Transcript Per os - Farmakologija

VU MF Patologijos, teismo medicinos ir
farmakologijos katedra
2014 11 13
XI paskaita odontologams
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
1
Viruso replikacija
1. Sąveika su šeimininko ląstelės receptoriais (lipoproteinų
apvalkalo ar kapsidės polipeptidai
2. Viruso-receptoriaus kompleksas patenka į ląstelę
(endocitozė), viruso apvalkalas gali būti pašalinamas.
3. Ląstelėje viruso nukleorūgštis naudoja šeimininko aparatą
viruso nukleorūgštims ir baltymams sintezuoti, kurie
apjungiami į naujus virionus
Yra tam tikri DNR ir RNR virusų replikacijos ypatumai
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
2
Šeimininko ląstelių struktūros, galinčios
būti viruso receptoriais
Šeimininko ląstelės struktūrinis vienetas
Virusai
Helperių T-limfocitų CD4 glikoproteinas
HIV (sukelia AIDS)
Chemokinų MCP-1 ir RANTES CCR5 receptorius
HIV (sukelia AIDS)
CXCR4 chemokino receptorius citokinui SDF-1
HIV (sukelia AIDS)
Skeleto raumenų acetilcholino receptorius
Pasiutligės virusas
B-limfocito komplemento C3d receptorius
Liaukų karštinės virusas
T-limfocito interleukino-2 receptorius
T-ląstelių leukemijos virusas
β-adrenoceptoriai
Vaikų diarėjos virusas
MHC molekulės
Adenovirusas
T-ląstelių leukemijos virusas
MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1
MHC, major histocompatability complex – svarbiausias audinių suderinamumo kompleksas
RANTES, regulated on activation, normal T-cell-expressed and secreted
SDF-1, stromal cell-derived factor-1
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
3
Šeimininko-viruso sąveika
 Šeimininko apsauga nuo viruso
 Odos ir gleivinės barjerinė funkcija
 Įgimtas ir įgytas imunitetas



2014 11 13
T limfocitai (MHC)
Natūralūs kileriai
Tylūs genai ir kt.
V.Basys. XI paskaita odontologams
4
T limfocitai sunaikina infekuotą ląstelę
Virusu užkrėstos ląstelės paviršiuje išryškėja viruso peptido ir I klasės pagrindinio
audinių suderinamumo komplekso produkto (MCH-1) junginys. Jį atpažįsta CD8+ T
ląstelės, kurios išskiria lizinius fermentus į virusu užkrėstą ląstelę ir taip pat išreiškia
Fas
ligandą,
kuris inicijuoja
apoptozę
“mirties receptorius”)
2014
11 13
V.Basys.
XI paskaita(Fas
odontologams
5
Viruso gudrybės apeiti šeimininko
apsaugą
 Imuninio atsako nuslopinimas (gali nuslopinti
citokinų IL-2, TNF-α ir priešvirusinių interferonų
veikimą)
 Imuninio atsako ir kilerių atakos išvengimas
(pakeičia paviršinius markerius ant infekuotų
ląstelių, kurie būtini kilerių atakai (...pritaiko
“baby turkey” triuką); poveikis apoptozės procesui
ir kiti))
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
6
ŽIV poveikis
 Labiausiai paveikia citotoksinius T limfocitus (CTL,
CD8+ T ląsteles), CD4+ helperius T limfocitus (CD4
ląsteles), kitas imunines ląsteles (makrofagus,
dendritines ląsteles ir NK (natural killer) ląsteles)
 Citotoksiniai T limfocitai tiesiogiai žudo virusu
užkrėstas ląsteles (CD4)
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
7
ŽIV infekcijos eiga
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
8
Priešvirusiniai vaistai
TIPAS
VAISTAI
INDIKACIJ
OS
Nukleozidų atgalinės
(reverzinės) transkriptazės
inhibitoriai
Abacaviras, adefoviras, dipivoksilis, didanosinas,
emtricitabinas, lamivudinas, stavudinas, tenofoviras,
zalcitabinas, zidovudinas
ŽIV
Lamivudinas
- HB
Nenukleozidų atgalinės
(reverzinės) transkriptazės
inhibitoriai
Efavirenzas, nevirapinas
ŽIV
Proteazės inhibitoriai
Amprenaviras, atazanaviras, indinaviras, lopinaviras,
nelfinaviras, ritonaviras, sakvinaviras
ŽIV
ŽIV susijungimo su
šeimininko ląstele (fuzijos)
inhibitoriai
Enfuvirtidas
ŽIV
Viruso DNR polimerazės
inhibitoriai
Acikloviras, cidofoviras, famcikloviras, foskarnetas,
gancikloviras, idoksuridinas, pencikloviras, ribavirinas,
valacikloviras, valgancikloviras
Herpes,
CMV,
HC, RSV
infekcijos
Viruso apvalkalo išardymo
inhibitoriai ir
neuraminidazės inhibitoriai
Amantadinas, oseltamiviras, zanamiviras
Gripas A, A
ir B
2014 11 13
Biologiniai
vaistai ir
V.Basys.
XI paskaita odontologams
Interferonas-α,
peginterferonas-α,
inozino
HB, HC,9
Vaistai ŽIV infekcijai gydyti
 HAART – highly active antiretroviral therapy
 Pagrindiniai principai:





Stebėti viruso kiekį ir CD4+ ląstelių skaičių plazmoje
Pradėti gydymą prieš išryškėjant imunodeficitui
Tikslas – kuo daugiau sumažinti viruso koncentraciją kuo
ilgesniam laikui
Skirti bent 3 vaistų derinį (pvz., 2 atgalinės transkriptazės
inhibitorius ir vieną proteazės inhibitorių)
Keisti derinį, jei didėja viruso koncentracija plazmoje
 Gydymas ilgalaikis, daug nepageidaujamo poveikio
požymių
 Gausi vaistų sąveika su kitais vaistais (CYP)
 Viruso atsparumas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
10
Nepageidaujamas poveikis (anti ŽIV)
 Nukleozidų atgalinės transkriptazės inhibitoriai





