Transcript VII paskaita_Antibiotikai__2014_10_16

ANTIBIOTIKAI
RACIONALUS ANTIBIOTIKŲ VARTOJIMAS
VU MF Patologijos, teismo medicinos
ir farmakologijos katedra
2014 10 16
VII paskaita odontologams
PASKAITOS PLANAS
1. Bakterijų ląstelės sienelės sintezės inhibitoriai (beta
laktaminai: penicilinai, cefalosporinai,
karbapenemai, monobaktamai, kiti antibiotikai )
2. Bakterijų baltymų sintezės inhibitoriai (tetraciklinai,
aminoglikozidai, makrolidai, linkozamidai)
3. Bakterijos DNR sintezės inhibitoriai
(fluorochinolonai)
4. Slopinantys bakterijos sienelės laidumą
(polimiksinai)
5. Racionalus antibiotikų vartojimas
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
2
SVARBU ...
• Iš 1014 žmogaus organizme esančių ląstelių tik 10% yra
žmogaus…
• Bakterijų populiacija padvigubėja per 20 min., žmogaus ???
• Nėra nė vieno amžinai visas bakterijas veikiančio
antibiotiko…
• Kuo neracionaliau antibiotikai vartojami, tuo jų
“gyvavimas” trumpesnis
• „Antibiotikai nėra trankviliantai gydytojui, pacientui ar jo
artimiesiems!“
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
3
ANTIBIOTIKŲ KILMĖ
• Natūralūs preparatai
– Gaunami iš dirvožemio bakterijų, grybų
• Pusiau sintetiniai preparatai
– Chemiškai modifikuoti natūralūs preparatai
• Sintetiniai preparatai
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
4
KLASIFIKACIJA
• Pagal veikimo mechanizmą
– Bakterijų sienelės sintezės inhibitoriai (beta
laktaminai, glikopeptidai)
– Bakterijų baltymų sintezės inhibitoriai
(aminoglikozidai, makrolidai, linkozamidai)
– Bakterijų DNR sintezės inhibitoriai
(fluorochinolonai irkiti)
– Slopinantys bakterijų sienelės laidumą
(polimiksinai)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
5
Antibiotikų klasifikacija pagal veikimo
mechanizmą
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
6
BAKTERIJŲ SIENELĖS SINTEZĖS INHIBITORIAI
(BETA LAKTAMINAI, GLIKOPEPTIDAI)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
7
Gram neigiamų bakterijų sienelė
(apvalkalėlis)
PSB – peniciliną surišantis baltymas
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
8
Gramneigiamų ir gramteigiamų bakterijų apvalkalėlis
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
9
BAKTERIJŲ SIENELĖS SINTEZĖS
INHIBITORIAI
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
10
PENICILINAI
Veikimo mechanizmas:
transpeptidazės slopinimas – sutrinka
jos katalizuojamos reakcijos –
paskutinis bakterijų sienelės sintezės
etapas; ląstelė tampa osmotiškai
nestabili – suyra dėl osmotinio slėgio
arba dėl autolizės
Veikia baktericidiškai
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
11
PENICILINAI
Natūralūs penicilinai
Benzylpenicillinum
Phenoxymethylpenicillinum
 laktamazei atsparūs penicilinai
(antistafilokokiniai)
Cloxacillinum
Flucloxacillinum
Oxacillinum
Aminopenicilinai, karboksipenicilinai
(plataus veikimo spektro)
Ampicillinum
Amoxicillinum
Antipseudomoniniai penicilinai
Carbenicillinum
Azlocillinum
Piperacillinum
Penicilinų ir  laktamazės inhibitorių
deriniai
Ampicillinum+Sulbactamum
Amoxicillinum + Ac.clavulanicum
Piperacillinum+Tazobactamum
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
12
PENICILINŲ VEIKIMO SPEKTRAS
• Aminopenicilinai
• Natūralūs penicilinai
–
–
–
–
–
Gramteigiami kokai
Gramteigiamos lazdelės
Gramneigiami kokai
Anaerobai
Spirochetos
– Gramteigiami sukėlėjai
– Gramneigiamos lazdelės
• Antipseudomoniniai
penicilinai
•  laktamazei atsparūs
penicilinai
– Stafilokokai (MRSA)
– Streptokokai
2013.11.07
– Gramneigiami sukėlėjai
• Pseudomonas
aeruginosa
• Proteus spp.
