch FX. Gastroenterology 2004.
Taux standardisés /100 000
Augmentation d’incidence
dans les pays développés
France
Évolution du nombre de nouveaux cas de
cancers digestifs en France
1980
Côlon Rectum
2008
24 000
39 000
Œsophage
5500
4400
Estomac
8900
6600
Foie
1800
7100
Pancréas
2600
7300
333 000 nouveaux cas de cancers
en France en 2008
70000
66000
60000
51000
50000
39000
40000
32400
23600
30000
14700
20000
7300
10000
7100
e
Fo
i
éa
s
L
O
R
H
ém
at
o
Po
um
on
Pa
nc
r
lo
n
R
ec
tu
m
Se
in
Cô
Pr
os
ta
te
0
Forte association avec les
maladies chroniques du foie
 Foie cirrhotique
> 90%
 Foie non cirrhotique
< 10%
 Maladie chronique du foie
+++
 Foie sain
très rare
Etiologie
9%
VHB
VHC
Alcool
16%
70%
Insulinorésistance
Fe
17%
Cirrhose
CHC
Volumineux
CHC
70%
Petit CHC
30%
Surveillance
échographique
Chang
Traitement
curatif
Prise en charge du carcinome
hépatocellulaire (CHC)
Thésaurus de bonnes pratiques
en cancérologie digestive 2010
Rédacteurs
JC Barbare, V Boige, K Boudjema, G Créhange, T Decaens,
O Farges, B Guiu, R Lecesne, P Merle, J Selves, JC Trinchet.
RCP
CHC curable
Cirrhose
Child-Pugh A
symptomatique
Transplantable ?
oui
Référer
centre TH
non
Résection
RF
TH ?
RCP
CHC non curable
Child-Pugh B ou C
Child-Pugh A
Flux portal anormal ?
Métastases ?
non
Chimioembolisation
Oui
Sorafenib
Traitement
symptomatique
Echec :
Sorafenib
Traitements
Traitement
symptomatique
39%
Malades %
40
30
20
11%
8,5%
Chirurgie
RF
16%
17%
CEL
CT
8,5%
10
0
THO
Traitement curatif : 28%
Survie à 1 an
70
481 malades à 1 an de suivi
21 perdus de vue
60%
60
50
p<0,0001
40
Survie globale : 34%
30
24%
20
10
Survie à 1 an : 30%
Survie à 5 ans : 8%
FRANCIM Eur J Cancer 2007.
0
Programme Hors programme
dépistage
dépistage
SM
VHC
VHB
MCF
1
F
Tt étiologique
Fer
0
Alcool
2
3
Cirrhose
Surveillance
Tt
CHC
4
HAS
cirrhose
• Porteurs chroniques de l’AgHBs
– Cirrhose
– > 40 ans et élévation des ALAT et/ou ADN>2000 UI
– Histoire familiale de CHC
– Africains > 20 ans
– Hommes asiatiques > 40 ans
– Femmes asiatiques > 50 ans
Messages « Cirrhose »
• Faire le diagnostic « précoce »
• Echographie « ciblée » / 6 mois
• FOGD / 1 à 3 ans
SM
VHC
VHB
MCF
1
F
Tt étiologique
Fer
0
Alcool
2
3
Cirrhose
Surveillance
Tt
CHC
4
Prise en charge des MCF
• Traitement étiologique
– Alcool
– Traiter les infections virales
– Prendre en charge les SNA et les
surcharges en fer
– Penser aux comorbidités
• Faire le diagnostic de fibrose
Traiter l’infection
chronique par le VHC
Histoire naturelle de l’infection VHC
CONTAGE
INCUBATION
4 à 12S
HEPATITE AIGUE
asymptomatique (80% des cas)
15 %
GUERISON
SPONTANEE
85 %
HEPATITE CHRONIQUE
Hommes
VIH+
VHB+
Age>40 ans
Alcool>50g/j
20% en
10 à 20 ans
CIRRHOSE
3 à 5 %/an
DECOMPENSATION HEPATIQUE
CANCER DU FOIE
Arbre décisionnel après dépistage VHC
DEPISTAGE
Test ELISA Anti-VHC *
Positif
Négatif
PCR
(ARN VHC)
Pas d'infection VHC
(sauf immunodéprimés**)
Négatif
Guérison probable
(répétition ARN-VHC et
ALAT à 6 mois ou
1 an pour confirmation)
Positif
Infection chronique VHC
Génotype
Charge virale
• Questions :
ARN-VHC +
– Le virus (génotype, charge virale)
– Le foie (fibrose)
– La personne (QdV, psy, social..)
– Les facteurs de risque
– L’entourage (dépistage, prévention)
– Les possibilités de traitement
• Décisions :
– Traitement ?
– Surveillance
HISTORIQUE DES TRAITEMENTS
54 %
60
50
41 %
RVP
40
30
16%
20
10
6%
0
IF 24 s
IF 48 s
IF+R
Peg-IF
Peg IF+R
Réponse virologique prolongée
• ARN négatif 6 mois après la fin du
traitement
• Guérison de l’infection
• Possibilité de régression des lésions
hépatiques
• Diminution du risque de cirrhose, de
complications et de CHC
Le traitement actuel
• Peg interféron SC
– Alpha 2a PEGASYS® 180 µg / sem
– Alpha 2b VIRAFERON PEG® 1,5
µg/kg/sem
• Ribavirine po
– COPEGUS®
• 1000 mg si < 75 kg
• 1200 mg si ≥ 75 kg
– REBETOL ®
REPONSE VIRALE PROLONGÉE
90
80
70
60
82%
79%
54%
47%
Tous génotypes
Gen. 1
Gen. 2-3
42%
50
40
33%
30
20
10
0
Peg 2b 1,5 + R
IFN + R
80
70
61%
60
50
40
56%
76%
45%
Tous génotypes
37%
46%
Gen. 2-3
30
20
10
0
Gen. 1
IFN + R
Peg 2a 180 + R
Indication traitement : génotype 1
Grade d’activité
Stade de fibrose
Nulle
Minime
Modérée
Sévère
Pas de fibrose
F0
A0
A1
A2
A3
Fibrose portale
F1
A0
A1
A2
A3
Quelques
septa
F2
A0
A1
A2
A3
Nombreux
septa
F3
A0
A1
A2
A3
Cirrhose
F4
A0
A1
A2
A3
Traitement non recommandé  Surveillance par marqueurs non invasifs
Traitement indiqué
Indication traitement
Génotypes 2/3
Un traitement peut être proposé
sans évaluation préalable de la
sévérité de la maladie hépatique
Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002
Ce qui a changé récemment
• Durée de traitement adaptée au génotype
et :
– à la réponse virologique
– à la charge virale initiale
– à la fibrose
Définition des réponses virologiques
RV / ARN
S4
S12
S24
Rapide
-
-
-
Précoce
+
-
-
Lente
+
Dim > 2log
-
NR
+
Dim < 2log
+/-
Génotype 1 (et 4)
Charge virale faible (600 / 800 000 UI/mL)
et F<4 (3)
RV
Rapide
Durée traitement
(semaines)
24
Précoce
48
Lente
72
NR
Arrêt à S 12
Génotype 1
Génotypes 2 et 3
• Charge virale faible et RVR : 16 semaines
• Autres cas : 24 semaines
• Absence de RVR / CV élevée / F>3 : 48
semaines ?
