Transcript Diapositiva 1 - El Comprimido

Fibrilación auricular
Contexto terapéutico
Manolo Cárdenas
Hospital Universitario Reina Sofía.
Córdoba
Francesc Puigventós
Hospital Universitario Son Dureta.
Palma de Mallorca
4 de Mayo de 2010
8º Curso Evaluación y Selección de
Medicamentos
Palma de Mallorca 4, 5, 6 y 7 de Mayo 2010
Fibrilación auricular (FA)

Es una taquiarritmia cardíaca

Gran actividad eléctrica a nivel
auricular

Activación auricular
desorganizada, sin coordinación
en la sístole auricular, y el llenado
ventricular es inefectivo

El ritmo irregular que se produce
puede llegar a tener una
frecuencia de 160-180 latidos por
minuto (lpm)
Clasificación de la FA
Fibrilación auricular (FA)

La FA es la forma más frecuente de arritmia1

La prevalencia de la FA es mayor en hombres y aumenta
con la edad

Aumenta desde un 0,5% a los 50-59 años hasta un 9% a
los 80-89 años

En 2007, había 6,3 millones de personas en EE.UU.,
Japón, Alemania, Italia, España, Francia y el Reino Unido
diagnosticadas de FA2

Debido al envejecimiento de la población, se espera que
esta cifra se duplique en 30 años3
1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Diciembre de 2008.
3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
Prevalencia de la FA (%)
La prevalencia de la FA aumenta
con la edad
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Población
general
> 60 años
Edad
1. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
> 80 años
Pronóstico de la FA

La FA se asocia a un estado protrombótico

El riesgo de ictus aumenta ~5 veces

El riesgo de ictus es el mismo en pacientes con FA con
independencia de si tienen FA paroxística o sostenida

El ictus cardioembólico conlleva una mortalidad a
los 30 días del 25%

Los ictus relacionados con la FA tienden a ser
especialmente graves e incapacitantes y la mitad de los
pacientes muere en el plazo de 1 año
Gravedad del ictus en pacientes con FA
Efecto del primer ictus isquémico en pacientes con FA (n = 597)1
60%
% de pacientes
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Incapacitante
1. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:235-240
Mortal
Niveles de riesgo embólico

La fibrilación aumenta notablemente la probabilidad de
tromboembolia, pero no todos los pacientes con FA tienen
un riesgo significativo.




Alto: ACV previo, valvulopatía reumática mitral, válvulas
cardíacas.
Medio: edad superior a 75 años, HTA, fallo cardíaco, diabetes
mellitus, disfunción sistólica con FE <35%.
Bajo: sexo femenino, edad de 65 a 74 años, enfermedad
coronaria, tirotoxicosis.
Basal: Los pacientes con fibrilación auricular solitaria y edad
menor a 60 años, no tienen un riesgo que justifique una
actuación.
Estratificación del riesgo
trombótico para FA

Criterios de riesgo
CHADS2:
(JAMA 2001; 285: 2864-70)
- AIT, ACVA ó embolismo sistémico
previo: 2
- ICC silente o disfunción ventricular
moderada/severa: 1
- HTA: 1
- Edad >75 años: 1
- DM: 1
Índice
CHADS2
Riesgo ictus
NNT para prevenir
un episodio
embolígeno/año
0
1,9 (1,2-3,0)
417
1
2,8 (2,0-3,8)
125
2
4,0 (3,1-5,1)
81
3
5,9 (4,6-7,3)
33
4
8,5 (6,3-11,0)
27
5
12,5 (8,2-17,5)
44
6
18,2 (10,5-27,4)
44
Mayor beneficio absoluto de tto si alto riesgo
0-1 puntos: AAS
2-3 puntos: AAS o ACO
>3 puntos: ACO
El ictus relacionado con la FA
puede prevenirse
Efecto de los AVK frente a placebo

2 de cada 3 ictus
debidos a la FA
pueden prevenirse
con un tratamiento
anticoagulante
apropiado con un
antagonista de la
vitamina K (INR 2-3)1
Ictus
Muerte
67%
26%
1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. Fuster V, et al. JACC. 2006; 48: 854-906
El ictus relacionado con la FA puede
prevenirse

El tratamiento se estratifica en función del riesgo de ictus

La aspirina reduce el riesgo de ictus en un 22-36%.

Los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (AVK) en un 65-68%
comparado con placebo y en un 32-47% comparado con aspirina, a expensas
de un incremento de las hemorragias (Lafuente 2010).

