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Dabigatrán (Pradaxa®)
en el tratamiento de la
fibrilación auricular no
valvular
Vol 20, nº 1 2012
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Sumario
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Mecanismo de acción
Posología
Eficacia
Seguridad
Suspensión del tratamiento
Coste del tratamiento/año
Conclusiones
Recomendaciones
Análisis del impacto presupuestario
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Indicaciones autorizadas
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prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con
fibrilación auricular (FA) no valvular, con uno o más de los siguientes
factores de riesgo:
– Ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica prévios.
– Fracción de eyección ventricular izquierda <40%.
– Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York
Heart Association (NYHA).
– Edad ≥75 años.
– Edad ≥65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus,
enfermedad coronaria o hipertensión.
Con anterioridad, dabigatrán estaba autorizado para la prevención
primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos
sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de
reemplazo total de rodilla.
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Mecanismo acción
• El dabigatrán es un potente inhibidor directo
de la trombina, competitivo y reversible.
También inhibe la trombina libre, la trombina
unida a fibrina y la agregación plaquetaria
inducida por trombina.
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Posología en FA
• 150 mg 2 veces al día. Considerar 110 mg 2
veces al día en pacientes con riesgo
tromboembólico bajo y riesgo de hemorragia
alto.
• 110 mg 2 veces al día en:
– Pacientes > 80 años
– Pacientes con gastritis,
gastrointestinal
esofagitis
o
reflujo
• No es necesario ajustar la dosis en
insuficiencia renal leve. En insuficiencia
grave está contraindicada.
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Eficacia-Estudio RE-LY
• La indicación en FA proviene de los resultados del estudio
RE-LY.
• Diseño: estudio de no inferioridad de dos años de
duración.
• Participantes:18.113 con FA y al menos uno de los
siguientes factores de riesgo:
–
–
–
–
–
Ictus o accidente isquémico transitorio previo.
Fracción de eyección ventricular izquierda <40%
Síntomas de insuficiencia cardiaca clase 2 o superior
Edad > 75 años.
Edad 65-74 años y diabetes mellitus, hipertensión o enfermedad
arterial coronaria.
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Eficacia-Estudio RE-LY
• Criterios de exclusión:
–
–
–
–
–
Valvulopatía grave.
Ictus reciente.
Riesgo aumentado de hemorragia.
ClCr<30 ml/min.
Enfermedad hepática activa (enzimas hepáticas >2 veces el
límite superior de la normalidad).
• Tratamiento: dabigatrán 150 o 110 mg dos veces al
día (doble ciego) , o warfarina a dosis ajustada según
la necesidad (abierto). Se permitió uso concomitante
de AAS u otro antiagregante plaquetario.
• Variable principal: combinación de episodios de ictus
o embolismo sistémico.
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Eficacia. Resultados
• Las tiras reactivas son útiles en caso de síntomas
aislados; la positividad de leucocitos y nitritos apoya
diagnóstico de ITU
• Si el resultado es negativo, no se puede descartar la
existencia de ITU (baja sensibilidad)
• Según una regla diagnóstica de tres criterios (disuria,
leucocituria y nitritos), la presencia de 2 o más de
estos criterios es un predictor útil de urocultivo
positivo y válido para identificar necesidad de
antibiótico empírico.
– Frente al criterio clínico, seguir esta regla disminuiría la
prescripción innecesaria de antibióticos un 40% y la petición
de urocultivo en un 59%
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Eficacia. Resultados
• Tras la publicación de los resultados del RE-LY se publicó una
rectificación de los mismos.
• Los dos grupos de dabigatrán fueron no inferiores respecto a la
warfarina en la variable principal.
• Dabigatrán 150 mg se asoció con menor tasa de ictus o
embolismo sistémico que warfarina (RR=0,65; IC95% 0,520,81). (NNT=66-91)
• En los pacientes tratados con warfarina el porcentaje medio de
tiempo dentro del rango terapéutico (INR = 2-3) fue del 64,4%
• La incidencia de infarto de miocardio fue superior con ambas
dosis de dabigatrán que con warfarina, rozando la significación
estadística.
• Análisis de subgrupos: el dabigatrán solo fue beneficioso en
centros con pacientes con peor control del INR.
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Seguridad. Resultados
• La variable principal de seguridad: aparición de hemorragia mayor.
• Hemorragia mayor: no hubo diferencias significativas entre
dabigatrán 150 mg dos veces al día y warfarina. Dabigatrán 110
mg produjo menos que warfarina.
