Transcript Sedative - WordPress.com

Sedative –Hipnotics and
Ethanol
Heikki Erik Nikkanen MD
HARVARD Area Medical
Toxicology
GENERALITATI

Sedative – hipnotice








Istoric
Farmacologie
Farmacocinetica
Farmacodinamica
Manifestari clinice
Diagnostic
Management
Exemple

Etanol






Istoric
Farmacologie
Farmacocinetica
Diagnostic
Management
Probleme speciale
Istoric



Benzodiazepinele (BDZ) reprezinta o clasa de
medicamente sedativ-hipnotice sintetizate
pentru prima data in 1955 de Compania
Hoffman-LaRoche
Disponibile pe piata in 1960
Confera o siguranta mai mare decat
barbituricele utilizate anterior
-index terapeutic mic
-important potential pentru abuz
Farmacologie


BDZ produc depresia SNC prin
stimularea actiunii GABAA
BDZ prezinta 3 subunitati .Actiunea lor
diferita depinde de afinitatea pentru
receptori cu diferite subunitati.
Farmacokinetica




BDZ sunt absorbite in organism la nivelul
intestinului subtire
Efectele clinice depind de rapiditatea de
penetrare a barierei hematoencefalice
Unele benzodiazepine sunt puternic legate
de proteine sau liposolubile care le
influenteaza cinetica
Prin metabolizare BDZ in ficat rezulta
metaboliti activi farmacologic
FARMACODINAMICA

BDZ interactioneaza cu multe alte droguri
-Midazolamul este metabolizat prin
intermediul CYP3A4
-alti agenti care inhiba CYP3A4 sau sunt
metabolizati tot la acest nivel pot prelungi
mult T ½ al midazolamului. Ex. Itraconazolul
creste T½ al midazolamului de 400 de ori
Manifestari clinice



Supradozajul BDZ poate produce dislalie,
ataxie ,letargie, confuzie ,depresie
respiratorie
In intoxicatiile severe poate aparea pierderea
functiilor neurologice
In conditii de spital poate surveni efectul toxic
produs de propylen glycol –excipientul utilizat
pentru BDZ –atunci cand se recurge la doze
mari si repetate
Utilizarea cronica



Toleranta :este datorata modificarilor produse
la nivelul receptorilor pentru BDZ prin
utilizarea cronica a acestora
-scaderea numarului receptorilor
-scaderea senzitivitatii receptorilor
-alterarea structurii receptorilor
Doze mult mai mari pot fi necesare pentru
producerea aceluiasi efect
Toleranta este reversibila prin stoparea
administrarii drogului.
Utilizare cronica

Dependenta si sevrajul
-o teorie sustine ca o substanta cu efecte
similare este produsa endogen. Productia
acesteia este redusa cand BDZ sunt utilizate
cronic
- a doua teorie afirma dependenta
bazandu-se pe plasticitatea receptorilor
- 1/3 din utilizatorii cronici de BDZ prezinta
sindrom de sevraj care le poate pune viata in
pericol
Test diagnostic


Cele mai multe institutii utilizeaza tehnici de
analiza imunologica care pot sa nu detecteze
multe dintre BDZ
Nivelurile specifice pot fi solicitate dar rar
sunt de ajutor in ceea ce priveste
managementul
Managementul intoxicatiei cu BDZ




ABC
Fluide si vasopresoare in caz de hipotensiune
Decontaminare cu carbune activat atunci
cand este nevoie
Antidot :Flumazenil


Riscuri mai importante decat benefiiciile in
cele mai multe cazuri
Intoxicatia pura cu BDZ poate fi o indicatie
Cloral hidrat




Derivat clorat sintetizat pentru prima data
in 1832
Debut rapid al actiunii ;prin metabolizarea
in ficat rezulta tricloretanol
Acest metabolit activ este transformat in
acid tricloracetic
T1/2 este mult mai mare la copii cu varsta
sub 2 ani
Cloral hidrat




Mickey Finn-un amestec de cloral hidrat si
alcool care poate induce stare de inconstienta
Tulburarile de ritm cardiac sunt primele
semne de intoxicatie
Beta-blocantii sunt medicamente de ales in
acest caz pentru tratament
Cloral hidratul este radio-opac putand fi
detectat la examinarea radiologica a
abdomenului
Bromurile