Aspirina es adecuada en:


Los AVK se recomiendan en pacientes con riesgo alto o moderado de ictus




a) pacientes con bajo riesgo de ictus (< 75 años sin antecedente de tromboembolismo, ni
factores de riesgo como hipertensión, diabetes o insuficiencia cardiaca).
(a) estenosis mitral o prótesis valvular cardiaca;
(b) antecedentes de ictus o embolismo sistémico y
(c) dos o más factores de riesgo tromboembólico.
En los pacientes con riesgo intermedio o bajo de ictus, tanto la aspirina como los
AVK son razonables y se debe elegir según características del paciente (Lafuente
2010):.
Fibrilación auricular (FA)
Estratificación del
riesgo de ictus y
tromboprofilaxis
¿AVK: Warfarina o
Acenocumarol?

El AVK más empleado en nuestro medio es acenocumarol.

Apenas existan estudios comparativos entre la warfarina y el
acenocumarol y la mayoría de los ensayos clínicos tanto en prevención
primaria como secundaria se hayan hecho con la warfarina, extrapolándose
los resultados al acenocumarol

La farmacocinética del acenocumarol y la warfarina es bastante similar,
diferenciándose en la semivida eliminación, que es mayor para la warfarina,
que condiciona que tras la suspensión del tratamiento la duración del efecto
anticoagulante sea mayor.

El efecto anticoagulante máximo para el acenocumarol y la warfarina se
alcanza al cabo de 1,5-3 días. La duración del efecto anticoagulante tras la
suspensión del tratamiento es de 2 días para el acenocumarol y de 2-5
días para la warfarina.

Estas diferencias en la farmacocinética hacen que la warfarina sea más
lenta en su inicio de acción que el acenocumarol y que, al interrumpir el
medicamento, su efecto se prolongue más en el tiempo, lo que podría ser
importante en caso de pacientes con mala adherencia al tratamiento.
Tiempo de protrombina (TP)

El TP mide cuanto tiempo tarda en formarse un coágulo
en una muestra de sangre

Debido a que los reactivos empleados varían según los
laboratorios los valores normales también fluctuarán.

Para normalizar los resultados internacionalmente, un
comité de la OMS desarrolló y recomendó el uso del INR
junto al TP, en aquellos pacientes que están bajo
tratamiento anticoagulante con AVK

Los pacientes bajo tratamiento anticoagulante deberían
tener un INR entre 2.0 y 3.0 para cubrir las necesidades
anticoagulantes básicas
Intervalo terapéutico limitado con AVK
Episodios / 1000 años-paciente
INR
objetivo
Ictus isquémico
Hemorragia intracraneal
(2,0-3,0)
80
El efecto anticoagulante
de los antagonistas de la
vitamina K se optimiza al
mantener las dosis
terapéuticas dentro de un
intervalo muy limitado
60
40
20
0
< 1,5
1,5-1,9
2,0-2,5
2,6-3,0
3,1-3,5
3,6-4,0
4,1-4,5
> 4,5
Índice internacional normalizado (INR)
Limitaciones del tratamiento con
AVK
Respuesta
Ajustes frecuentes de
impredecible
Intervalo terapéutico
limitado (intervalo INR
de 2-3)
Monitorización rutinaria
de la coagulación
Lentitud en el
inicio/finalización de la
acción
la dosis
El tratamiento
con AVK tiene
varias
limitaciones
que dificultan
su uso en la
práctica
Diversas interacciones
entre el fármaco y los
alimentos
Diversas interacciones
farmacológicas
Incumplimiento
terapéutico
1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137;
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.
Tratamiento de la FA en la práctica clínica:
prescripción de antagonistas de la vitamina K
Sin anticoagulación
Antagonistas de la vitamina K
n = 23.657
Cohorte de Medicare, EE.UU.
Birman-Deych E, et al. Stroke 2006; 37: 1070
n = 5.333
Estudio EuroHeart
Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005; 29: 1181
n = 624
Cohorte de HURS Córdoba
Ruiz-Ortiz M, et al. Rev Esp Cardiol 2006; 59: 868-95
Tratamiento de la FA en la práctica clínica:
prescripción de antagonistas de la vitamina K
Tratamiento de la FA en la práctica clínica:
prescripción de antagonistas de la vitamina K
n=1137. Sin ACO=296 (26%)
Contraindicación= 136 (46%)
Ausencia FR= 55 (19%)
Negativa del paciente= 51 (17%)
Decisión si FR=1: 54 (18%)
Tratamiento de la FA en la práctica clínica:
prescripción de antagonistas de la vitamina K

Cada vez es mayor el % de pacientes que se trata con
ACO, pero existe en nuestro medio en torno a un 25-30%
de pacientes con FA que no se anticoagula

Cerca del 50% de éste, se debe a motivos de
contraindicación, motivado mayoritariamente por riesgo de
incumplimiento (62%).

