Transcript Indikacijos - Farmakologija

SKYDLIAUKĖS PATOLOGIJOS
GYDYMAS VAISTAIS.
VĖŽIO GYDYMAS VAISTAIS
MF Patologijos, teismo medicinos ir farmakologijos
katedra
2014 12 11
XV paskaita odontologams.
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
1
SKYDLIAUKĖS FUNKCIJOS
SUTRIKIMŲ GYDYMAS VAISTAIS
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
2
Skydliaukėje randamos jodo
turinčios organinės medžiagos
(Z.A.Kučinskienė, 2008)
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
3
2014 12 11
V.Basys. XV paskaita
4
Skydliaukės patologija: hipotirozė ir
tirotoksikozė
TSH
Aiški
Nežymi
Nežymi
Aiški
Eutirozė
T4
Tirotoksikozė
Hipotirozė
2014 12 11
V.Basys. XV paskaita
Skydliaukės patologijos vieta kitų
lėtinių ligų tarpe JAV
33.0
Artritas
Mazgai
Hipotirozė
Skydliaukės ligos
21.3
17.6
Astma
Širdies ligos
15.0
Diabetas
10.0
9.6
LOPL
0
5
10
15
20
25
Atvejai (mln.)1,2,3,4
30
35
1. Canaris GJ, et al. Arch Intern Med. 2000;160:526-534. 2. National Center for Health Statistics. Fast stats A-Z. Available at: http://www.cdc.gov/nchs/
fastats/default.htm. Accessed February 16, 2006. 3. U.S. Census Bureau Web site. 1997 Population Profile of the United States, p23-194. Available at: http://
www.census.gov/prod/3/98pubs/p23-194.pdf. Accessed February 16, 2006. 4. AACE Thyroid Task Force. Guidelines. Endocr Pract. 2002;8:458-469.
2014 12 11
V.Basys. XV paskaita
Nėštumas ir skydliaukės
funkcija
 Sergant hipotiroze sutrinka ovuliacija – santykinis
nevaisingumas
 Sergant hipotiroze nėštumo metu turi būti atidžiai
kontroliuojamas gydymas norint išlaikyti TSH normalią
koncentraciją
 Sergant tirotoksikoze nėštumo metu būtina išlaikyti
normalią skydliaukės hormonų pusiausvyrą – atliekama
tiroektomija arba vartojamas propiltiouracilas
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
7
Hipotirozė
 Pirminė (įgimta) hipotirozė - T4 ir T3 nepakankama dėl
skydliaukės disfunkcijos ; įgimtos hipotirozės Lietuvoje
dažnumas apie 1:4000 naujagimių
 Antrinės hipotirozės priežastys:
 Sumažėjusi TSH stimuliacija;
 Hipofizės ar pogumburio ligos;
 Skydliaukės destrukcija dėl autoimininės ligos,
chirurginių procedūrų, gydymo radioaktyviomis
medžiagomis
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
8
Hipotirozė
 Sunkus skydliaukės funkcijos sutrikimas – pirminė
hipotirozė - vaikų amžiuje pasireiškia kretinizmo
požymiais. Pasitaiko vadinamoji endeminė struma
(endeminis kretinizmas) dėl jodo stokos
maiste, vandenyje – vyksta skydliaukės ląstelių
hiperplazija ir hipertrofija –padaugėja T3
 Suaugusiųjų hipotirozė dar vadinama
 miksedema
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
9
Hipotirozės gydymas
 Vaistų vartojimo nutraukimas – jei dėl jų poveikio ar perdozavimo
susiformavo hipotirozė
 Pakaitinė terapija skydliaukės hormonais, esant įgimtai hipotirozei –
visą gyvenimą:
levotiroksinas (T4) (veikimas ilgesnis nei T3): Eltroxin tab.(GSK); L-Thyroxin
Berlin-Chemie tab.; L-Thyroxin Sandoz tab.
Dozės kūdikiams ir vaikams: 1-6 mėn: 10-15 mg/kg/d, suaugusiems –
1,5-2,0 mg/kg/d.
 Jodo preparatai esant strumai dėl J stokos:
Kaliumiodid Berlin-Chemie tab.
 Prireikus strumai gydyti gali būti vartojamas levotiroksino ir jodo
preparatų derinys
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
10
Tirotoksikozė ir jos
priežastys
Tirotoksikozė – hipermetabolizmo klinikinė išraiška, kai
padidėja laisvo T4, laisvo T3 arba abiejų koncentracija kraujyje
 Hipertiroidozė – padidėjusi skydliaukės hormonų gamyba
 Terminai nėra sinonimai
Tirotoksikozės dažniausios priežastys
 Graves’ (Bazedovo) liga
 Mazginė struma (toksinis vienmazgis, toksinis daugiamazgis
gūžys)
 Tranzitorinis tiroiditas (poūmis tiroiditas)
 Tiroiditas po gimdymo
 Vaistų perdozavimas
 Jodo perdozavimas
11
V.Basys. XV paskaita 2014 12 11