VT: pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas
CNS: nuovargis, galvos skausmas, nemiga, galvos svaigimas, neuropatija
Skeleto, raumenų ir odos: mialgija, artralgija, bėrimas, dilgėlinė, karščiavimas
Kraujas: anemija, neutropenija, trombocitopenija
Metaboliniai pokyčiai: pankreatitas, kepenų pažeidimas, lipodistrofija
 Nenukleozidų atgalinės transkriptazės inhibitoriai (15-25%)





2014 11 13
Odos: bėrimas ir dilgėlinė
CNS: nuovargis, galvos skausmas, sutrikęs miegas, depresija, galvos svaigimas
VT: pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas
Kraujas: anemija, neutropenija, trombocitopenija
Metaboliniai pokyčiai: pankreatitas, hipercholesterolemija, kepenų disfunkcija,
lipodistrofija
V.Basys. XI paskaita odontologams
11
Nepageidaujamas poveikis (anti ŽIV)
• Proteazės inhibitoriai
• VT: pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, viduriavimas
• CNS: nuovargis, galvos skausmas, miego sutrikimas, galvos
svaigimas, skonio sutrikimas, parestezija
• Skeleto, raumenų ir odos: mialgija, artralgija, rabdomiolizė, bėrimas,
dilgėlinė, karščiavimas
• Kraujas: anemija, neutropenija, trombocitopenija
• Metaboliniai pokyčiai: pankreatitas, kepenų disfunkcija, lipodistrofija
• ŽIV fuzijos inhibitoriai
• Į gripą panašus sindromas, galvos skausmas, svaigimas, nuotaikos
svyravimai, VT sutrikimai, padidėjusio jautrumo reakcijos
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
12
DNR polimerazės inhibitoriai
 Acikloviras






Guanozino derivatas, veikia herpes simplex ir varicella zoster
Timidinkinazė
Šeimininko ląstelės kinazės
Acikloviras → acikloviro monofosfatas → acikloviro trifosfatas →slopina
viruso DNR polimerazę
Aciklo trifosfatas yra 30 kartų stipriau veikiantis prieš herpes virusą nei
šeimininko fermentai, bet jį greitai suardo fosfatazės
Viruso geno, koduojančio timidinkinazę arba DNR polimerazę mutacijos
sudaro galimybę atsirasti atsparioms herpes simplex viruso formoms
Bioprieinamumas - 20%, Cmax – 1-2 val., likvore – 50%; išskiriamas pro
inkstus glomerulų filtracijos ir tubulinės sekrecijos būdu
NP: uždegimas injekcijos vietoje dėl ekstravazacijos; inkstų disfunkcija;
pykinimas; galvos skausmas, encefalopatija
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
13
Santrauka: Aciclovir, famciclovir, valaciclovir
vartojimas:
 Varicella zoster (vėjaraupiai):
 Gerti esant imunologiškai aktyviems
 Į veną esant nusilpusiam imunitetui
 Herpes simplex (genitalijų herpes, odos ir gleivinių herpes,
herpes encefalitas).
 Profilaktikai:
 Vartojantiems imunosupresantus ar taikant radioterapiją, ir
yra pavojus, kad sustiprės latentinė infekcija)
 Pacientams, kuriems dažnai kartojasi herpes simplex
sukelta lyties organų infekcija (pūslelinė)
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
14
Viruso apvalkalo išardymo inhibitoriai ir
neuraminidazės inhibitoriai
 Zanamiviras (inh.), oseltamiviras (per os) (Tamiflu)

Gripas A ir B (ankstyvas gydymas arba profilaktika)

Nepageidaujamas poveikis: VT sutrikimai, psichikos
sutrikimai, haliucinacijos (oseltamiviras)
 Amantadinas, rimantidinas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
15
Gripo gydymas, (ir) profilaktika
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
16
Amantadinas ir rimantadinas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
17
Biologiniai preparatai ir
imunomoduliatoriai
 Imunoglobulinai (antikūnai prieš tam tikrą virusą)
 Palivisumabas (monokloninis antikūnas prieš RS
viruso paviršiaus glikoproteiną); indikacija – kūdikių
RS infekcijos prevencijai
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
18
Interferonai
 Interferonai: α, β, γ
 Jungiasi su specifiniais šeimininkų ląstelių membranos gangliozido




receptoriais. Jie indukuoja fermentų, kurie slopina viruso mRNR transliaciją,
gamybą ir taip slopina viruso replikaciją
Plataus veikimo spektro, slopina daugelio virusų replikaciją in vitro
Inf.į v., inj.į r., nepraeina hematoencefalinio barjero, PEL 2-4 val.,Cmax – 5-8
val.
Indikacijos:
 Interferonas-α-2a: hepatitas B, Kaposi sarkoma dėl AIDS
 IFN- α-2b: hepatitas C
Nepageidaujamas poveikis
 Karščiavimas, nuovargis, galvos skausmas, mialgija
 Kaulų čiulpų depresija, bėrimas, alopecija, kardiovaskuliniai sutrikimai,
skydliaukės funkcijos sutrikimai, kepenų disfunkcija, imuninės sistemos
sutrikimai, psichikos sutrikimai (afektiniai sutrikimai, suicidinės idėjos)
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
19
Citomegalija
 Įgimta
 Įgyta (po transplantacijos, sergant ŽIV)
 Gancikloviras
 Foskarnetas
 Cidofoviras
 Valgancikloviras
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
20
Grybelinės infekcijos ir jų jautrumas
priešgrybeliniams vaistams
Grybelis
Pagrindinė liga
Dažniausias gydymas
Polienai
Echinokandinai
Azoliai
Flucitozinas*
Mielės
Cryptococcus neophormans
Meningitas
+++
-
+
+
Į mieles panašūs
Candida albicans
Pienligė, sisteminė
kandidozė
++
Retai
++
-
Plaučių
aspergiliozė
++
+
+
-
Trichophyton spp.
Microsporum spp.
Epidermophyton floccosum
Odos ir nagų
grybelinė liga
-
-
+++
-
Dimorfiniai grybeliai
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Blastomyces dermatides
Histoplazmozė
Coccidiomikozė
Blastomikozė
++
++
++
-
++
++
+
-
Filamentiniai grybeliai
Aspergillus fumigatus
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
21
Vaistai grybelinėms infekcijoms gydyti
 Polienai makrolidai