Déterminants de la « résistance »
• Facteurs liés au patient
– Surpoids
– Insulinorésistance
– Alcoolisation excessive (diminue l’observance)
• Quantité de traitement insuffisante
– Non respect de la posologie de ribavirine (adaptée au
poids) Dosage ribavirine
– Défaut d’observance
– Effets secondaires cliniques et/ou biologiques
• Durée de traitement insuffisante chez les
répondeurs lents (augmente le taux de rechûte)
• Résistance virologique vraie : 12 % des patients
Adaptation des doses
Anémie
Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+
monoc ?)
Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)
La 3ème révolution dans le
traitement de l’hépatite C
Evolution du taux de RVS chez les naïfs génotype 1
80
?
70
60
50
42
46
33 36
40
30
20
10
7
11
0
Interferon
IFN+Ribavirine PEGIFN+Riba PEG+R+StatC
Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 2001,Fried 2002
Traiter l’infection
chronique par le VHB
Histoire naturelle du VHB
Contage
Hépatite aigüe
IgM anti-HBc
(Ag HBs+)
70% asymptomatique
30% symptomatique
1% fulminante
TH
Pas de traitement antiviral au stade aigu de l’infection
sauf: - dans les formes sévères
- dans les formes prolongées: persistance de
l’ADN viral B 3 mois après le diagnostic (?)
Histoire naturelle du VHB
Contage
Hépatite aigüe
90-95%
Guérison
Ag HBsAntiHBs+ & HBc+
70% asymptomatique
30% symptomatique
1% fulminante
TH
Histoire naturelle du VHB
Contage
90-95%
Guérison
Hépatite aigüe
5-10%
Ag HBsAntiHBs+ & HBc+
70% asymptomatique
30% symptomatique
1% fulminante TH
Ag HBs+
(> 6 mois)
Infection chronique
Histoire naturelle du VHB
Contage
Hépatite aigüe
90-95%
5-10%
70% asymptomatique
30% symptomatique
1% fulminante TH
Ag HBs+
Guérison
Ag HBsAntiHBs+ & HBc+
Infection chronique
70%
Hépatite chronique ADN VHB++
30%
ALT aN (75%)
20%
CHC
Cirrhose
20% (3-5%/an)
ADN VHB+/ALT N (85%)
Portage inactif
Médicaments ayant l ’AMM
pour le Traitement de l’hépatite chronique B
1991
Interféron
1998
Lamivudine
Zeffix ® 100 mg/ j
2000
Adéfovir
Hepsera ® 10 mg/ j
2002
Intérféron Pégylé
Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an
2006
2007
2008
Entécavir
Telbivudine
Ténofovir
Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ j
Sébivo ® 600 mg/ j
Viread ® 300 mg/ j
?
Clévudine
Pradéfovir …..
Evaluation pré-thérapeutique
Réplication virale B
ADN VHB par PCR en temps réel
Recherche co-facteurs
et co-morbidités
Hépatite Delta
Hépatite C, HIV
Alcool, facteurs d’insulinorésistance
Sévérité de la maladie
* critères indirects
ASAT, ALAT, Ph.Alc, GGT
TP, Albumine,
NFS, plaquettes
Echo-doppler hépatique
* Critère direct
Biopsie de foie*
- si ADN VHB > 2000 UI/ml
- et/ ou ALAT > N
Buts du traitement
• Améliorer la qualité de vie et la survie en
prévenant la progression de l’hépatite
chronique vers la cirrhose et ses
complications menaçant le pronostic
• Cet objectif clinique peut être obtenu en
supprimant durablement la réplication virale
B, ce qui est associé à une amélioration
histologique et une histoire naturelle plus
favorable.