Grave’s (Bazedovo) liga
 Autoimuninė liga: pagalbiniai T limfocitai (Th) stimuliuoja B
limfocitus gaminti antikūnus (pvz., SSH-R Ak[stim])
 Antikūnai prieš TSH receptorius skydliaukės ląstelių paviršiuje
 Stimuliuojama skydliaukės hormonų gamyba (sintezė ir sekrecija)
 B- irT- limfocitai skydliaukės audinyje, nurodantys sensibilizaciją
prieš antigenus:

TSH receptorius
 Tiroglobuliną ir skydliaukės peroksidazę

Na/jodidų kotransporto baltymus

Autoantigenus
Abbott Laboratories Diagnostics Division Web site. Available at: http://www.abbottdiagnostics.com/medical_conditions/
thyroid/disorders/graves.htm. Accessed July 1, 2003 Braverman LE, et al. Werner & Ingbar’s The Thyroid. A Fundamental and
Clinical Text. 8th ed. 2000.
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
12
Skydliaukės hormonų biosintezę
veikiantys vaistai
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
13
Skydliaukės hiperfunkciją veikiantys
vaistai (antitiroidiniai vaistai)
 Tioamidai: metamizolis (tiamizolis), preparatai: Metizol tab. (Polfa); Thyrozol
(Merck); propiltiouracilas (propocil)
Propiltiouracilas: dozės: 30-40mg/d iš ryto (jei sunki forma – 100-150 mg 3-4 k/d),
palaikomoji dozė – 5-15 mg/d. Trukmė vartojimo – kol įvyksta ligos remisija (sumažėja
gūžys), galimi atkryčiai
 Farmakokinetika:
propiluracilo absorbcija - greita, biopasisavinimas – 50-80%, šalinamas pro
inkstus sujungus su gliukurono rūgštimi, PEP – 1,5 val.
 Farmakodinamika
Veikimo mechanizmas – peroksidazės slopinimas, J virtimą organiniu slopinimas,
T4 virtimo T3 (periferijoje) slopinimas; poveikis klinikai – po 3-4 savaičių vartojimo.
Nepageidaujamas poveikis – bėrimas, alerginės reakcijos, agranulocitozė (gerklės
skausmas, stiprus karščiavimas)
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
14
Skydliaukės hiperfunkciją veikiantys
vaistai (antitiroidiniai vaistai)
 Anijonų inhibitoriai: perchloratas, pertechnetatas, tiocianatas
 Slopina jodidų gabenimą – dėl aplastinės anemijos pavojaus praktiškai
nevartojami
 Jodidai: Kalium Jodid (Berlin-Chemie)
 Vartojami tirotoksinei krizei (skydliaukės audrai) gydyti, nes poveikis greitas –
per 2-7 dienas pašalina krizės požymius
 Farmakodinamika
Veikimo mechanizmas – slopina peroksidazę (jodidų virtimą organinėmis
formomis), slopina hormono išsiskyrimą (proteolizę) į kraują, sumažina
hiperplaziją – tinka paruošti chirurginėms operacijoms
Nepageidaujamas poveikis – išbėrimas (jodizmas), seilių liaukų patinimas,
gleivinės opos, konjunktyvitas, sloga
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
15
Skydliaukės hiperfunkciją
veikiantys vaistai
 Beta adrenoblokatoriai (propronalolis): tirotoksikozės
(skydliaukės audros) požymiams sumažinti – 20-40 mg 4 k./d.
 Esant lengvai tirotoksikozei – monoterapija,
 Esant vidutinei ir sunkiai tirotoksikozei – derinyje su
antitiroidiniais
 Ruošiant chirurginei operacijai - derinyje su jodo preparatais
 Gliukokortikoidai – sunkios eigos tiroiditų gydymo sudedamoji
dalis
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
16
PRIEŠNAVIKINIAI VAISTAI
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
17
Vėžio patogenezė: pagrindiniai
principai
 Du svarbūs faktoriai :
 Protoonkogenų aktyvacija ir virsmas onkogenais
(protoonkogenai – genai, kurie normoje kontroliuoja
ląstelių dalijimąsi, apoptozę ir diferencijaciją,
galintys virsti onkogenais dėl virusų ar karcinogenų
poveikio)
Naviką slopinančių genų (supresorių, antionkogenų)
inaktyvacija
Dabar žinoma apie 30 navikų susidarymą slopinančių genų
(supresorių) ir apie 100 onkogenų
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
18
Vėžio patogenezė: pagrindiniai
principai
 Normali ląstelė virsta vėžine dėl
DNR mutacijų – įgytos ar
įgimtos (jei moteris paveldi
defektyvų naviką slopinantį
geną BRCA1 arba BRCA2 padidėja krūties vėžio rizika)
 Dažniausiai vėžys – kompleksas
sutrikimų, kuriame dalyvauja
daugiau nei vienas genetinis
pakitimas ir epigenetiniai
faktoriai (hormonai,
kokarcinogenai, naviką
aktyvuojantys poveikiai) dėl ko
genetinės mutacijos virsta vėžiu