Amphotericinum B
Nystatinum
 Echinokandinai

Caspofunginum
 Azoliai


Imidazoliai: clotrimazolum, econazolum, fenticonazolum,
ketoconazolum, miconazolum
Triazoliai: itraconazolum, voriconazolum, fluconazolum
 Fluoruoti pirimidinai

Flucitosinum
 Grizeofulvinum
 Alilaminai

2014 11 13
Terbinafinum
V.Basys. XI paskaita odontologams
22
Priešgrybelinių vaistų veikimo vietos
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
23
Amfotericinas B
 Polieninis makrolidas (Streptomyces nodosus)
 Preparatai
 liofilizuoti milteliai injekcijoms (su natrio dezoksicholatu - DOC) -
susidaro koloidinis tirpalas
 Liposominis amfotericinas B - AmBisome (hidrogenizuotas sojos
fosfatidilcholinas, cholesterolis, disteroilfosfatidilglicerolis ir
amfotericinas B) - 60-70 nm dalelės
 Amfotericino B lipidų kompleksas (ABLC)
 Amfotericino B koloidinė dispersija (ABCD)
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
24
Amfotericinas B.
Veikimo mechanizmas
 Jungiasi su grybelio ląstelės
membranos (sienelės) ergosteroliu,
sutrikdo membranos funkciją
 maža koncentracija - netenkama
protonų ir katijonų (natrio, kalio)
 didelė koncentracija - netenkama
ląstelės sudėtinių dalių, sutrinka
metabolizmas, ląstelė žūna
 Gali sukelti oksidacinį ląstelės
pažeidimą
 Pacientui sukelia imunomoduliuojantį
poveikį
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
25
Amfotericinas B
Indikacijos
 Aspergiliozė
 Grybelinis meningitas
 Blastomikozė
 Mukormikozė
 Diseminuota
 Grybelinė septicemija
kandidamikozė
 Grybelinis endokarditas
 Grybelinis endoftalmitas
 Histoplazmozė
 Kriptokokinis
meningitas
 Diseminuota
2014 11 13
sporotrichozė
 Intraabdominalinė
infekcija
 Grybelinė šlapimo takų
infekcija
V.Basys. XI paskaita odontologams
26
Amfotericinas B
Rezistentiškumo mechanizmai
 Sumažėjęs ergosterolio kiekis membranoje,
padidėjęs metilintų sterolių kiekis
 Padidėjęs katalazės kiekis (atsparumas
oksidaciniam pažeidimui)
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
27
Amfotericinas B
Farmakokinetika
 Iš virškinimo trakto nesirezorbuoja
 Vartojamas infuzija į veną, intratekaliai, į ertmes
 Patenka į visus organizmo audinius, blogai į likvorą
 90-95% jungiasi su plazmos baltymais ( lipoproteinais)
 Metabolizmas neaiškus
 Per dieną išsiskiria 2-5% dozės
 Galutinis pusinės eliminacijos periodas - 15 dienų
 Inkstų ir kepenų nepakankamumas įtakos vaisto
išsiskyrimui beveik neturi
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
28
Amfotericinas B
Nepageidaujamas poveikis
 Karščiavimas ir šaltkrėtis (PGE2 induktorius)
 Nefrotoksiškumas (mažina GFG ir inkstų kraujotaką, slopina




elektrolitų reabsorbciją proksimaliniuose ir distaliniuose
inkstų kanalėliuose) - natrio infuzija, pakankama hidratacija
Hipokalemija, hipomagnezemija
Normochrominė normocitinė anemija
Skausmas ir flebitas injekcijos vietoje
Pykinimas, vėmimas, anoreksija, galvos skausmas, mialgija,
artralgija, ūminės alerginės reakcijos
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
29
Amfotericinas B
Sąveika
 Aminoglikozidai, ciklosporinas, antinavikiniai
vaistai didina nefrotoksiškumą
 Flucitozinas stiprina ir terapinį, ir toksinį poveikį
 Antagonizmas vartojant su azoliais
(ketokonazoliu, flukonazoliu, itrakonazoliu)
 Leukocitų transfuzija gali sukelti dispnėją,
hipoksemiją, plaučių infiltratus
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
30
Nistatinas
 Panašus į amfotericiną
 Praktiškai nesirezorbuoja pro gleivinę ar odą
 Vartojamas tik odos, gleivinės ir virškinimo trakto
Candida sukeltai infekcijai gydyti
 Nepageidaujamas poveikis: pykinimas, vėmimas,
viduriavimas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
31
Echinokandinai
 Visi preparatai yra echinokandino B dariniai.
Pastarasis randamas natūraliai A. nodulus.
 Slopina 1,3-β-glukano – glukozės polimero, kuris
būtinas ląstelės sienelės struktūrai palaikyti,
sintezę
 Kaspofunginas vartojamas kandidozės ir
invazinei aspergiliozei, atspariai amfotericinui,
gydyti
 Per os rezorbuojasi blogai, vartojamas inj. į v.,
gausiai jungiasi su plazmos baltymais, pusperiodis
– 9-10 val.
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
32
Azoliai
 Imidazoliai
 Klotrimazolis
 Mikonazolis
 Ketokonazolis
 Ekonazolis
 Fentikonazolis
2014 11 13
 Triazoliai
 Itrakonazolis
 Flukonazolis
 Vorikonazolis
V.Basys. XI paskaita odontologams
33
Azoliai
Veikimo spektras
 Imidazoliai
 Triazoliai
 Mieliagrybiai