Esta población supone un 30% del total que no se
anticoagula, que a su vez supone que un 7.5-10% del total
de pacientes con FA no se anticoagula teniendo requisitios
de riesgo para ello.
Tratamiento de la FA en la práctica clínica:
prescripción de antagonistas de la vitamina K
Tratamiento de la FA en la práctica clínica:
prescripción de antagonistas de la vitamina K
Nuevos anticoagulantes orales en
prevención de ictus en pacientes con FA
Rivaroxabán
Dabigatrán
Inhibidor anti Xa
Inhibidor directo
de la
trombina
Dabigatrán
Ensayo RE-LY
Evaluación
aleatorizada del
tratamiento
anticoagulante a
largo plazo
Comparación de
dabigatrán con
warfarina en 18.113
pacientes con
fibrilación auricular y
riesgo de sufrir ictus
Variables de eficacia y seguridad

Variable principal de eficacia


Variables secundarias de eficacia




Ictus
Embolismo sistémico
Muerte
Otras





Ictus o embolismo sistémico
Infarto de miocardio
Embolismo pulmonar
Ataque isquémico transitorio
Hospitazlización
Variable principal de seguridad

Hemorragia mayor
Análisis estadístico
 Ensayo
de no inferioridad de ambas dosis
de dabigatrán vs warfarina

 Si
Δ = 1,46
se comprube la no inferioridad se
realiza de superioridad
 Análisis por intención de tratar
Ensayo RE-LY: Resultados de eficacia
D
110mg
D
150mg
warfari
n
D 110mg vs.
Warfarin
Numbe
r
rate/yr
Numbe
r
rate/yr
Numbe
r
rate/yr
RR
95% CI
Stroke or
systemic
Embolism
182
1.5
%/yr
134
1.1
%/yr
199
1.7
%/yr
0.91
0.74-1.11
Stroke
171
1.4
%/yr
122
1.0
%/yr
185
1.6
%/yr
0.92
0.74-1.13
Systemic
Embolism
14
0.1
%/yr
13
0.1
%/yr
19
0.2
%/yr
0.73
0.37-1.46
D 150mg vs.
Warfarin
P*
RR
95% CI
P*
0.34
0.66
0.530.82
<0.00
1
0.41
0.64
0.510.81
<0.00
1
0.38
0.67
0.331.36
0.27
Criterios para el posicionamiento
terapéutico de un medicamento
Dabigatrán en FA
Hoy:
 Búsqueda de información:
Mañana:
 Extracción de resultados

Validez interna y externa
DABIGATRÁN
Prevención de tromboembolismo
en cirugía electiva de
sustitución de prótesis de
rodilla y de cadera
Contexto terapéutico
4
92 normal
9
132 postoperative
patients
40
26
Kakkar VV, et al. Lancet. 1969;2:230-232.
TVP. Profilaxis en el paciente
quirúrgico



Mayor riesgo en cirugía ortopédica, (rodilla y cadera), seguido de
cirugía mayor abdominal y pélvica.
El riesgo se prolonga durante las primeras semanas tras el alta
hospitalaria, si persisten los factores de riesgo, en especial la
inmovilidad.
El riesgo se estratifica en: muy alto, alto, moderado y bajo, según
características del paciente y procedimiento quirúrgico:

Riesgo bajo: deambulación precoz.

Riesgo moderado: deambulación precoz; HBPM dosis bajas.

Riesgo alto; muy alto: deambulación precoz, HBPM a dosis
altas, anticoagulantes orales (INR 2-3) o fondaparinux.
RR=67%
RR=68%
60.5
Control
UFH
20.3
Frequency of PE (%)
Prevalence of Proximal DVT (%)
1.9
0.6
Asymptomatic DVT
Fatal PE
Collins R, et al. N Engl J Med. 1988;318:1162-1173.
Diferencias “transatlánticas”
en la pauta de profilaxis con enoxaparina
Comparación RE-MODEL y RE-MOBILIZE.