Critères de jugement de
l’efficacité du traitement
Critère idéal :
Disparition de
l’AgHBs
Critère minimal :
Indétectabilité
ADN VHB
33
1
Critère satisfaisant :
Séroconversion e
durable
2
EASL Clinical Practices Guidelines, J
Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB
indétectable chez les patients AgHBe
positifs
82%
80%
Patients (%)
80%
67%
56%
60%
40%
36%
40%
ETV1
68%
76%
39%
48%
LdT2
LAM1,2
14%
25%
PEG IFN3
années
21%
ADV4
TDF5
Négativation AgHBs
chez patients AgHBe positifs
Négativation
AgHBs à 1an
ETV1
LAM1
LdT2
PEG-IFN3
ADV4
TDF4
2%
<1%
<1%
3%
0%
3%
Résistance VHB (Ag HBe+)
65
Patients (%)
71
55
46
3 25
23
0
LAM1
0
ADV2
3
0
0,7
0,7
<1
13
0
LdT3 ETV4 FTC5 CLV6
0
TDF7
années
Résultats à 1-5 ans ADN VHB indétectable chez
les patients AgHBe négatif
67%
94%
79%
Patients (%)
82%
90%
65% 48%39%
88%
72%
93%
71%
63%
51%
19%
années
ETV1
LdT2
LAM1,2 PEG IFN3
ADV4
TDF5
Résistance VHB (Ag HBe-)
60
55
45
Patients (%)
29
18
22
0,7
11
15
LAM1
3
0,7
<1 13
10,8
0
2
ADV2
LdT3
ETV4
FTC5
0
0
0
CLV6
TDF7
années
Indications thérapeutiques
• Identiques chez AgHBe + etAgHBe • Hépatite chronique B active:
- ADN VHB > 2000 UI/ ml et/ou ALT >N
- Maladie du foie significative A et/ou F ≥ 2
• Situations particulières:
- Cirrhose avec ADN sérique détectable
- Personnel soignant avec ADN VHB > 2000 UI/ ml
- Avant tt immunosuppresseur
Avantages
Inconvénients
PEG-IFN
Analogues
Durée limitée
Absence de
résistance
Taux élevé de
séroconversion
Puissance anti-virale
forte
Bonne tolérance
Voie orale
Puissance anti-virale
faible
Mauvaise tolérance
Voie injectable
Durée indéfinie
Risque de résistance
Taux faible de
séroconversion
Hépatite chronique B active
A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml
Si
- ADN VHB < 2 x 106 UI / ml
- ALAT > 3 N
- Absence de cirrhose décompensée
(Ag
HBe+, Génotype A)
Interféron pégylé
alpha-2a
48 semaines
Arrêt si non réponse primaire ie :
Diminution de ADN VHB <1 log à S12
Hépatite chronique B active
A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml
Si
Analogue nucléos(t)idique
puissant et à haute barrière génétique
en
x monothérapie
106 UI / ml
- ADN VHB < 2
- ALAT > 3 N Entecavir ou Tenofovir
- Absence de cirrhose décompensée
(-
pendant une
Ag HBe+, Génotype
A) durée prolongée
Interféron pégylé
alpha-2a
48 semaines
Arrêt si non réponse primaire ie :
Diminution de ADN VHB <1 log à S12
- AgHBe + : jusqu’à séroconversion e
- Ag HBe - : jusqu’à disparition AgHBs
Arrêt possible 6 à 12 mois
après séroconversion e stable,
sauf chez patients atteints de cirrhose
Echecs thérapeutiques
Interféron Pégylé
Délai
Définition
Non-réponse
primaire
12 semaines
↓ < 1 log
Réponse virologique
24 semaines
ADN-VHB < 2.000
UI/ml
Post-traitement
Séroconversion HBe
Réponse
sérologique
24%
Analogues
Délai
Définition
Non-réponse primaire
12 semaines
↓ < 1 log
Réponse virologique
partielle
24 – 48 semaines*
↓ > 1 log mais
ADN-VHB +
Réponse virologique
48 semaines
ADN-VHB –
Sous traitement
↑ > 1 log
/ nadir
Echappement
Echecs thérapeutiques
• Rechercher mauvaise compliance +++
• Rechercher et caractériser mutation(s) de l’ADN
polymérase
• Traitement de 2ème ligne
Association avec analogue sans résistance croisée
Tt de 1ère ligne
Lamivudine
Traitement de 2ème ligne recommandé
Lamivudine + Ajout Ténofovir
Adéfovir
Telbivudine
Switch pour Ténofovir + Ajout
nucléosidique
Telbivudine + Ajout Ténofovir
Entécavir
Entécavir + Ajout Ténofovir
Ténofovir
Ténofovir + Ajout nucléosidique
Laisser fer ?
Hyperferritinémie
H > 300 µg/L
F > 200 µg/L
Ferritinémie
H : 55 - 345 µg/L
F réglée : 16 - 76 µg/L
F ménopausée : 29 – 166 µg/L
Hyperferritinémie
Lyse cellulaire (muscle, foie)
Augmentation de synthèse
Induction : surcharge en fer, OH, inflammation
Dérégulation génétique : gène L ferritine
1. Rechercher le CIDA
• C
• I
• D
• A
1. Rechercher le CIDA
• Cytolyse
• Inflammation
• Dysmétabolisme
• Alcoolisme
1. Rechercher le CIDA
• Cytolyse
• Inflammation
• Dysmétabolisme
• Alcoolisme
Causes très fréquentes (> 90%)
De diagnostic facile
Associées à surcharge nulle ou modérée (HSD)
1. Rechercher le CIDA
• Cytolyse : ALT/AST, NF réticulo, CK
• Inflammation : CRP
• Dysmétabolisme
– SM évident ou non
– Intérêt IRM
– Association à stéatopathie non alcoolique (à évaluer)
• Alcoolisme
2. En l’absence de CIDA
et CST > 45%
• Cirrhose évoluée
• Dysmyélopoièse compensée (âge, anémie, VGM)
ou décompensée (transfusions)
• Hémochromatose HFE (C282Y)
• En l’absence d’homozygotie C282Y, rechercher
hémochromatoses non HFE (hémojuvéline,
hepcidine, RTf2)
2 bis. En l’absence de CIDA
et CST ≤ 45%
IRM
• Surcharge hépatique
– Hépatosidérose dysmétabolique
– Hémochromatoses
• Ferroportine
• Céruloplasmine
• DMT1
• Pas de surcharge hépatique
– Gaucher, dysthyroïdie, cancer, hyperferritinémiecataracte
+/+ HFE-H1
Ferritine
C282Y
ALT/AST/CK/CRP
Non HFE (H2, H3)
NF IMC
Cirrhose grave
C
I
Dysmyélopoièse
CST
N ou
+/-
D
A
HSD
IRM
+++
H4 (ferroportine)
acéruloplasm.
Gaucher
0
cataracte
activ macroph
Thyr, cancer
Hyperferritinémie et SHNA
Ne pas faire C 282 Y si CST normal
Eliminer autres causes d’hyperferritinémie
IRM pour quantifier la concentration
hépatique en fer
CHF>100: saignées si pas de contreindication
Hémochromatose:
Suivi et Traitement
Surcharge en fer
chronique
génétique
RTf2
Type 3
Hepcidine
HFE
2B
JUVENILE
Type 2
Hémojuvéline
2A
Type 1
Ferroportine
Type 4
C282Y +/+
mutation fréquente
Prévalence population : 2 à 8 / 1000
pénétrance
Mutation
Signes biologiques
+/symptômes
Risque vital
Modulation par sexe, alcool, virus, autres gènes…
Suivi
prétraitement
nt
Traitement
et son suivi
2
1
0
Sat.Tf
4
3
Risque
vital
Qualité
de vie
Qualité
de vie
Ferritine Ferritine Ferritine
Sat.Tf
Sat.Tf
Sat.Tf
Suivi
prétraitement
0
1
Ferritine
Sat.Tf
Sat.Tf
Evaluation clinique
/ 3 ans
/ an
Evaluation biologique
STf + Ferritinémie
/ 3 ans
2
/ an
3
4
Risque vital
Qualité de vie Qualité de vie
Ferritine
Sat.Tf
Ferritine
Sat.Tf
Suivi
prétraitement
0
3
2
4
Risque vital
Qualité de vie Qualité de vie
1
Ferritine
Sat.Tf
Sat.Tf
Ferritine
Sat.Tf
Ferritine
Sat.Tf
Traitement et son suivi
Phase d’induction
7ml/kg
IRON
STORES
(≤550ml)
7ml/kg/semaine
IRON
STOCK
STORES
de FER
(≤550ml)
Ferritine≤50
Début des saignées
Ferritine
Tous les mois
IRON
STOCK
STORES
300 (H)
200 (F)
Toutes les 2 saignées
≤50
de FER
«Désaturation»
Début des saignées
Hb
(>11 g/dl)
Tous les mois
IRON
STOCK
STORES
300 (H)
200 (F)
Toutes les 2 saignées
≤50
de FER
«Désaturation»
Phase d’entretien
Objectif
Ferritine ≤ 50
Ferritine ≤ 50
Ferritine toutes les 2 saignées
Hb avant saignée
Hôpital
EFS
Cabinet médical
Cabinet IDE
Domicile
Déférasirox (Exjade®) ?