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
19
Chemoterapijos indikacijos
 Išplitę neoperuojami navikai
 Po operacijos arba spindulinio gydymo –
mikrometastazėms sunaikinti(adjuvantinė
chemoterapija)
 Prieš operaciją – sumažinti naviką
(neoadjuvantinė chemoterapija)
 Padėti prailginti remisiją(palaikomoji
chemoterapija)
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
20
Piktybinio audinio ypatybės
 Ląstelės dauginasi neribotai,
sutrikusi jų diferenciacija
 Navikas perauga gretimus
audinius
 Navikas metastazuoja
 Dėl didelio augimo ir dalijimosi greičio ir kai
kurių kitų skirtumų piktybinės ląstelės yra
jautresnės chemoterapijai už normalias
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
21
Vėžio patogenezė ir chemoterapija:
pagrindiniai principai
 Vėžio ląstelių proliferacija nekontroliuojama,
nes pakinta:
 Augimo faktorius ir (arba) jo receptoriai
 Tarpląstelinio signalo perdavimo ryšiai, ypač
kontroliuojantys ląstelės ciklą ir apoptozę
 Telomerazės ekspresija
 Su naviku susijusi angiogenezė
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
22
Navikinio audinio kinetika
 Po 30 pasidalijimų:maždaug 1 000 000 000
ląstelių (apie 1 g)
 Po 40 pasidalijimų: maždaug 1 000 000 000
000 ląstelių(apie 1 kg)
 2-3 kg navikinio audinio masė paprastai būna
mirtina
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
23
Vėžio patogenezė: ląstelės ciklo
kinetika
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
24
Chemoterapijos tikslai
 Išgydyti(sunaikinti visas piktybines ląsteles)
arba
 Sustabdyti vėžio didėjimą ir plitimą
(pailginti gyvenimą ir palaikyti jo kokybę)
arba
 Paliatyvinis (palengvinti simptomus išvengiant
gyvybei pavojingo toksinio poveikio)
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
25
Vėžio patogenezė ir chemoterapija:
naviko ląstelių struktūra
Solidinio naviko sudėtyje yra 3 ląstelių tipai
 A – besidauginančios, pastoviai išliekančios ląstelės cikle
 B – esančios ramybės (G0) fazėje, galinčios vėl pradėti daugintis
 C – nebegalinčios daugintis, bet sudarančios naviko masę
 A ląstelės gali sudaryti apie 5% naviko, yra jautrios daugumai
citotoksinių preparatų
 C ląstelės nekelia problemų
 B ląstelės apsunkina chemoterapiją, nes nėra labai jautrios
citiotoksinėms medžiagoms ir gali po chemoterapijos vėl
papildyti A ląstelių skaičių
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
26
Vėžio patogenezė ir chemoterapija:
pagrindiniai principai
 Dauguma dabartinių priešvėžinių vaistų, ypač
vadinamieji citotoksiniai vaistai, veikia tik vieną
vėžio ląstelės biologijos ypatumą – dalijimąsi
(dauginimąsi), bet neveikia invazyvumo, sutrikusios
diferencijacijos ar metastazavimo. Dažniausiai
vaistų antiproliferacinis poveikis susijęs su ląstelės
S faze ir, sutrikdant DNR, pradedama apoptozė
 Dėl šių ypatumų dauguma priešvėžinių vaistų
pasižymi nepageidaujamu (toksiniu ) poveikiu
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
27
Vėžio patogenezė ir chemoterapija:
pagrindiniai principai
 Sergant išplitusiu vėžiu gali būti 1012 navikinių ląstelių
 Jei veiksminga (ir pakeliama) vaisto dozė sunaikintų 99,99%
klonogeninių ląstelių, įvyktų klinikinė neoplazmos remisija,
simptomai palengvėtų, bet vistiek organizme išliktų dar 108
navikinių ląstelių, tarpe jų tokios, kurios atsparios vaistui dėl
naviko heterogeniškumo
 Kai vartojami ląstelės ciklui specifiniai vaistai, naviko kamieninių
ląstelių ciklo fazė turi būti jautri (ne G0)
 Kad vaistų nuo vėžio ribotumas būtų įveiktas, dažnai vartojami
skirtingo toksiškumo ir veikimo mechanizmo medžiagų deriniai
 Atsparumas citotoksiniams vaistams (pirminis arba įgytas);
genas, dalyvaujantis išmetant vaistą iš ląstelės (vieną ar visus
vaistus) – normalaus ląstelės paviršiaus glikoproteinas P,
vaistams atsparaus baltymo 1 (DAB-1)
raiška
28
V.Basys. XV
paskaita 2014 12 11
Vėžio chemoterapija: citotoksinių
medžiagų grupės
 Alkilinančios medžiagos ir panašūs dariniai – formuoja
kovalentinius ryšius su DNR ir trikdo replikaciją
 Antimetabolitai – blokuoja arba ardo DNR sintezės