Initial sintetizate in 1850 si utilizate ca “ tonic
nervos” si pentru tratamentul cefaleei
T1/2 lung .Semnele de toxicitate pot aparea dupa
zile
Tulburari de perceptie si halucinatii survin in
mod obisnuit
Utilizarea cronica poate conduce la o forma de
rash de tip acneic
Barbituricele




Barbital- disponibil inca din 1903
T½ prezinta largi variatii in functie de
solubilitatea lipidica si de proteina de care
se leaga
Multi dintre compusi pot induce cresterea
enzimelor responsabile pentru propriul lor
metabolism
In supradozaj pot aparea flictene la nivelul
tegmentelor
Benzodiazepinele




BDZ sunt introduse pe piata inca din 1961
Utilizate pentru proprietatile anxiolitice ,in
insomnie ,in terapia anticonvulsivanta
Efectele adverse sunt rare ,prezentandu-se
mai ales la varste inaintate :amnezie,
cosmaruri,delirium , psihoze
Prezinta o siguranta relativa comparativ cu
alti compusi
Etanolul



Alcoolul si istoria umana sunt legate
inextricabil
Primul proces de fermentare
intentionata din miere de albine a avut
loc in urma cu 10.000 de ani
Egiptenii si babilonienii practicau
fermentarea orzului si graului inca de
acum 6000 de ani
ETANOLUL



De asemenea ,in Vechiul si Noul
Testament scriitorii greci faceau referire la
bauturi
Bauturile alcoolice erau consumate cu
incredere si in plus prezentau si o anumita
valoare nutritiva
Utilizarea alcoolului ca medicament a fost
la fel de larg raspandita in lumea antica
Al Kohl -esenta


Alchimistii arabi au decoperit ca
punctul de fierbere al etanolului este
mai scazut decat al apei si rezultatul a
fost alcoolul distilat – anii 700 d.h.
Inainte de aceasta data concentratia
alcoolului a fost limitata la aproximativ
16 %
Etanolul astazi




Etanolul – cel mai utilizat dintre droguri in
intreaga lume si drogul de care se face cel
mai frecvent abuz
Oameni din toate categoriile sociale
,economice si de cele mai diferite varste
consuma alcool
In S.U.A. 5% - 10% dintre consumatori
sunt dependenti de alcool
200.000 mor anual din cauza leziunilor
produse de alcool
Etanolul astazi


20% din cheltuielile departamentului
national de sanatate publica al S.U.A
sunt alocate problemelor legate de
alcool
Alcoolul este cauza principala de
morbiditate si mortalitate in S.U.A
Farmacologie




Compus hidrocarbonat incolor ,inodor
Solubil in apa si lipide
Actiune :creste activitatea
neurotransmitatorilor GABA si blocheaza
receptorii NMDP
Expunerea cronica conduce la
cresterea numarului receptorilor NMDP
si scaderea receptorilor GABA
Farmacokinetica




Alcoolul este rapid absorbit de la nivelul
tractului gastrointestinal
Maximum de absorbtie:80 % din doza in 60
minute, desi mai multi factori influenteaza
acest lucru
In ficat, ADH metabolizeaza etanolul in
acetaldehida, care este apoi metabolizat in
acetat prin intermediul ALDH
O parte a populatiei prezinta o ALDH inactiva
ca urmare a unei mutatii genetice
Farmacokinetica -continuare



Etanolul trece liber in interiorul si in
afara tesuturilor.Traverseaza usor
bariera placentara
90% este eliminat prin ficat si 10% prin
rinichi ,plamani si piele
Oxidarea etanolului duce la reducerea
rezervelor de tiamina si la numeroase
anomalii metabolice
Farmacokinetica


Sistemul enzimelor ADH este repede
saturat.Metabolizarea alcoolului se produce mai
departe la o rata constanta (cinetica de ordinul
0)
CYP2E1 este in mod obisnuit responsabil pentru
o foarte mica parte din metabolismul
alcoolului,dar in utilizarea cronica rolul sau
devine mult mai important. Acesta poate fi indus
sau inhibat de etanol, care afecteaza
metabolismul altor droguri prin CYP2E1
Prezentare clinica