 Mieliagrybiai
Candida albicans

 Dimorfiniai grybeliai




Histoplasma capsulatum
Paracoccidioides brasiliensis
Coccodioides immitis
Blastomyces dermatitidis

Candida albicans
Cryptococcus neoformans
 Aspergillus r.*
 Dimorfiniai grybeliai


 Dermatofitai


Histoplasma capsulatum
Paracoccidioides brasiliensis
Coccodioides immitis
Blastomyces dermatitidis
 Dermatofitai
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
34
Azoliai: ketokonazolis
Veikimo mechanizmas
 Slopina fermentą lanosterolio 14--demetilazę,
priklausantį nuo CYP450
 Slopina ergosterolio sintezę
 Slopina grybelių kvėpavimo
grandinės CYP450 fermentų
sistemą
 *Toksinė sąveika su grybelių
membranos fosfolipidais
 *Slopina mieliagrybių
transformacijąV.Basys.
į miceles
2014 11 13
XI paskaita odontologams
35
Azoliai
Rezistentiškumo mechanizmai
 Pakitęs fermentas taikinys
 Suaktyvėjusi fermento taikinio sintezė
 Pakitęs ląstelės membranos laidumas
 Suaktyvėjęs vaisto išmetimas iš ląstelės
 5,6 desaturazės mutacijos
 Kitų ląstelės sienelės sterolių (o ne
ergosterolio) sintezė
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
36
Azolių indikacijos
 Triazoliai
 Imidazoliai
 Odos mikozės
 Flukonazolis
 Onichomikozės

 Gleivinės mikozės

Kandidozė
Dimorfinių grybelių sukelta infekcija
 Itrakonazolis



Onichomikozė
Kandidozė
Grybelinės infekcijos profilaktikai
 Vorikonazolis


2014 11 13
Sisteminė kandidozė
Aspergiliozė
V.Basys. XI paskaita odontologams
37
Azolių fungistatinės savybės
Savybės
Preparato pavadinimas
Ketokonazolis
Flukanozolis
Itrakonazolis
Veikimo spektras
siauras
išreikštas
išreikštas
Vartojimo būdas
per os
per os, į veną
per os
Pusinės eliminacijos
laikas (val.)
6-9
30
30-40
Prasiskverbimas į CNS
ne
taip
ne
Išsiskyrimas su šlapimu
ne
taip
ne
Sąveika su kitais vaistais
dažna
kartais
kartais
Žinduolių sterolio
sintezės slopinimas
slopinimo poveikis
priklauso nuo dozės
neslopina
neslopina
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
38
Azolių nepageidaujamas poveikis
 Ketokonazolis

Hepatotoksiškumas, VT sutrikimai, niežulys, antinksčių steroidų
ir testosterono sintezės slopinimas (ginekomastija); sąveika su
kitais vaistais (slopina CYP3A4)
 Flukonazolis

Pykinimas, galvos skausmas, pilvo skausmas; eksfoliacinis odos
pažeidimas (Stevens-Johnson sindromas); hepatitas
 Itrakonazolis

2014 11 13
VT sutrikimas, galvos skausmas, svaigimas; hepatitas,
hipokalemija, impotencija; alerginės odos reakcijos (SJS), sąveika
su kitais vaistais (slopina CYP3A4)
V.Basys. XI paskaita odontologams
39
Fluoruoti pirimidinai: flucitozinas
Veikimo mechanizmas
 Patenka į ląstelę (citozino permeazės pagalba)
 Veikiant citozino deaminazei virsta 5-FU
 5-FU pakeičia uracilį RNR ir sutrikdo baltymų
sintezę
 5-FU virsta 5-fluorodeoksiuridilo rūgšties
monofosfatu - nekonkurenciniu timidino
sintetazės inhibitoriumi, kuris slopina DNR
sintezę
 Poveikis - fungicidinis ar fungistatinis
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
40
Fluoruoti pirimidinai: flucitozinas
Nepageidaujamas poveikis
 Kaulų čiulpų supresija
 leukopenija
 trombocitopenija
 Pykinimas, vėmimas, anoreksija,
viduriavimas, žarnos perforacija
 Bėrimas, eozinofilija
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
41
Alilaminai: terbinafinas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
42
Pirmuonių sukeltos infekcijos
 Amebiazė
 Maliarija
 Toksoplazmozė
 Trichomonozė
 Pneumocistozė
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
43
Amebiazė
 Entamoeba histolytica → Amebiazė: amebinė dizenterija → amebinis kepenų
abscesas
 Apie 500 mln. sergančiųjų, 40000-100000 mirčių per metus
 Antroje vietoje pagal mirtingumą nuo parazitinių ligų
 Užsikrečiama dėl blogos higienos, subrendusioms cistoms patekus į VT (su
užterštu maistu, vandeniu)
Cista → gaubtinėje žarnoje virsta trofozoitais → maitinasi, dauginasi, virsta
cistomis, pasišalina su išmatomis.
Trofozoitai lizuoja gaubtinės žarnos gleivinės ląsteles, tada įsiveržia i pogleivį
(modifuoja šeimininko imuninį atsaką), sukelia kraujingą viduriavimą. G.b.
amebinė granuloma. Ggali migruoti pro pažeistą žarnos audinį per vartinę
kraujotaką į kepenis → amebinis kepenų abscesas.
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
44
Amebicidiniai vaistai
 Vaistai parenkami pagal
 Pagrindiniai vaistai
ligos tipą:
 Metronidazolis
 Ūminė amebinė dizenterija
 Tinidazolis
 Lėtinė žarnyno amebiazė
 Dilaksonidas
 Nežarnyno infekcija (kepenų
abscesas)
 Nešiojimas
Ūminė invazinė žarnyno amebiazė (dizenterija): metronidazolis (arba
tinidazolis), paskui diloksanidas
Lėtinė žarnyno amebiazė: diloksanidas
Kepenų amebiazė: metronidazolis, paskui diloksanidas
Nešiojimas: diloksanidas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
45
Metronidazolum
 Naikina amebų trofozoitus, cistų neveikia
 Vartojamas invazinei amebiazei, mažiau veikia parazitus
spindyje
 Farmakokinetika:



Gerai ir visas rezorbuojasi
Cmax: 1-3 val.; PEL: 7 val.
Didelė koncentracija visuose audiniuose
 Nepageidaujamas poveikis




Metalo jausmas burnoje
Neryškūs virškinimo trakto sutrikimai
CNS sutrikimai: svaigulys, galvos skausmas, jutiminės neuropatijos
Sąveika su alkoholiu (alkoholio netoleravimo sindromas)!
 Kiti vaistai: tinidazolis (PEL: 12-14 val.), diloksanidas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
46
Trichomonozė ir gardiozė
Trichomonozė
- Trichomonas vaginalis
- Makšties ir šlaplės
uždegimas
- Gydymas:
Metronidazolis
Tinidazolis
2014 11 13
Gardiozė
- Giardia lamblia
- Trofozoitai kolonizuoja
viršutinį VT, cistos
išsiskiria su išmatomis
- Užsikrečiama
suvartojus užkrėsto
maisto ar vandens
- Gydymas:
Metronidazolis
V.Basys. XI paskaita odontologams
47
Maliarija
 “Mal aria” – blogas ar nuodingas oras
 Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium
ovale, Plasmodium malariae
 Pernešėjas Anopheles uodo patelė
 Problema – 90 pasaulio šalių (2400 mln gyventojų), 300
mln naujų atvejų kasmet, apie 1 mln mirčių
 Simptomai:


2014 11 13
Karščiavimas, šaltkrėtis, sąnarių skausmas, galvos skausmas, kartotinis
vėmimas, generalizuoti traukuliai ir koma
Pasireiškia po 7-9 dienų po įkandimo
V.Basys. XI paskaita odontologams
48
Maliarijos parazito gyvybinis ciklas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
49
Vaistai nuo maliarijos
 Geriausias kovos būdas – išvengti ligos saugantis
uodų įkandimų

Repelentai, tinkami drabužiai, lovos tinklelis, insekticidai permetrinas
 Profilaktika
 Gydymas




2014 11 13
Vaistai ūminiam priepuoliui gydyti (kraujo šizontocidiniai
vaistai) – veikia eritrocitines formas
Vaistai, kurie radikaliai išgydo (audinių šizontocidai) – veikia
parazitus kepenyse
Chemoprofilaktiniai vaistai (blokuoja ryšį tarp ekzoeritrocitinės
ir eritrocitinės fazių
Vaistai transmisijai sustabdyti
V.Basys. XI paskaita odontologams
50
Vaistai nuo maliarijos
 Vaistai ūminiam priepuoliui gydyti







Chinolinai-metanoliai: chininas, meflokvinas
4-aminochinolinai: chlorokvinas
Fenantrenai: halofantrinas
Sulfonamidai
Pyrimetaminas, proguanilas
Hydroksinaftokvinonai: atovakvonas
Tetraciklinai: doksiciklinas
 Vaistai, kurie radikaliai išgydo

8-aminokvinolinai: primachinas, tafenokvinas
 Chemoprofilaktiniai vaistai

Chlorokvinas, meflokvinas, proguanilas, pirimetaminas, dapsonas
 Vaistai transmisijai sustabdyti

2014 11 13
Promakvinas, proguanilas, pirimetaminas (sunaikina gametocitus)
V.Basys. XI paskaita odontologams
51
Vaistų nuo maliarijos parinkimas
Infekcija
Vaisto parinkimas ūminei Vaisto parinkimas
atakai
chemoprofilaktikai
Visos Plasmodium
infekcijos, išskyrus
chlorokvinui atsparias
Plasmodium falciparum
Geriamasis chlorokvinas
ar sulfadoksinaspirimetaminas
Geriamasis chlorokvinas
ir/ar proguanilas
Chlorokvinui atsparių
Plasmodium falciparum
infekcija
Geriamas chininas +
(i) tetraciklinas ar
(ii) doksiciklinas,
geriamas halofantrinas
ar meflokvinas
Geriamas chlorokvinas +
(i) proguanilis ar
(ii) doksiciklinas, ar
(iii) pirimetaminas,
atokvavonas+proguanilis
ar geriamasis
meflokvinas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
52
4-aminokvinolinai
 Chlorokvinas, amodiakvinas (agranulocitozė)
 Kraujo šizontocidas – veikia eritrocitines formas (visų plazmodijų),