kelius
Citotoksiniai antibiotikai – slopina žinduolių ląstelių
dalijimąsi
Augaliniai preparatai (vinca alkaloidai, taksanai,
kampotecinai) – specifiniu būdu veikia mikrotubulų
funkciją ir mitotinės verpstės susidarymą.
Hormonai: steroidai (pirmiausia) - gliukokortikoidai,
estrogenai ir androgenai, bei slopinantys hormonų
sekreciją vaistai arba hormonų (jų veiklos) antagonistai
Kitos medžiagos, neatitinkančios išvardytų kategorijų
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
29
CITOTOSTATINIAI VAISTAI
 Alkilinantys
ciklofosfamidas, mechloretaminas
 2.Antibiotikai
doksorubicinas, daunorubicinas
 3.Antimetabolitai
fluoruracilas, metotreksatas
 4.Mitozės inhibitoriai
vinblastinas, vinkristinas
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
30

Chemoterapiniai vaistai
Citotoksiniai vaistai
 Alkilinančios medžiagos ir jiems
artimi vaistai
 Cyclophosphamidum
 Melphalanum
 Cisplatinum
 Lomustinum
 Busulfanum
 Chlorambucilum
 Antimetabolitai
 Folatų: Methotrexatum
 Pyrimidino: Cytarabinum,
gemcitabinum, fluorouracilum
 Purino: Mercaptopurinum,
tioguaninum, pentostatinum
 Citotoksiniai antibiotikai
 Doxorubicinum
 Bleomicinum
 Augaliniai preparatai
 Vinca alkaloidai: vincristinum,
vinblastinum
 Taksanai: docetaxelum,
paclitaxelum
 Etoposidum