Intoxicatia acuta :la nivelul SNC produce
dezinhibare ,iritabilitate ,agresivitate
,confuzie ,disartrie, letargie, coma,depresie
respiratorie
Facies vultuos , diaforetic , tahicardic,
disritmic , nistagmus ,varsaturi
Evaluare si mangement





Evaluare A,B,C
Cautarea si a altor cauze care ar putea
produce aceleasi efecte
Oxigen,acces iv.,monitorizare
“Coma cocktail” :Dextroza 1g/kg,tiamina
100 mg iv , eventual naloxona 2 mg
Laborator:hemograma, electroliti, uree,
creatinina, PT,PTT, nivelul etanolului seric
Evaluare si management


La pacientii care prezinta cresteri ale
valorilor anion gap si acidoza
metabolica trebuie verificata prezenta
cetonelor in urina
Valorile osmol gap pot fi folosite pentru
verificarea prezentei agentilor osmotic
activi ca metanolul sau etilenglicolul
Hipoglicemia





Hipoglicemia se intalneste in mod obisnuit la
etilici cronici, subnutriti si copii
Convulsiile apar frecvent la copii
Se datoreaza unui status celular care
favorizeaza conversia piruvatului la lactat
Tratamentul este cel uzual pentru hipoglicemie
Se administreaza tiamina pentru a preveni
aparitia sindromului Wernicke-Korsakoff
Cetoacidoza etanolica





Diagnostic de excludere
De obicei survine dupa cateva zile de la
o ingestie masiva de alcool
Se asociaza cu greturi ,varsaturi
Nivelul seric al etanolului este scazut
sau zero
Valorile anion gap mult crescute si
acidoza metabolica
Cetoacidoza etanolica-continuare



Beta-hidroxibutiratul reprezinta principalul anion
care cauzeaza acidoza metabolica cu anion gap
Testul la nitroprusiat nu identifica betahidroxibutiratul
Criterii –cetoacidoza etanolica:




Ingestie de alcool recenta pana in urma cu 24-72 ore
Varsaturi
Glicemie<300 mg/dl
Acidoza metabolica
Cetoacidoza etanolicatratament



Solutii cristaloide
Dextroza ,tiamina, multivitamine
Corectarea valorilor potasiului si
magneziului
ALCOOLISMUL





Afectiune cronica lent progresiva
Asociata cu toleranta si dependenta pentru
etanol
In trecut a fost considerat un ” defect de
caracter “
In prezent inteles a fi determinat de mai
multi factori ,inclusiv factorul genetic
Consilierea si medicatia alcatuiesc
tratamentul
Alcoolul -interactiuni
medicamentoase

Alcoolul manifesta efect asemanator
disulfiramului cu mai multe substante:




Cefalosporine si alte antibiotice
Ciuperci Coprinus
Prezinta toxicitate crescuta in asociere
cu acetaminofenul
Creste rata de metabolism pentru
warfarina , fenitoina
Etanolul si alte afectiuni




Aparat cardiovascular :disritmii,deficit
de tiamina (beriberi)
Aparat digestiv :cancer, gastrita, ciroza
hepatica, hemoragie
Hematologic :coagulopatii, depresia
maduvei osoase
Neurologic :amnezie, atrofie cerebrala,
sindrom Wernicke -Korsakoff
Sevrajul



Alcoolicii cronici prezinta o
supraproductie de neurotransmitatori cu
efecte stimulante
Absenta inhibitiei prin etanol duce la
aparitia unui tablou clinic caracteristic
Mortalitatea datorata delirium tremens
este semnificativa
Sevrajul




Anxietate, dorinta imperioasa de a
consuma alcool
Efecte adrenergice (in primele 24-36
ore)
Convulsii (12-48 ore)
Delirium tremens- simptomele
anterioare si alterarea senzoriului (4872 ore)
Tratamentul sevrajului



Terapie de suport – fluide, electroliti
Multivitamine, tiamina
Benzodiazepine impotriva convulsiilor si
pentru delirium tremens
Concluzii

Sedative-hipnotice




Actioneaza pe receptorii
GABAA
Pot duce la dependenta
producand sevraj
Flumazenilul se foloseste
rar
Etanol



Utilizatare extinsa/abuz
Varietate de afectiuni si
complicatii
Sevrajul este potential
fatal si trebuie tratat
agresiv