En complément des saignées
RTf2
Hepcidine
HFE
Clip
C282Y
Hémojuvéline
En substitution des saignées
RTf2
Hepcidine
HFE
Clip
C282Y
Hémojuvéline
Élévation chronique des
transaminases
Que faire quand on a rien trouvé ?
Continuer à chercher ?
Surveiller ?
PBF ?
Rien ?
Élévation chronique
inexpliquée des transaminases
Tests normaux ou négatifs :
 Consommation d’alcool < 50 g/j
 Ag HBs, anticorps anti-VHC
 FAN, AML, AMT, anti-microsomes
 Alpha-1-anti-trypsine
 Céruloplasmine, cuprurie
 Saturation de la Tf, ferritinémie
Facteurs d’élévation des
transaminases chez des sujets sains
 Interférence analytique
 Repas, exercice
 Garrot
 Alcool, médicaments
 IMC
 Sexe masculin
 Age 18 - 45 ans
Causes inhabituelles d’élévation
chronique des transaminases
Affection
Test diagnostique
Hyperhémolyse
NFS, réticulocytes
Atteintes musculaires
CPK
Macro-ASAT
Électrophorèse
Hyper ou hypothyroïdie
TSH
Insuffisance surrénale
T. au Synacthène ®
Maladie cœliaque
Anti-endomysium
Causes occultes d’élévation
chronique des transaminases
Affection
Test diagnostique
Infection virale B ou C
PCR
Hépatite auto-immune
Score, PBF
Cholangite sclérosante
Bili-IRM, PBF
Wilson, déficit alpha-1-AT
PBF
Atteinte cardio-vasculaire
Écho cœur, PBF
Alcool (< 50 g/j, déni)
Interr, CD-tect, PBF
Toxicité
Chronologie, exclusion,
littérature, +/- PBF
Élévation chronique des
transaminases
Qu’est-ce qu’il ne faut pas faire
quand on a rien trouvé ?
 Rien
 PBF demain matin
Que faire ? Chercher encore
 Interrogatoire (famille, alcool, poids, médic.)
 Recherche de signes d’hépatopathie chronique
 examen clinique
 échographie
 TP, EP, plaquettes, immunoglobulines

PBF ?
 Eléments d’orientation ?
 Bilan biologique « exhaustif »
Proposition de bilan
 NFS, réticulocytes
 CPK, TSH
 CD-tect
 Anti-HBc, anti-HBs +/- PCR VHB et VHC
 A. de Kayser-Fleischer, cérulo. et cuprurie
 Anti-endomysium, +/- ANCA
 Test au Synacthène ®
Faut-il faire une PBH en cas
d’élévation inexpliquée des ALAT ?
• Etude prospective française
• V de Ledhingen et al, J Hepatol 2006;45:592.
• N
–
–
–
= 272
S métabolique : 19%
Diabète : 9%
BMI : 27
• Quel diagnostic ?
• Quelle fibrose ?
• Quelles conséquences pratiques ?
Résultat PBH
Stéatose
NASH
L minimes
Divers
Divers (59) : HCA (16), H lobulaires (7), lésions mixtes (10), HNR (4), fibrose CL (11),
fer (4)….
Quelle fibrose ?
F0
F1
F2
F3
F4
Fibrose significative : 27%
Fibrose sévère : 9%
Cirrhose que si NASH
Facteurs prédictifs de fibrose
•
Associés à F ≥ 2
Tabac
BMI > 25
Diabète
•
Associés à F0-F1
Sexe féminin
BMI < 25
STEATOPATHIES NON ALCOOLIQUES
SHNA
 HEPATOPATHIE LA PLUS FREQUENTE EN
FRANCE
 RISQUE DE CIRRHOSE ET CHC
 TEMOIGNE D’UNE INSULINORESISTANCE
DEFINITIONS
Stéatose =
vacuoles de lipides occupant l’hépatocyte
et refoulant le noyau
Stéatohépatite =
stéatose + infiltrat inflammatoire et
altération hépatocytaire pouvant évoluer vers
fibrose et cirrhose
DIAGNOSTIC SHNA
1.
Eliminer autres causes d’élévation de l’ALAT
(alcool, VHB, VHC, Autoimmunité)
2. Biologie compatible (ALAT>ASAT, ferritine,
diabète…)
3. Stéatose en échographie
4. Eliminer autres causes de stéatose (corticoides,
tamoxifène, amiodarone, méthotrexate)
5. Contexte métabolique (60% IMC > 25)
Syndrome métabolique
TT ≥ 94 (homme) ou ≥ 80 (femme)
Critère indispensable + + +
+ au moins 2 des critères suivants




Triglycéridémie ≥ 1,50 g/l (ou dyslipidémie traitée)
HDL < 0,40 g/l (homme), < 0,50 g/l (femme)
TA ≥ 130/80 (ou HTA traitée)
Glycémie à jeun ≥ 1 g/l
TT=tour de taille
Syndrome métabolique
Si doute sur un syndrome métabolique rechercher
insulinorésistance
INDICE HOMA
INSULINEMIE A JEUN µui/L x GLYCEMIE A JEUN mmol/L/22,5
IR si ≥ 3
L’insulinorésistance, avec la concentration sérique élevée en
insuline entraîne:
 Une accumulation intra-hépatocytaire d’acides gras
 Constitution d’une stéatose
 Evolution inflammatoire avec nécrose et/ou fibrose
• SM, cause majoritaire des CHC sans f.de risque
• Augmentation de fréquence
• Nécessaire prise en compte pour soins et recherche
France
19,5 M
1,9 M
490 000
Siegel AB, Cancer 2009
50 000 – 120 000
Foie gras NA : pas grave ?