Hormonai ir jų antagonistai
 Glukokortikoidai: prednisolonum,
dexamethasonum
 Estrogenai: diethylstilbestrolum
 Progestagenai
 Gonadotropinus išlaisvinančių hormonų
agonistai: goserelinum, buserelinum,
 Somatostatino analogai: octreotidum
 Antiestrogenai: tamoxifenum
 Antiandrogenai: flutamidum
 Aromatazės inhibitoriai:
aminoglutethimidum, anastrazolum
Įvairūs
 Radioaktyvūs izotopai: radioaktyvus
jodas (131 I)
 Monokloniniai antikūnai: rituximabum,
trastuzumabum, bevacizumabum
 Imatinibum
 Asparaginazė
 Biologinio atsako moduliatoriai:
interferonas α, aldesleukinas
(rekombinantinis IL-2)
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
31
Daugiafunkcinių alkilinančių
medžiagų poveikis DNR
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
32
Daugiafunkcinės alkilinančios
medžiagos
Pozityvūs ciklo reguliatoriai – kontroliuoja pokyčius, būtinus ląstelės dalijimuisi;
nuo ciklino priklausomos kinazės – cdk, pololikekinazės – plk)
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
33
Alkilinančios medžiagos: azoto
mustardai
Azoto mustardai – “mustardai”- medžiagos, pvz.,
dichloretilaminas chemine sudėtimi panašus
naudotoms I pasaulinio karo metu “mustardo
dujoms”
 Preparatai:
o Chlorambucilum (Leukeran, GSK)
o Ciklofosfamidum (Ciklofosfamidas, Olaine;
Endoxan, Baxter)
o Ifosfamidum (Hol0xan, Baxter)
o Melphalanum (Alkeran, GSK)
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
34
Alkilinančios medžiagos:
ciklofosfamidas
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
35
Alkilinančios medžiagos:
ciklofosfamido metabolizmas
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
36
Alkilinančios medžiagos:
nitrozošlapalai
 Lomustinas
 Karmustinas
Indikacijos: smegenų augliai
Uždelstas toksinis poveikis: leukopenija, trombocitopenija,
kartais hepatitas
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
37
Alkilinančios medžiagos:
alkilsulfonatai
 Busulfanum : Myleran (GSK)
 Selektyviai veikia čiulpus, slopina granulocitų ir
trombocitų susidarymą mažomis dozėmis ir
eritrocitų susidarymą didelėmis dozėmis
 Indikacijos: lėtinė mieloleukemija, tikroji
policitemija, lėtinė megakariocitinė leukemija

V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
38
Alkilinančios medžiagos: tetrazinai
 Dacarbazinum: (Dacarbazin, Lachema)
 Temozolomidum: (Temodal, Schering –Plough)
 Indikacijos: Hodgkin limfoma, melanoma,
minkštųjų audinių sarkoma, osteosarkoma,
neuroblastoma, neuroendokrininiai navikai,
maligninė glioma (temozalamidas)
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
39
Alkilinančios medžiagos: platinos
dariniai
 Carboplatinum (Carboplatin “Ebewe”, Ebewe)
 Cisplatinum (Cisplatin “Ebewe”, Ebewe; Cisplatin-
Teva, TEVA)
 Oxaliplatinum (Eloxatin, Sanofi; Oksaliplatina
Medac, Medac)
Indikacijos: solidiniai navikai - išplitęs kiaušidžių,
sėklidžių, šlapimo pūslės pereinamųjų ląstelių
vėžys, skrandžio navikai, tiesiosios ir gaubtinės
žarnos vėžys
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
40
Alkilinančios medžiagos: apibendrinimas
 Alkilinančių medžiagų struktūroje yra kovalentinius ryšius su lastelėmis
sudarančių grupių, kurios jungiasi su DNR guanino azotu ( N7), dėl to sutrinka
replikacija (alkilguaninui sudarant porą su timinu, o ne AT ir GC, arba
netenkama G ir sutrinka DNR vija. Sutrinka DNR sintezė, paleidžiamas
apoptozės mechanizmas. Nepageidaujamas poveikis (NP) – mielosupresija,
nelimfoidinės leukemijos rizika
 Pagrindinės medžiagos:
 Azoto mustardai, pvz. ciklofosfamidas, aktyvinamas iki aldofosfamido,
virstančio fosforamidu (citotoksine medžiaga) ir akroleino (sukelia šlapimo
pūslės pokyčius, poveikį mažina preparatas Mesna). Ciklofosfamido
mielosupresinis poveikis – limfocitų susidarymo sutrikimas
 Nitrozošlapalai, pvz. lomustinas, gali veikti nesidalijančias ląsteles, prasikverbia
pro hematoencefalinį barjerą. NP – mielosupresija
 Cisplatina susaisto DNR sudarydama kryžmines jungtis tarp vijų. Veiksminga
esant lytinių ląstelių navikams, tinka solidiniams navikams gydyti. NP –
mielotoksinis veikimas, vėmimas, pykinimas, nefrotoksinis poveikis
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
41
Antimetabolitai: folio r. analogai
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
42
Antimetabolitai:folio r.analogas
metotreksatas
Metotreksato ir fluorouracilo
poveikis timidilato sintezei.
Tetrahidrofolato poligliutamatas
FH4 (glu)n perneša vieną C
atomą, įeinantį į metilo grupę,
būtiną 2´-deoksiuridilato
(DUMP) virsmui į 2´deoksitimidilatą (DTMP) veikiant
timidilato sintetazei. Šis anglies
atomo pernešimas užtikriną FH4
(glu)n oksidavimą į FH2 (glu)n.
Fluorouracilas virsta FDUMP,
slopinančiu timidilato sintetazę.
(DHFR – dihidrofolatreduktazė)
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
43
Antimetabolitai: folio r.
analogas metotreksatas
 Methotrexatum: Methotrexat “Ebewe”,
Methotrexate Teva, Methotrexat Lachema,
Metoject (Medac GmbH)
 Indikacijos: ūminė limfoblastinė leukemija,
Hodgin ir ne Hodgin limfoma, įvairių organų
vėžys
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
44
Antimetabolitai: purino analogai
(antagonistai)
 Mercaptopurinum: Puri-Nethol, GSK
 Tioguaninum: Lanvis tablets, GSK
Slopinamas purinų, būtinų DNR sintezei, metabolizmas
 Indikacijos: ūminė limfoblastinė ir mieloblastinė
leukemija, lėtinė mieloleukemija
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
45
Antimetabolitai: purino analogai
 Fludarabinum: Fludara ,Bayer
Indikacijos: pradinis B ląstelių lėtinės limfoleukozės
(LLL) gydymas, ne Hodgino limfoma
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
46
Antimetabolitai: pirimidino analogai
 Capecitabinum: Xeloda, Roche
 Cytarabinum: Cytosar, Pharmacia&Upjohn
 Fluorouracilum: Fluorouracil Teva
 Gemcitabinum: Gemzar, Eli Lilly
 Tegafurum: Ftorafur, Grindex
Indikacijos: leukemija, įvairios lokalizacijos vėžio gydymas
Fluorouracilas – slopina deoksitimidilatą (DTMP), citarabinas –
įsijungia per citozinarabinozinfosfatą į DNR polimerazės slopinimą
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
47
Fluoruracilo veikimo mechanizmas
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
48
Antimetabolitai: pirimidino
analogas citarabinas
Veikimo mechanizmas.
Citarabinas (citozino
arabinozidas) yra citozino
(2´-deoxycitidino),
esančio nukleotido
sudėtyje, analogas.
Jis įsijungia į fosforilinimo
procesą, virsta citozino
arabinozido fosfatu,
slopinančiu DNR
polimerazę
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
49
Antimetabolitai: apibendrinimas
 Antimetabolitai blokuoja arba ardo DNR sintezės procesus.
 Folatų antagonistai. Metotrekstas slopina dihidrofolato
reduktazę, trikdydamas tetrahidrofolato susidarymą bei
timidilato sintezę. Metotreksatas į ląstelę patenka su folato
nešėjais ir kaip folatas virsta poligliutamatu. Normalioms
ląstelėms, kurias gali pažeisti didelės M. dozės, atsistatyti padeda
folio r. NP – mielosupresija ir galimas nefrotoksinis poveikis.
 Pirimidino analogai. Fluorouracilas virsta “apgaulingu”
nukleotidu, slopinančiu timidilato sintezę. Citarabinas trifosfato
forma slopina DNR polimerazę. NP- mielosupresinis.
 Purino analogai. Merkaptorpurinas virsta “apgaulingu”nukleotidu.
Fludarabinas trifosfato form a slopina DNR polimerazę.
Pentostatinas slopina adenozino deaminazę, svarbią purino
metabolizme