• Enterobacter
• Serratia
• Klebsiella
– Anaerobai
V.Basys. X paskaita odontologams
13
PENICILINAI: FARMAKOKINETIKA (1)
• Vartojimas priklauso nuo atsparumo
skrandžio rūgštims ir nuo infekcijos
sunkumo
• Absorbcija - dauguma absorbuojami VT
nepilnai (tik amoksicilinas pilnai)
• Pasiskirstymas – pasiskirsto gerai, bet pro
HE barjerą, į kaulų audinį prasiskverbia
blogai (išimtis meningito metu), visi
penicilinai praeina placentos barjerą
• Metabolizmas- nežymus
• Ekskrecija –filtracija glomeruluose ir
sekrecija kanalėliuose; (nafcilinas išsiskiria
su tulžimi); esant IN lėtėja;
• prasiskverbia į seiles, į žindyvės pieną
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
14
PENICILINŲ FARMAKOKINETIKA (2)
Penicilinų grupė
Absorbcija per os
Metabolizmas
Natūralūs penicilinai
Benzilpenicilino - bloga
(15-30%)
Beveik
90% pro inkstus
nemetabolizuojamas
Penicilinazei atsparūs
penicilinai
Oksacilinas<
kloksacilinas<
flukloksacilinas
30-80%
Aminopenicilinai
Ampicilino (30-50%)
Amoksicilino (75-90%)
Beveik
Pro inkstus
nemetabolizuojamas
Antipseudomoniniai
penicilinai
(karbenicilinas)
Bloga
Dalis
metabolizuojama
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
Išskyrimas
Pro inkstus ir su
tulžimi (50%)
Pro inkstus ir su
tulžimi
15
Penicilinai: dozės
2013.11.07
Katzung B.G. et al. Basic and Clinical Pharmacology, 2009, 11 edition
V.Basys. X paskaita odontologams
16
PENICILINŲ INDIKACIJOS
•
•
•
•
•
•
•
•
Kaulų ir sąnarių infekcija (artritas, osteomielitas)
CNS infekcija (meningitas)
Endokarditas
Pilvo ruimo infekcija
Kvėpavimo takų infekcija
Odos ir minkštųjų audinių infekcija
Šlapimo takų infekcija
Lytiškai plintančios ligos
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
17
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
18
PENICILINŲ NEPAGEIDAUJAMAS POVEIKIS
• Padidėjusio jautrumo reakcijos
– anafilaksija (0,004-0,015%)
• Virškinimo sutrikimai
– pykinimas, vėmimas, viduriavimas (20%-ampicilinas, 5% amoksicilinas, 40% vaikai, pseudomembraninis kolitas)
• Odos bėrimas
– makulopapulinis (ampicilinas, amoksicilinas - 5-10%)
• Hematologiniai pokyčiai
– neutropenija (3-8%), sutrikusi trombocitų agregacija
• CNS
– traukuliai, IFN
• Jarish-Herxheimer’io reakcija
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
19
CEFALOSPORINAI
• Artimi penicilinams pagal
funkciją ir struktūrą
• Skirstomi į kartas pagal bakterijų
jautrumą jiems ir pagal jų
atsparumą beta laktamazei:
I – penicilino pakaitalai, atsparūs
beta laktamazei (penicilinazei)
II – papildomai veikia H.influenzae,
E. aerogenes, Neisseria
padermes
III- veikia daugiau gramneigiamų padermių
IV – spektras veikimo dar platesnis, vartojami tik parenteraliai
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
20
Beta laktaminų poveikio St.aureus
peptidoglikano (vienasluoksnio) sintezei schema
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
21
CEFALOSPORINŲ VEIKIMO SPEKTRAS
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
22
CEFALOSPORINAI: FARMAKOKINETIKA
• Absorbcija: bloga iš virškinimo trakto -vartojami
tik parenteriniu būdu
• Eliminacija: sekrecija kanalėliuose, filtracija
glomeruluose;
• ceftriaksonas išsiskiria su tulžimi