Las dos pautas “transatlánticas” de enoxaparina nunca han sido
comparadas directamente en cirugía de rodilla.

Un ensayo comparativo directo en artoplastia de cadera de ambas pautas
mostró una diferencia de 14 % vs 11 %, favor de la pauta “americana” que no
llegaba a ser significativa por muy poco. Parece que la pauta americana podría
ser superior a la europea.
 Algunas
consideraciones
1 DURACION OPTIMA PROFILAXIS
 Depende


del periodo de riesgo:
Una vez que el paciente camina y no existen otros
factores de riesgo, puede retirarse la profilaxis.
Debido a la alta incidencia de TEV en el 1º mes, hay
ensayos que recomiendan su uso 21-35 días tras
cirugía de cadera, rodilla.
Nuevos anticoagulantes orales
Duración de la profilaxis  controversias
Rodilla
-Ficha Técnica Dabi: 10 días en total
-Ficha Técnica Riva: 2 semanas
ACCP 2008:
Más de 10 días y hasta 5 semanas
SECOT 2009:
4 –6 semanas
NICE 2007:
10-14 días
NICE draftt 2009: 10-14 días
Uptodate 2009:
7-10 días
Cadera
Ficha Técnica Dabi: 4-5 semanas en total
Ficha Técnica Riva: 4 semanas
NICE 2007:
ACCP
2008:
Más de 10 días y hasta 5 semanas
THR: VTE
prophylaxis after
and continue for 28–35 days.
SECOT
2009:
4-6 surgery
semanas
TKR: VTE prophylaxis after surgery and continue for 10–14 days.
NICE 2007:
4-5 semanas
NICE draftt 2009: 4-5 semanas
Uptodate 2009:
4-5 semanas
2 Nuevos ACO:
Dabigatrán y Rivaroxabán
cirugía ortopédica electiva cadera, rodilla



Con dabigatrán se dispone de tres ensayos clínicos publicados, en los que han
participado 8.000 pacientes.
En dos de ellos la dosis de enoxaparina empleada como control es de 40 mg/día

Ensayo RE-NOVATE realizado en pacientes con prótesis de cadera

Ensayo RE-MODE, en rodilla.
Ensayo RE-MOBILIZE, en el que dabigatrán se compara con la pauta
“americana” de enoxaparina 30 mg/12h
Con rivaroxabán se dispone de cuatro ensayos en que han participado unos
11.000 pacientes, tres de ellos con duración de tratamiento similares en ambos brazos,
en los que se compara con enoxaparina 40 mg/día.


Ensayo RECORD-1 realizado en artroplastia de cadera,

Ensayo RECORD-3 en rodilla
Se dispone además del estudio RECORD-4 que compara rivaroxabán una vez al día
con enoxaparina 30 mg/12h. (Ensayo RECORD-2 se realizó con diferente duración en
cada brazo,no se considera)

Recomendaciones NICE
3 Variables de eficacia empleadas en los Ensayos
Clínicos sbre prevención del tromboembolismo en
cirugía
VARIABLE PRINCIPAL:
 Tromboembolismo venoso (TEV) total, compuesta de:





TEV proximal asintomático por venografía
TEV distal asintomático por venografía
Tromboembolismo Venoso profundo (TVP) sintomático confirmado por eco, venografía
o autopsia
Embolismo Pulmonar (EP) confirmado no mortal
Mortalidad no asociada a TEV durante el periodo de tratamiento.
VARIABLES SECUNDARIAS:

TVE “major” o grave





TEV proximal
EP
TEV relacionado con mortalidad
Las variables individuales desagregadas.
TVS Tromboembolismo venoso sintomático


TVP proximal o distal sintomático
EP sintomática mortal o no mortal
Variables empleadas en los Ensayos Clínicos
Eficacia
Valor “predictivo”
TVP ASINTOMÁTICA  SINTOMÁTICA

Prótesis de Cadera: 38,1% 2,7%

Prótesis de Rodilla: 13,2 % 1,8%
Quinlan DJ, et al J Thromb Haemost 2007; 5:1438-43
RATIO TVP ASINTOMATICA / TVP SINTOMATICA

Prótesis de Cadera: 21

Prótesis de Rodilla: 5
CHEST 2009; 135:513–520
Dabigatrán en profilaxis
Hoy:
 Búsqueda de información:
Mañana:
 Extracción de resultados

Validez interna y externa
Práctica 1: Ordenar información
Práctica 2: Completar informe con
programa madre