• La stéatose pure a un excellent pronostic
hépatique
– 4 séries
– 244 malades biopsiés, suivis jusqu’ à 21 ans
– 3 cirrhoses
– 1 mort du foie
Teli MR et al. Hepatology 1995; 22:1714; Matteoni CA et al Gastroenterology 1999;116:1413
Dam Larsen S et al. Gut 2004;53:750. Eckstedt M et al Hepatology 2006;44:865
Foie Gras NA : Grave ?
•
La stéato-hépatite a un risque élevé de
maladie sévère du foie
~10 % de cirrhose à 10-15 ans
• Mortalité : 20 % à 10 ans
» Hépatique : 70 %
» Cardiaque : 8%
• Carcinome HC : 7% à 10 ans
Eckstedt M et al. Hepatology 2006;44:865. Sanyal AJ et al. Hepatology 2006;43:682.
Evaluation
• Clinique
• Biologie (TP, plaquettes, EPP…)
• Echographie
• Tests non invasifs ??
• PBH ?
Facteurs associés à la SH
et/ou à la fibrose
•
•
•
•
•
•
Obésité
Âge
Sexe féminin
Diabète de type II
HTA
Syndrome
métabolique
• Insulinorésistance
•
•
•
Plaquettes
AST/ALT > 1
Acide hyaluronique
Guha A et al. Gut 2006;55:1650
Prédiction de la fibrose F3-F4
Fibrotest®
• α2MG, apoA1, hapto,
bilirubine, GGT
MayoTest d’ Angulo
• AUC 0,92/0,81 /F3-F4
• Age, hyperglycémie,
IMC, plaquettes,
albumine, AST/ALT
• AUC 0,88/0,82
• Seuil 0,30: VPN 98% Se 92%
• Seuil 0,70: VPP 60% Sp 97%
• Seuil -1,455 :VPN 93/88%
• Seuil 0,676: VPP 90/82%
• 33% « indéterminés »
• 25% « indéterminés »
Ratziu V et al. BMC Gastroenterology 2006;6:6. Angulo P et al. Hepatology 2007;45:846
Suspicion de SHNA :
indications de la PBF
 Signes d’hépatopathie chronique
 Échographie normale
 S. métabolique non avéré
 Autre cause d’hépatopathie
 Absence d’amélioration après prise en charge
 Facteurs prédictifs de fibrose :
> 50 ans
ASAT > ALAT
diabète 2
ALAT > 2N
 Signes de surcharge en fer (vs IRM)
obésité
Conclusions
• Le FGNA est une manifestation très fréquente de
l’insulinorésistance
• En cas de SH il existe une forte surmortalité CV mais aussi
hépatique, par cirrhose et carcinome hépatocellulaire
• Le FGNA aggrave probablement toutes les autres maladies
chroniques du foie
• Les tests non invasifs aident à la recherche d’une fibrose
significative ou d’ une cirrhose
• Le traitement repose sur le régime et l’activité physique ; l’
utilité des médicaments n’est pas fermement établie
Comment évaluer la fibrose
hépatique ?
Ne pas oublier les choses simples
• Clinique
– Foie dur, angiomes, ascite…
• Biologie
– TP, plaquettes, EPP
– ASAT/ALAT
Les outils disponibles
Biopsie hépatique
Indispensable pour le diagnostic d’une hépatopathie
chronique d’origine indéterminée ou si on veut
examiner la topographie et la distribution de la fibrose
et d’autres lésions
Les outils disponibles
Biopsie hépatique
Regev et al. Am J Gastro 2002 : F2-4 vs F0-1
33 % de discordance
entre le lobe droit et le lobe gauche
Erreur d’échantillonnage
Distribution hétérogène des lésions + 1 / 50 000
Les outils disponibles
Biopsie hépatique
Description de l’histoire naturelle et surveillance
Mesurer l’effet des traitements
Conforter son intervention
Dépistage de la fibrose chez des sujets à risque
Limites de la biopsie hépatique
Morbidité élevée
Morbidité entre 0,3 et 0,6 %
Mortalité entre 0 et 0,05 %
5,0%
4,7%
4,0%
3,0%
2,0%
1,0%
0,5%
0,7%
1 passage
2 passages
3 passages
0,0%
1 passage
2 passages
Cadranel,
3 passages Hepatology 2000
Les outils disponibles
Les évaluateurs moins invasifs
Spécifiques de la fibrose hépatique
Indépendants des paramètres métaboliques ou
autres pathologies
+ Performant et Reproductible
+ Facile à réaliser et Acceptable
Utile au moment du “diagnostic” et au cours du suivi
Les outils disponibles
Les évaluateurs moins invasifs
• APRI
• Fibromètre®
• Fibrotest®
• FIB-4
• Forns
• Hepascore
• Lok
• …..
• FibroScan®
• IRM
Les outils disponibles
Mise au point du FibroTest®
339 VHC +
AUROC :
0.836 – 0.870 pour F≥ 2
> 0.900 pour F4
Imbert-Bismut F et al Lancet 2001
Score > 0.58
Score 0.32-0.58
Validation indépendante
> 4600 patients VHC +
AUROC 0.84 pour F≥ 2
Valeur pronostique
Score < 0.31
Les outils disponibles
Précautions d’utilisation et d’interprétation du
FibroTest ®
Age
Sexe
2-macroglobuline : Sd inflammatoire
gGT : Cholestase, médicaments
Bilirubine : Gilbert, cholestase, médicaments
Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, médicaments
Apolipoprotéine A1
Standardisation des dosages
Les outils disponibles
Précautions d’utilisation et d’interprétation du
FibroTest ®
Age
Sexe
2-macroglobuline : Sd inflammatoire
gGT : ………….