• cefomandolis blokuoja alkoholio oksidaciją –
išgėrus alkoholio gydantis šiuo vaistu kaupiasi
acetaldehidas
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
23
CEFALOSPORINŲ FARMAKOKINETIKA:
PASISKIRSTYMAS AUDINIUOSE
•
•
•
•
•
•
•
plaučiai
moterų lyties organai
inkstai
sinovinis skystis
perikardo skystis
pleuros skystis
pilvaplėvės skystis
• tulžis
– cefoperazonas,
ceftriaksonas
• Likvoras (tik III kartos)
–
–
–
–
cefuroksimas
cefotaksimas
ceftriaksonas
ceftazidimas
Visi prasiskverbia pro placentą
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
24
CEFALOSPORINŲ NEPAGEIDAUJAMAS
POVEIKIS
• Padidėjusio jautrumo reakcijos (1-3%)
– dilgėlinė, niežėjimas, seruminė liga (cefakloras), anafilaksija
• Hematologinės reakcijos
– grįžtamoji neutropenija, trombocitozė, neteisingai teigiamas Coombs testas
(5% vartojančių ceftazidimą)
• Sutrikęs krešėjimas
– hipoprotrombinemija (MTT-metiltiotetrazolio gr.: cefamandolis,
cefoperazonas, cefotetanas)
• Virškinimo trakto sutrikimai
– sutrikę kepenų funkciniai rodikliai, viduriavimas, pseudomembraninis
kolitas, pseudolitiazė (ceftriaksonas)
• Nefrotoksiškumas
– intersticinis nefritas (ceftazidimas)
• 2013.11.07
Flebitas
V.Basys. X paskaita odontologams
25
CEFALOSPORINŲ INDIKACIJOS, I KARTA
– Streptokokinė infekcija, kai negalima skirti penicilinų
– Nekomplikuota visuomenėje įgyta šlapimo takų
infekcija
– Perioperacinė žaizdų infekcijos profilaktika
• Netinka
–
–
–
–
–
2013.11.07
H.influenza, M.catarrhalis sukeltai infekcijai gydyti
CNS infekcijai gydyti
Hospitalinei infekcijai gydyti
Esant gyvūnų įkandimams
Storųjų žarnų perioperacinei profilaktikai
V.Basys. X paskaita odontologams
26
CEFALOSPORINŲ INDIKACIJOS, II
KARTA
– Cefuroksimas, cefamandolis
• visuomenėje įgyta sunki pneumonija, epiglotitas, komplikuotas
sinusitas, minkštųjų audinių infekcija, nekomplikuota šlapimo takų
infekcija, meningitas
• Netinka
– hospitalinės infekcijos empiriniam gydymui
– Cefoksitinas
• pilvo, mažojo dubens infekcija, šlapimo irlyties organų infekcija,
blauzdų žaizdų infekcija sergantiems cukriniu diabetu, mišri
aerobinė ir anaerobinė infekcija
• Netinka
– Stafilokokinei infekcijai gydyti
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
27
CEFALOSPORINŲ INDIKACIJOS,
III KARTA
• Cefotaksimas, ceftriaksonas
– H.influenzae, S.pneumoniae, N.meningitidis sukeltas meningitas
– sunki visuomenėje įgyta infekcija
– hospitalinė infekcija (?)
• Ceftazidimas, cefoperazonas
–
–
–
–
Pseudomonas padermių sukelta infekcija
empirinis sudėtinis neutropeninių pacientų gydymas
cistinė fibrozė
Netinka
• nesunkiai visuomenėje įgytai infekcijai gydyti
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
28
KITI BETA-LAKTAMINAI
• Karbapenemai
• Monobaktamai
• Aztreonamas: veikia
enterobakterijas,
gramneigiamas
bakterijas, Ps. aeruginosa
2013.11.07
• Imipenemas/cilastatinas (cilastatinas
apsaugo nuo inkstų
dehidropeptidazės) ir meropenemas
• Plačiausio spektro beta-laktaminai:
veikia gramteigiamas,
gramneigiamas padermes,
anaerobus, Ps. aeruginosa
• NP: pykinimas, vėmimas,
viduriavimas
V.Basys. X paskaita odontologams
29
BETA-LAKTAMAZĖS INHIBITORIAI
• Klavulano r.