• Otras hemorragias: dabigatrán 150 mg dos veces al día produjo
menos hemorragias intracraneales y más gastrointestinales que
warfarina. Dabigatrán 110 mg produjo menos hemorragias
menores e intracraneales que warfarina.
• Mortalidad global: 4% sin diferencias significativas.
• Dispepsia: dabigatrán 11,5% vs warfarina 5,8%; p<0,001.
• Hepatotoxicidad: no se ha observado.
• Tasas de abandonos globales y tasas de abandonos debidos a
efectos adversos graves mayores con dabigatrán.
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Seguridad. Resultados
• Infarto de miocardio: incidencia mayor con dabigatrán.
• Síndrome coronario agudo: dabigatrán aumenta el riesgo
de padecerlo.
• Limitaciones:
– Metodológicas: la rama de warfarina tiene un diseño abierto.
Análisis por intención de tratar en vez de por protocolo.
– Criterios de exclusión muy estrictos. Se dejan fuera pacientes con
FA susceptibles de recibir tratamiento con antagonistas de vitamina
K (pacientes con ictus reciente y transaminasas > 2 veces límite
superior a la normalidad).
– 20% de los pacientes en tratamiento con AAS. No habitual.
– Mayor incidencia de hemorragia intracraneal con warfarina que en
otros ensayos clínicos similares.
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Seguridad. Datos
postcomercialización
• Japón: 81 notificaciones de efectos adversos graves
y 5 muertes, desde la comercialización hasta año
2011.
• Nota de prensa de Boehringer: 260 casos a nivel
mundial de muerte por hemorragia desde el año
2008.
• AEMPS, EMA, FDA, TGA Australia: notas de
seguridad por riesgo de hemorragia en pacientes con
insuficiencia renal. Recomendación de vigilancia de
función renal antes y durante el tratamiento.
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Seguridad: otros
problemas
• No tiene antídoto.
• Peligro de falta de adherencia por ausencia de
controles del INR.
• Perfil de seguridad desconocido.
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Suspensión tratamiento
antes de cirugía
• Cirugía de urgencia: al menos 12 h antes.
• Cirugía programada: considerar función renal y
riesgo de sangrado.
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Cambio de anticoagulante
• De dabigatrán a anticoagulante parenteral: 12 h.
• De anticoagulante parenteral a dabigatrán:
administrar dabigatrán 0-2 h antes de la siguiente
dosis programada de anticoagulante parenteral.
• De dabigatrán a antivitamina K (AK):
– ClCr>50 ml/min, iniciar AK 3 días antes de suspender
dabigatrán.
– ClCr 30-50 ml/min, iniciar AK 2 días antes de suspender
dabigatrán.
• De AK a dabigatrán: suspender AK y dar dabigatrán
cuando INR<2,0
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Coste tratamiento/año
• Bajo el escenario recogido en esta presentación, se estima que
se necesitaría tratar a 91 pacientes durante 2 años con
dabigatrán en lugar de con warfarina para evitar un nuevo caso
de ictus o embolismo sistémico.
• Teniendo en cuenta que los costes de monitorización del INR
se estiman en 285-720 €/paciente-año, el coste de un nuevo
caso de ictus o embolismo sistémico evitado con dabigatrán
sería de 76.886-156.056€
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Ideas clave
• Ventajas:
– No se necesitan controles del INR.
– No se necesita ajuste de dosis.
– Menor riesgo de interacciones.
• Inconvenientes:
– Validez externa del ensayo que da la indicación cuestionable. Los
criterios de exclusión dejan fuera pacientes con FA susceptibles de
recibir tratamiento con AK (pacientes con ictus reciente y
transaminasas > 2 veces límite superior a la normalidad).
– En el estudio, el 20% de los pacientes estaban tratados también
con aspirina, lo que no es práctica habitual
– El beneficio de dabigatrán sólo es significativo en aquellos centros
donde los pacientes tienen peor control con la warfarina.
– Perfil de seguridad no suficientemente conocido.
– Elevado coste.
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Recomendaciones de
uso
Estas recomendaciones han sido consensuadas con la Sociedad Vasco Navarra de Cardiología, Sociedad Vasca
de Medicina de Familia y Comunitaria (OSATZEN), Sociedad de Neurología del País Vasco, Asociación del Norte
de Hematología-Hemoterapia, Sociedad de Medicina Interna País Vasco, Sociedad Vasca de Farmacia
Hospitalaria, y la vocalía de Euskadi de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria.
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Para mas información y
bibliografía…
• INFAC VOL 20 Nº 1
Eskerrik asko!!
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