Bilirubine : Gilbert, cholestase, Médicaments
Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, medicaments
Apolipoprotéine A1
Standardisation des dosages
Les outils disponibles
Mise au point du Fibromètre®
383 VHC + et 95 patients OH
AUROC :
0.885 – 0.892 pour F≥ 2
>0.900 pour F4
Cales P et al. Hepatology 2005
Validation indépendante
AUROC 0.86 pour F≥ 2
Les outils disponibles
Précautions d’utilisation et d’interprétation du
Fibromètre®
Age
Sexe
2-macroglobuline : Sd inflammatoire
Plaquettes
Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène
Urée: Hémolyse, inflammation, médicaments
TP : traitement anticoagulant
ASAT ALAT
Les outils disponibles
Précautions d’utilisation et d’interprétation du
Fibromètre®
Age
Sexe
2-macroglobuline : Sd inflammatoire
Plaquettes
Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène
Urée: Hémolyse, inflammation, medicaments
TP : traitement anticoagulant
ASAT ALAT
Performance globale (AUROC) de 5 tests
sanguins selon 3 cibles diagnostiques
p<10-3 vs autres tests
0,95
NS entre tests
Significant fibrosis
0,85
Severe fibrosis
Cirrhosis
0,8
I
H
ep
a
AP
R
sc
or
e
-4
Fi
b
ro
te
st
Fi
b
ro
M
et
er
0,75
Fi
b
AUROC
0,9
Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français
Calès, Liver Intern 2008
Taux de bien classés pour le
diagnostic de fibrose significative
NS entre tests
80
75
70
65
or
e
I
PR
H
ep
a
sc
A
Fi
b4
Fi
br
ot
es
t
60
Fi
br
oM
et
er
Correct classification (%)
p<10-3 vs
autres tests
Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français
Calès, Liver Intern 2008
Les outils disponibles
APRI
270 VHC +
AUROC :
0.88 pour F≥ 2
>0.900 pour F4
Wai CT et al Hepatology 2003
Classe 1 Pt/2 pour > F2 : VPN 86% seuils < 0.5
VPP 88 % >1.5
Classe 80 % des patients pour F4
ASAT
Plaquettes
Les outils disponibles
APRI
ASAT
270 VHC +
AUROC :
0.88 pour F≥ 2
>0.900 pour F4
Wai CT et al Hepatology 2003
Plaquettes
Pas confirmé dans des études indépendantes
VPP et VPN : 75 %
<1 pour la cirrhose = VPN 91%
Les outils disponibles
Hepascore
117 VHC +
AUROC :
0.82 pour F≥ 2
>0.890 pour F4
Adams LA et al Clin Chem 2005
Validation indépendante
AUROC 0.79 pour F≥ 2
Age
Sexe
2-macroglobuline
Bilirubine
Ac hyaluronique
gGT
Les outils disponibles
Fibroscan
Tout ce qui fait varier la dureté du foie fait varier la
vitesse de propagation d’une onde choc : la fibrose mais
aussi…
Pas une mesure mais une évaluation
Les outils disponibles
F≥2
F≥3
F4
Ziol
0.79
0.90
0.94
Castéra
0.85
0.90
0.95
Ganne-Carrié
Friedrich-Rust
0.96
0.84
Ziol M et al. Hepatology 2005
Castéra L et al. Gastroenterology 2005
Friedrich-Rust M et al, Gastroenterology 2008
Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7
0.89
0.94
Les outils disponibles
Fibroscan
Valeur normale moyenne 5.5 ± 1.6 kPa
Valeurs plus élevées chez les hommes, quand le
BMI augmente et en cas de Sd métabolique
Roulot D et al. J Hepatol 2008
Les outils disponibles
Fibroscan
10 mesures
Taux de réussite 60 %
IQR < 30 % de la médiane au mieux < 21 %
Faisabilité  Interprétabilité
 18 % d’échec
Obésité – Expérience Opérateur
4.5 % d’échec : BMI >28
Les outils disponibles
Fibroscan
Faisabilité  Interprétabilité
Valeurs modifiées en cas :
- d’hépatite aiguë cytolytique
- de cholestase
- d’insuffisance cardiaque
- de période post-prandiale ?
Les outils disponibles
Interprétation du FibroScan
75 kPa
Cirrhose
Fibrose sévère
Absence de fibrose
Fibrose minime
2,5
13-15
9,5
7
Fibrose modérée
Les outils disponibles
A l’échelle de population :
FibroTest®  Fibromètre®  Fibroscan®
Ces tests sont souvent meilleurs que l’APRI
et parfois meilleurs que l’Hepascore
Les outils disponibles
25 % des cas
Castera L et al. Gastroenterology 2005
75 % des cas
Les outils disponibles
Recours à la biopsie
Algorithme SAFE : APRI puis Fibrotest
52% - 56 %
Algorithme Bordeaux : Fibrotest + Fibroscan
28 % - 29 %
Algorithme Angers : Fibromètre + Fibroscan
20 %
Castera L et al. J Hepatol 2010
Boursier J et al. Liver Inter 2009
• Service attendu suffisant pour
– Fibroscan
• VHC NT et sans comorbidité
• VHC-VIH
– Fibrotest, Fibromètre, Hepascore
• VHC NT et sans comorbidité
• ASA « modérée » III
• VHC non-traitée sans comorbidité
– 1ère intention : test NI
– Si ininterpétable ou discordance avec clinique : 2ème test NI ou
PBH
• VHC VIH
– 1ère intention : Fibroscan
– Si ininterpétable ou discordance avec clinique : PBH
Points-clés
1. Fibrose = sévérité des hépatopathies
2. Surveillance des cirrhoses : écho / FOGD
3. Les tt des VHB/VHC sont plus efficaces
et plus complexes
4. Les tests NI de fibrose sont validés pour
le VHC
la PBH garde des indications
Points-clés
5. Stéatopathies non-alcooliques
•
Fréquentes
•
Possiblement sévères
•
Difficiles à évaluer
6. La prise en charge des surcharges en fer
est bien codifiée
7. Mains, TP, plaquettes
Problèmes non résolus
• Périodicité optimale (CHC 200O)
• Places de la TDM et de l’IRM
• Nouveaux marqueurs biologiques (sang)
• Sélection de la population concernée et
réévaluation périodique du niveau de risque
Résistance à la bithérapie pégylée
Boceprevir: Etude de phase II chez
les malades naïfs de génotype 1
1re partie de l’étude
Contrôle
Prétraitement
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j pendant 48 sem.
Suivi 24 sem.
PEG-INF-2b +
RBV 800-1 400 mg/j
x 4 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j
+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 24 sem.
PEG-INF-2b +
RBV 800-1 400 mg/j
x 4 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800
mg x 3/j pendant 44 sem.
Suivi 44 sem.
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j
+ boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem.
Suivi 24 sem.
Suivi 44 sem.
(n = 104)
(n = 103)
(n = 103)
(n = 107)
Pas de pré-ttt
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j
+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem.
Suivi 24 sem.
(n = 103)
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j
+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem.
Suivi 24 sem.