neveikia sporozoitūų, hipnozoitų ir gametocitų
Tikslus veikimo mechanizmas nežinomas, manoma, kad veikia hemo
panaudojimą sutrikdydamas hemoglobino virškinimą parazite ir taip
sutrikdydamas parazito aprūpinimą aminorūgštimis; slopina hemo
polimerazę
P. falciparum atsparus, P. vivax – didėja atsparumas
Vartojamas per os (sunki forma – inj.į r, po oda, inf.į.v), gerai
absorbuojamas, patenka į audinius, koncentruojasi užkrėstuose
eritrocituose; metabolizuojamas kepenyse, išsiskiria su šlapimu (70%
nepakitusio); PEL-50 val.
Nepageidaujamas poveikis: pykinimas, vėmimas, svaigulys, pablogėjęs
matymas, galvos skausmas, dilgėlinė (vartojant gydymui); didelės IV
dizės – hipotenzija, mirtinos aritmijos
Galima skirti nėščiosioms
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
53
Chlorokvino veikimas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
54
Chinolinai - metanoliai
 Chininas – chininmedžio žievės alkaloidas
 Kraujo šizontocidas veikia eritrocitines formas; neveikia
ekzoeritrocitinių formų bei P.falciparum gametocitų
 Veikimo mechanizmas tiksliai nežinomas – slopina parazito hemo
polimerazę
 Farmakokinetika: gerai absorbuojamas, PEL- 10 val; metabolizuojamas
kepenyse, metabolitai išskiriami su šlapimu per 24 h.
 Nepageidaujama spoveikis: kartus; dirgina virškinimo trakto gleivinę,
pykinimas, vėmimas; didielė koncentracija plazmoje – chininizmas:
pykinimas, vėmimas, svaigimas, ūžimas ausyse, galvos skausmas,
neryškus matymas; hipotenzija, širdies disritmija, sunkus CNS
sutrikimas (delyras, koma); kraujo diskrazijos(trombocitopenija),
padidėjusio jautrumo reakcijos; skatina insulino išsiskyrimą, apsunkina
hipoglikeminės ir maliarinės komos dif. diagnostiką; Blacwater fever
(hemolizinė anemija, inkstų nepakankamumas)

2014 11 13
Meflokvinas
V.Basys. XI paskaita odontologams
55
Fenantrenai
 Halofantrinas rezervinis vaistas – veikia kraujo šizontus
 Veikia P. falciparum, kuris atsparus chlorokvinui,
pirimetaminui, chininui
 Veikimo mechanizmas nežinomas
 Vartojamas per os, absorbcija įvairi (didina riebus maistas)
ir lėta; Cmax po 4-6 val., PEL - 1-2 dienos, metabolitų – 3-5
dienos; išsiskiria su išmatomis
 Nepageidaujamas poveikis: pilvo skausmas, VT sutrikimas,
galvos skausmas, padidėję kepenų fermentai, kosulys,
širdies ritmo sutrikimai (pailgėjęs QT); yra buvę staigi
mirtis, hemolizinė anemija, traukuliai
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
56
Vaistai veikiantys folatų sintezę
 I tipo junginiai: sulfonamidai ir sulfonai – slopina folatų sintezę





konkuruodami su PABR
II tipo junginiai: pirimetaminas, proguanilis – sutrikdo folatų
panaudojimą, slopindami dihidrofolinės rūgšties virtimą
tetrahidrofoline
Veikia eritrocitines formas; manoma, kad proguanilas veikia pradinę
kepenų stadiją, bet ne hipnozoitus
Pirimetaminas vartojamas kartu su dapsonu ar sulfonamidu
(sulfadoksinu)
Farmakokinetika: abu gerai, bet lėtai rezorbuojasi; pirimetamino T½ 4 dienos, veikli koncentracija išlieka 14 dienų. Proguanilo T ½ - 16 h,
aktyvinamas kepenyse (cikloguanilas)
Nepageidaujamas poveikis: terapinės dozės sukelia mažai: didesnės
pirimetamino-dapsono dozės – hemolizinė anemija, agranulocitozė,
eozinofilinis alveolitas; pirimetaninas-sulfadoksinas – sunkios odos
reakcijos, kraujo diskrazijos, alerginis alveolitas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
57
8-aminokvinolinai
 Primachinas (Etakvinas)



Veikia kepenų hipnozoitus (galima gauti visišką pasveikimą P.
vivax, P. ovale)
Primachinas neveikia sporozoitų ir neturi jokio poveikio
eritrocitinei fazei. Veikia gametocidiškai – vienas
veiksmingiausių vaistų transmisijai slopinti
Farmakokinetika


Nepageidaujamas poveikis

2014 11 13
Gerai absorbuojasi (per os), greitai metabolizuojamas; PEL - 3-6 val.
Virškinimo trakto sutrikimai (priklauso nuo dozės), didelės dozės –
methemoglobinemija su cianoze, hemolizė (G6FDG deficitas)
V.Basys. XI paskaita odontologams
58
Hidroksinaftokvinonai
 Atovakvonas