V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
50
Komplikacijų gydymas
 Pykinimas ir vėmimas




5-HT3 antagonistai: ondansetronas, granisetronas
Metoclopramidum (Diphenhydraminum)
Dexamethasonum
Lorazepamum
 Mielosupresija
 Granulocitų kolonijas stimuliuojatis faktorius
(filgrastimum, lenograstimum)
 Mukozitas
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
51
Atsparumas priešvėžiniams
vaistams
 Pirminis
 Įgytas (dėl vėžio ląstelių adaptacijos, dėl mutacijų)
 Atsparumo mechanizmai:










Sumažėjusi citotoksinio vaisto akumuliacija
Sumažėjęs vaisto įsiurbimas į ląstelę (MTX)
Nepakankamas vaisto aktyvinimas
Suintensyvėjęs inaktyvinimas
Padidėjusi taikinio fermento koncentracija
Sumažėjęs substrato poreikis
Padidėjęs alternatyvių metabolinių kelių panaudojimas
Greitas vaisto sukeltų pažeidimų atitaisymas
Pakitęs taikinio aktyvumas
Mutacijos
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
52
Priešnavikiniai fermentai
• Asparaginasum
• Priešnavikinis L-asparaginazę
hidrolizuojantis fermentas
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
53
Ačiū už dėmesį!
V.Basys. XV paskaita
2014 12 11
54