(n = 16)
PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 400-1 000 mg/j
+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem.
Suivi 24 sem.
(n = 59)
2e partie de l’étude
Pas pré-ttt
Faible dose
RBV
S4
S28
S48
S72
EASL 2009 – Kwo P., États-Unis, abstract 4 actualisé
Telaprevir : Etudes de phase II chez les
malades génotype 1 en échec thérapeutique
RVS en fonction de la réponse antérieure
100
T12/PR24
90
T24/PR48
T24/P24 (sans RBV)
PR48
76
80
69
70
60
50
30
20
RVS (%)
40
39
42
38
20
10
10
9
0
Non-répondeurs
au traitement antérieur
www.hepatonews.com
Rechuteurs
au traitement antérieur
EASL 2009 - D’après Manns M et al. (Allemagne), abstract 1044, actualisé
Telaprevir: chez les patients
infectés par génotype non 1
Génotype 2
Génotype 3
Génotype 4
n = 24
N = 23
n = 26
ARN-VHC < 25 UI/ml
ARN-VHC < 25 UI/ml
ARN-VHC < 25 UI/ml
100
100
100
80
80
40
25
20
20
2/10
4/5
2/8
0
Chute moyenne
de la charge
virale à J15
60
44
40
20
– 3,1 – 4,0 – 5,3



0
4/9
6/9
60
38
40
20
0
3/8
0
– 0,9
– 2,0
– 3,4
0
0
– 0,5
TVR seul
80
67
Patients avec RV (%)
60
Patients avec RV (%)
Patients avec RV (%)
80
– 4,7
– 4,5
TVR + PEG-IFN + RBV
PEG-IFN + RBV
Efficacité satisfaisante dans le génotype 2
Décevante dans le génotype 3
Limitée dans le génotype 4
EASL 2009 - D’après Foster GR et al. (Royaume-Uni), abstract 50, actualisé
et Benhamou Y et al. (France), abstract 10, actualisé
UI/mL 108
>100.000.000
Histoire du VHB chronique
Charges virales élevées
Immunotolérance
107
106
Charges virales intermédiaires
105
20.000
<2000
104
103
102
<12
Immunoélimination
10
1
Charges virales faibles
Portage inactif
Charges virales indétectables
Guérison
UI/ml
108
107
Histoire du VHB chronique
Charges virales élevées
Pas de traitement antiviral
Immunotolérance
106
Charges virales intermédiaires
105
104
103
102
10
1
Traitement antiviral
Immunoélimination
Charges virales faibles
Portage inactif
Pas de traitement antiviral
Charges virales indétectables
Pas de traitement antiviral «Guérison»
Médicaments ayant l ’AMM
pour le Traitement de l’hépatite chronique B
1991
Interféron
1998
Lamivudine
Zeffix ® 100 mg/ j
2000
Adéfovir
Hepsera ® 10 mg/ j
2002
Intérféron Pégylé 2a
Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an
2006
2007
2008
Entécavir
Telbivudine
Ténofovir
Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ j
Sébivo ® 600 mg/ j
Viread ® 300 mg/ j
Traitement VHB naïfs
• Traitement court (interféron)
– Si pas de cirrhose décompensée
– ALAT > 3 x N
– ADN VHB < 108 log UI/ml
• Traitement long (analogues)
– Privilégier efficacité virologique
sérologique
histologique
– Bon profil de résistance
• Souhait du patient et évaluation de sa compliance
Evolution de l’hépatologie : de la
comtemplation à l’activisme
1980
•
•
•
•
Blakemore
APC
AB, diurétiques
Corticoides
2010
• Transplantation
• Tt HTTP, sepsis
• Dépistage et tt des
CHC
• Tt anti-viraux
• Outils diagnostiques
• Nouvelles maladies
– hépatite alcoolique
– NASH
– fin de l’hépatite
chronique
Réplicon
• Système de réplication in vitro: lignée
d’hépatome transfectée par le subgénome ou génome entier du VHC
• Génotypes 1a, 1b et 2a
• Screening des molécules spécifiques
– Inhibiteurs des protéases
– Inhibiteurs de polymérase
– Inhibiteurs de NS5a
Les inhibiteurs de protéase
Nom
Classe thérapeutique
Telaprevir (Vx-950)
Inhibiteur protéase NS3/4
Pré-clinique
Phase I
Phase II
Phase III
(Janssen,Tibotec)
Boceprevir (SCH503034)
Inhibiteur protéase NS3/4
(Schering Plough)
TMC 435350
Inhibiteur protéase NS3/4
(Tibotec Medivir)
ITMN-191 R7227
Inhibiteur protéase NS3/4
(Intermune, Roche)
BI 201335
Inhibiteur protéase NS3/4
(Boehringer)
MK 7009
Inhibiteur protéase NS3/4
(Merck)
SCH 900518
Inhibiteur protéase NS3
(Schering Plough)
AVL-181
Inhibiteur protéase NS3
(Avila)
AASLD 2009
Les inhibiteurs de polymérase (1)
Nom
Classe thérapeutique
R7128
Inhibiteur Nuc polymérase NS5b
Pré-clinique
Phase I
Phase II
Phase III
(Roche, Pharmaset)
GS9190
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Gilead)
HCV-796
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Wyeth)
VCH-916
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(ViroChem pharma)
BI 207127
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Boehringer )
ANA 598
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Anadys)
MK-3281
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Merck)
VCH-222
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(ViroChem pharma)
IDX-184
(Idenix)
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
AASLD 2009
Les inhibiteurs de polymérase (2)
Pré-clinique
Nom
Classe thérapeutique
ABT-333
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
Phase I
(Abbott)
ABT-072
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Abbott)
PF-00868554
Filibuvir
Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b
(Pfizer)
PSI-7851
Inhibiteur Nuc polymérase
(Pharmaset)
AASLD 2009 –
Phase II
Phase III
Les autres molécules
Nom
Classe thérapeutique
SCY-635
Analogue cyclosporine
Pré-clinique
Phase I
Phase II
Phase III
(Scynexis)
Debio-025
Analogue cyclosporine
(Debiopharm)
NIM-811
Analogue cyclosporine
( Novartis)
PRO-206
Inhibiteur entrée
(Progenics)
JTK-652
Inhibiteur entrée
(Amsterdam)
ANA 773
Agoniste TLR 7
(Anadys)
EP-CyP282
Inhibiteur cyclophylline
(Enanta)
AASLD 2009
TOLERANCE
Quelle est ma question ?
Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Quelle est ma question ?
Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Quelle est ma question ?
Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens
Quelle est ma question ?
Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens
Comment évolue la fibrose sous et après traitement :
données insuffisantes
Quelle est ma question ?
Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens
Comment évolue la fibrose sous et après traitement :
données insuffisantes
Quelle est ma question ?
Hépatite chronique B
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?
Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?
Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens
Comment évolue la fibrose sous et après traitement :
données insuffisantes
Quelle est ma question ?
Hépatite chronique B
Histoire naturelle différente
Traitement au long cours
Données moins nombreuses pour tous les tests
Performances apparaissent moins bonnes
Quelle est ma question ?
Evaluateurs sériques
Test
F2F3F4
F3F4
Myers
Fibrotest
0,78
Poynard
Fibrotest
0,76
Leroy
Fibrotest
0,81
Mallet
APRI
0,73
Mallet
FIB-4
0,81
Leroy
Hepascore
0,79
Leroy
Fibromètre
0,81
F4
0,82
Quelle est ma question ?
Fibroscan
n
Marcellin
173
Chan
161
F1F2F3
F4
0,80
F2F3F4
F3F4
F4
0,81
0,93
0,93
0,87
0,93
Quelle est ma question ?
Hépatite chronique B
Recommandations de l’EASL
Biopsie hépatique : si transaminases augmentées
ou charge virale > 2000 UI
Quelle est ma question ?
Alcool
Existe-t-il un cirrhose ?
Données prometteuses en particulier avec le
Fibroscan® pour le diagnostic et la surveillance de la
cirrhose
Eviter les poussées d’hépatite alcoolique aiguë
Quelle est ma question ?
Alcool
Nguyen-Khac
Nahon
F≥2
F≥3
F4
0.91
0.90
0.94
0.94
0.87
Quelle est ma question ?
Syndrome Métabolique
Existe-t-il une cirrhose ?
Beaucoup moins de données
Peu de validation indépendante
Obésité : Principale cause d’échec du Fibroscan®
Quelle est ma question ?
Syndrome Métabolique
Quelle est ma question ?
Syndrome Métabolique
Score BAAT
Age  50 ans
BMI 28 kg/m2
Triglycérides  1,7 mmol/l
ALAT  2N
Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 100 %
Score BARD :
1 point si BMI > 28 kg/m2
2 points si ASAT/ALAT >0.8
1 point si diabète
Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 96 %
Incidence du CHC en France
• H
10,4 /100 000/an
• F
2
/100 000/an
(8ème)
(19ème)
• SR H/F : 6
• 6500 nouveaux cas/an
(2005)
Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75.
Profil type
• Age : 66 ans
• H : 85 %
• Caucasiens : 80%
• Dg PBH : 30% (vs 60% en 1990)
• Cirrhose : 90%
• Curable : 30%
• Child-Pugh A/B/C : 44 / 38 /18%
La cirrhose (> 90%)
conditionne le pronostic et
le choix du traitement
Petit CHC
Shiina S. Gastroenterology 2005;129:122.
Cirrhose
CHC évolué
D’Amico G. J Hepatol 2006;44:217.
Barbare JC. Eur J Cancer 2009.
Les nouveaux traitements
anti-VHC
De la virologie à la clinique
Antiprotéases en phase III
Telaprevir
Boceprevir
Efficacité du Boceprevir
• Patients naïfs génotype 1
– Traitement court: de + 16 à + 18 % par
rapport TTT standard de 48 sem
– Traitement long: de + 29 à + 37 % par rapport
TTT standard de 48 sem
• Patients rechuteurs ou non répondeurs:
pas de données exploitables
• Autres génotypes: pas de données
disponibles
Efficacité du Telaprevir
• Patients naïfs génotype 1
– Traitement court: de + 23 % par rapport TTT standard
de 48 sem
– Traitement long: de + 26 % par rapport TTT standard
de 48 sem
• Patients en échec:
– rechuteurs : + 50 %
– Non répondeurs: + 30 %
• Autres génotypes: bénéfice nul ou incertains
Effets secondaires
Telaprevir
Boceprevir
Rash (37%)
Anémie x 2 (50%)
Sévère 7%
Anémie
Arrêts effets secondaires
13 – 20%
Dysgeusie
Vomissement
Arrêts effets secondaires
9 -19%
McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838
Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850
EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé
Effets secondaires
• Nécessité d’une surveillance hématologique
hebdomadaire au début du traitement
• Nécessité d’une surveillance clinique
rapprochée au début de traitement (toutes
les semaines ? Toutes les 2 semaines ?)
Conclusions
• Boceprevir et Telaprevir permettent un
gain de RVS d’au moins 20 % chez le
génotype 1 naïf
• Bénéfice également chez les rechuteurs et
les non répondeurs
• ATU probable fin 2010, début 2011
• AMM probable fin 2011 début 2012
Points qui exigeront notre
vigilance
• Gestion des effets secondaires: suivi précoce
attentif
• Interactions médicamenteuses: méthadone,
buprenorphine ?…
• Observance: prise toutes les 8 heures
• Risque de résistance:
– Charge virale précoce: S4, S2 ?
– Nouvelles règles d’arrêt de traitement: si ARN + à S4
suivi attentif et arrêt rapide si absence de RV
Taux standardisés /100 000
Augmentation d’incidence
dans les pays développés
12
10,4
10
9,5
8,2
8
6
H
4
4,1
2
F
0,8
6,8
France
5,3
0,9
1,1
1,4
2
1,7
0
1980
1985
1990
1995
2000
2005
Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75.
Séroconversion HBe
chez patients Ag HBe positifs
43%
Patients (%)
39%
31%
21%
28%
23%
30%
23%
25%
26%
29%
32%
18%
22%
12%
21%
années
ETV1
LdT2
LAM1,2 PEG IFN3
ADV4
TDF5
En pratique
• Obtenir perte de poids avant traitement
• Prise en charge alcool
• Effets secondaires : information, prise en
charge
• Psychologie : évaluation, prise en charge
(traitement)
• Anémie : EPO si Hb < 10 g (PTT)
• PN : tolérer jusqu’à 500 PN +/- f de croissance
• Dépister répondeurs lents
Re traitement
• En fonction du premier traitement
• Arrêt à S12 si ARN détectable
• Sinon traiter 48 semaines
• 72 semaines si Génotype 1 et pas de
RVP à bithérapie pegylée
CONCLUSION
100% de guérison
d’ici 10 ans
avec des bithérapies orales
courtes et bien tolérées?