2014 11 13
Slopina parazito elektroninio transporto grandinę
mitochondrijose
Vartojamas gydymui ir profilaktikai (dažniausiai su
proguanilu – sinergizmas)
Farmakokinetika
 Blogai rezorbuojasi (per os), geriau su riebiu maistu, gerai
jungiasi su baltymais, PEL- 2-3 dienos
Nepageidaujamas poveikis
 Virškinimo trakto sutrikimai, galvos skausmas, bėrimas,
kepenų fermentų koncentracijos padidėjimas
V.Basys. XI paskaita odontologams
59
Toksoplazmozė
 Toxoplasma gondii
 Katės – galutinis šeimininkas
 Žmogus – tarpinis šeimininkas
 Liga dažniausiai asimptominė,
savaime praeinanti; pavojinga
intrauterininė infekcija ir
infekcija imunosupresuotiems
asmenims (encefalitas)
2014 11 13
 Gydymas: preparatai
 Pirimetaminas-
sulfadiazinas
 Trimetoprimassulfametoksazolis
 Azitromicinas
V.Basys. XI paskaita odontologams
60
Pneumocystis carinii
Pneumocystis jerovecii
Sukelia oportunistinę
infekciją asmenims, kurių
imuninė sistema
susilpnėjusi
2014 11 13
 Kotrimoksazolis
(trimetoprimas +
sulfametoksazolis)
 Pentamidinas
 Trimetoprimas-dapsonas
 Atovakvonas
 Klindamicinasprimachinas
V.Basys. XI paskaita odontologams
61
Antihelmintiniai preparatai
 Vaistai skirti parazitinių kirmėlių sukeltoms
infekcijoms gydyti
 Kitaip nei pirmuonys, kirmėlės yra didelės ir turi
sudėtines ląstelių struktūras
 Gydymas vaistais yra labai specifiškas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
62
Antihelmintiniai preparatai
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
63
Mebendazolis (Vermox)
Nematodams ir cestodams
 Slopina gliukozės ir kitų maistinių medžiagų
patekimą į ląstelę, dėl to įvyksta autolizė ir kirmėlė
žūva
 Gydomos spalinių, plaukagalvių, askaridžių,
kreivagalvių ankilostomų, amerikinių nekatorių,
žarninių strongiloidų, kaspinuočių (Taenia), sukeltos
ligos.
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
64
Antihelmintiniai vaistai
 Kiti
 Niklozamidas (cestodams)
 Piperazinas (nematodams)
 Prazikvantelis (cestodams ir trematodams)
 Pirantelis (nematodams)
 Tiabendazolas (nematodams)
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
65
Antihelmintiniai vaistai
Nepageidaujamas poveikis
Mebendazolis
 viduriavimas, pilvo skausmas, audinių nekrozė
Niklozamidas, prazikvantelis, tiabendazolas,
piperazinas, pirantelis
 pykinimas, vėmimas, vduriavimas, galvos
svaigimas, galvos skausmas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
66
Mikobakterijos
 Mycobacterium tuberculosis
 Mycobacterium leprae
 Atipinės mikobakterijos:
 M. bovis
 M. marinum, M. fortuitum, M. kansasii
 M. avium complex (MAC)
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
67
Tuberkuliozė
 Ilgą laiką buvo mirtina liga
 1960-aisiais pradėta gydyti rifampicinu ir etambutoliu –
“lengvai” išgydoma liga
 TB renesansas:
 ŽIV, AIDS
 Organų transplantacija
 Vaistų, slopinančių imuninį atsaką vartojimas
(imunosupresantai, TNF inhibitoriai, kt.)
 Daugeliui vaistų atsparios TB atsiradimas
 PSO duomenimis apie 1/3 pasaulio gyventojų yra
infekuoti (1,75 mln. mirčių 2003). Apie 15% su ŽIV
susijusių mirčių yra nuo tuberkuliozės
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
68
Antimikobakteriniai vaistai
 I eilės
 Isoniazidum
 Rifampicinum,
Rifabutinum
 Pyrazinamidum
 Ethambutolum
2014 11 13
 II eilės
 Cycloserinum
 Capreomycinum
 Streptomycinum
 Clarithromycinum
 Ciprofloxacinum
V.Basys. XI paskaita odontologams
69
Tuberkuliozės gydymo principai
 Pradinė fazė (apie 2 mėn.):
izoniazidas + rifampicinas
+ pirazinamidas (+
etambutolis, jei įtariama,
kad mikroorganizmas gali
būti atsparus)
• Antra, palaikomoji fazė (apie 4 mėn.):
izoniazidas + rifampicinas; ilgiau gydomi pacientai,
sergantys tuberkuliozės meningitu, kaulų, sąnarių
tuberkulioze ar atsparių bacilų sukelta liga
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
70
Izoniazidas (INH)(1)
 Provaistas, kurį aktyvina mikobakterijų katalazė-peroksidazė (KatG). Veikia tik
mikobakterijas (bakteriostatiškai besidauginančias; ramybės būsenoje esančių
bakterijų neveikia)
 Gerai patenka į ląsteles, todėl veikia ir intraląstelines bakterijas
 Veikimo mechanizmas: slopina mikolio rūgšties (ilgos grandinės riebalų r.),
svarbaus ląstelės sienelės komponento, sintezę, veikdamas du skirtingus
fermentus (enoilacidreduktazę [InH] ir betaketoil ACPsintazę). Atsparumas
pasireiškia sutrikus vaisto patekimui į bakteriją
 Farmakokinetika
Gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto,
Gerai pasiskirsto audiniuose ir skysčiuose, įskaitant likvorą
Gerai prasiskverbia į kazeozinius tuberkuliozės pažeistus židinius
Metabolizuojamas acetilinant, intensyvumas priklauso nuo genetinių
faktorių (greitas ar lėtas acetilinimas)
 PEL: 3 val. – lėti acetilintojai, 1 val. – greiti acetilintojai
 Išsiskiria
pro inkstus,
dalis
nepakitusio,
2014
11 13
V.Basys.
XI paskaita
odontologams dalis metabolizuoto




71
Izoniazidas
(2)
 Nepageidaujamas poveikis
Pasireiškia 5% pacientų
Alerginės odos reakcijos, karščiavimas, gelta, periferinis neuritas.
Padidėjęs jautrumas (karščiavimas, bėrimas, hepatitas)
Sunkus kepenų pažeidimas
Kraujo pokyčiai (agranulocitozė, eozinofilija, trombocitopenija,
anemija)
 Artrito požymiai, vaskulitas
 CNS ir periferinės nervų sistemos pakitimai (neuritas,
encefalopatija, traukuliai) – dėl piridoksino trūkumo.





 Vaistų sąveika
 Slopina vaistų nuo epilepsijos metabolizmą: fenitoino,
etoksuksimido, karbamazepino (didina pastarųjų toksiškumą)
veikdamas P450 sistemą
•
Rezistentiškumas
- keletas skirtingų chromosominių mutacijų: pvz., delecija KatG
(mutantai negali aktyvinti provaisto), InhA hiperekspresija, kiti
variantai
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
72
Rifampicinas (1)
 Jungiasi su nuo DNR priklausomos RNR





polimerazės beta fragmentu ir slopina transkripciją
(prokariotų baltymų sintezę)
Vienas efektyviausių antiTB vaistų
Taip pat veikia G-teigiamas ir daugelį G- neigiamų
bakterijų
Patenka į fagocitus ir naikina intraląstelinius
mikroorganizmus
Atsparumas gali greitai atsirasti (dėl taškinių
chromosomų mutacijų – pakinta polimerazės
afinitetas rifampicinui arba sumažėja laidumas
vaisto)
Farmakokinetika:
 Gerai absorbuojamas iš virškinimo trakto
 Gerai patenka į audinius ir skysčius (oranžine spalva nudažo
seiles, skreplius, ašaras, prakaitą)
 Likvore susidaro 10-40% kraujo plazmos koncentracijos
 Išskiriamas į šlapimą ir tulžį (enterohepatinė cirkuliacija)
 Metabolitai antibakteriškai aktyvus, blogiau absorbuojami
iš virškinimo trakto
-
PEL: 1-5 val., gydant trumpėja dėl kepenų mikrosomų fermentų indukcijos
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
73
Rifampicinas (2)
 Nepageidaujamas poveikis
 Santykinai retas: padidėjusio jautrumo reakcijos, odos bėrimas,
karščiavimas, virškinimo trakto sutrikimai (pykinimas, vėmimas, pilvo
skausmas, viduriavimas, kepenų pažeidimas, gelta, kepenų
nepakankamumas (mirtis); retai pacientams, kurių kepenys sveikos
Vaistų sąveika
Stiprus kepenų mikrosomų fermentų
(CYP) induktorius: ŽIV proteazės ir
nenukleozidų atgalinės transkriptazės
inhibitoriai, digoksinas, chinidinas,
varfarinas, glukokortikoidai,
narkotiniai analgetikai, geriamieji
antitiabetiniai vaistai, estrogenai (ir
geriamieji kontraceptikai), dapsonas,
ciklosporinas ir kt.
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
74
Etambutolis (1)
 Veikia tik M. tuberculosis ir M.kansasii
 Veikia bakteriostatiškai (augimui slopinti reikia 24 val;
slopina arabinoziltransferazę, dalyvaujančią ląstelės sienelės
sintezėje
 Atsparumas vystosi retai ir lėtai
 Farmakokinetika
 Išgertas absorbuojamas gerai
 Gydomoji koncentracija būna likvore (TB meningitas)
 Kraujyje, absorbuojamas eritrocitų, paskui lėtai išskiriamas
 Dalinai metabolizuojamas ir kartu su metabolitais išskiriamas su
šlapimu
 PEL: 3-4 val.
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
75
Etambutolis (2)
 Nepageidaujamas poveikis
 Nedažnas
 Optinis neuritas
 Priklauso nuo dozės, dažniau pasitaiko, kai sutrikusi inkstų
funkcija
 Sutrinka raudonos-žalios spalvų matymas
 Vėliau sumažėja regėjimo aštrumas
 Ilgai gydant stebėti spalvinį matymą
 50% pacientų padidina uratų koncentraciją kraujyje
(slopina šlapimo rūgšties išskyrimą inkstuose)
 Kitos reakcijos: karščiavimas, bėrimas, VT sutrikimas,
galvos skausmas, dezorientacija, sumišimas ir
haliucinacijos
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
76
Pirazinamidas
 Sintetinis preparatas
 Neveikia, kai pH neutralus; bakteriostatiškas, kai pH




rūgštinė
Veikia po hidrolizės į pirazino r.
Veikia intraląstelines bakterijas makrofaguose (ir
fagolizosomuose - pH yra žemas)
Atsparumas atsiranda greitai
Farmakokinetika
 Gerai absorbuojamas ir plačiai pasiskirsto; gerai patenka į smegenų
dangalus
 Išsiskiria pro inkstus glomerulų filtracijos būdu
 Nepageidaujamas poveikis
 Podagra (dėl padidėjusios uratų koncentracijos)
 Virškinimo trakto sutrikimai, bendras silpnumas, karščiavimas
 Kepenų pažeidimas (didelės dozės)
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
77
Streptomicinas
 Aminoglikozidų grupės antibakterinis vaistas
 Mikobakterijas veikia baktericidiškai, bet sunkiai
patenka į ląsteles, todėl nesunaikina intraląstelinių
bakterijų
 Pirminis atsparumas aptinkamas apie 2-3% bakterijų
 Vartojamas išplitusiai (diseminuotai ) tuberkuliozei
ir meningitui
 Apie 8% pasireiškia nepageidaujamas poveikis:
 Ototoksinis, vestibulotoksinis poveikis
 Nefrotoksinis poveikis
 Karščiavimas, bėrimas
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
78
Kapreomicinas
Rezervinis vaistas
 Ciklinis peptidas - antibiotikas, švirkščiamas į
raumenis
 Kryžminis atsparumas su kanamicinu ir neomicinu;
atsparumas greitai pasireiškia, kai vartojamas vienas
 Nepageidaujamas poveikis:
 Inkstų pažeidimas (proteinurija, azotemija)
 VIII nervo pažeidimas (kurtumas, ataksija)
 Eozinofilija
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
79
DOTS standartizuotas gydymas pagal PSO
rekomendacijas – atspari tbc
Principai:
 Pasyvi tbc diagnostika bakteriologiniais metodais
 Tinkamas standartizuotas kontroliuojamas gydymas
(I eilės ir rezerviniais vaistais)
 Nepertraukiamas aprūpinimas vaistais
 Efektyvi tbc registracijos sistema
 Vyriausybės parama
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
80
Ačiū už dėmesį!
2014 11 13
V.Basys. XI paskaita odontologams
81