• Sulbaktamas
• Tazobaktamas
• Beta laktamazės inhibitorių antibakterinis poveikis
nestiprus; jie susijungia su beta laktamaze ir padaro ją
neveiklia, apsaugo kitus antibiotikus (beta laktaminus)
nuo jos poveikio
• Derinami su antibiotikais, kuriuos ardo beta laktamazė
(pvz., amoksicilinu= amoksiklavas, betaklavas,
(Augmentinas); ampicilinas+sulbaktamas(=Unasyn)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
30
KITI LĄSTELĖS SIENELĖS SINTEZĖS
INHIBITORIAI: GLIKOPEPTIDAI
Vankomicinas
• Veikia baktericidiškai
gramteigiamus kokus
(stafilokokus, MRSA,
enterokokus), Clostridium
difficile )
Indikacijos:
o MRSA sukelta infekcija
o Enterokokų sukelta infekcija (sepsinis
endokarditas)
o Clostridium difficile, atsparios
metronidazoliui, sukeltas pseudomembraninis
kolitas
2013.11.07
– slopina ląstelės sienelės
fosfolipidų ir peptidoglikanų
sintezę (polimerizaciją)
– sutrikdo ląstelės membranos
laidumą
– slopina RNR sintezę
V.Basys. X paskaita odontologams
31
VANKOMICINAS: DOZAVIMAS,
NEPAGEIDAUJAMAS POVEIKIS
• “Raudonojo žmogaus” sindromas
– niežėjimas, veido, kaklo ir kartais liemens paraudimas,
hipotenzija – greitai infuzuojant atpalaiduoja histaminą
• Hematologinės reakcijos
– trombocitopenija
– neutropenija
– Nefrotoksiškumas ir ototoksiškumas (5-7%, derinant su
aminoglikozidu - 35%)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
32
BAKTERIJŲ BALTYMŲ SINTEZĖS INHIBITORIAI
(AMINOGLIKOZIDAI, MAKROLIDAI,
LINKOZAMIDAI)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
33
BALTYMŲ SINTEZĖS INHIBITORIAI
• Tetraciklinai (doksiciklinas,
tetraciklinas)
• Aminoglikozidai (amikacinas,
gentamicinas, neomicinas,
netilmicinas, streptomicinas,
tobramicinas)
• Makrolidai (azitromicinas,
eritromicinas, klaritromicinas)
• Chloramfenikolis
• Klindamicinas
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
34
BALTYMŲ SINTEZĖS INHIBITORIAI
(veikimo mechanizmas)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
C-chloramfenikolis, M- makrolidai
(eritromicinas), T -tetraciklinai
35
TETRACIKLINAI
Veikimo spektras: plataus veikimo spektro bakteriostatiniai antibiotikai
(veikia gramteigiamas, gramneigiamas bakterijas, riketsijas, chlamidijas,
mikoplazmas, nokardijas, spirochetas, Pl. falciparum)
Farmakokinetika
Absorbcija: išgertas tetraciklinas absorbuojamas nevisiškai: vartojant su
maistu, kitais vaistais susidaro su kalcio, magnio, aliuminio druskomis
chelatai; doksiciklinas absorbuojamas visiškai
Pasiskirstymas: koncentruojasi kepenyse, inkstuose, blužnyje, odoje,
dantyse, kauluose (kalcifikuojamuose audiniuose), likvore reikiama terapinė
koncentracija nesukaupiama
Eliminacija: metabolizuojami sujungiant su glukurono r. - tirpūs glukuronidai;
enterohepatinė reabsorbcija, filtracija glomeruluose
Vartojimas, dozavimas: Doksiciklinas - per os 1-2 k/die, inf. į veną
Tetraciklinas – per os
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
36
TETRACIKLINAI: ATSPARUMAS
• Rezistentiškumas labai išplitęs; organizmo
atsparumas vienam tetraciklinui reiškia
atsparumą visiems tetraciklinams. Daugelis
penicilinazę produkuojančių stafilokokų atsparūs
tetraciklinams
• Mechanizmas:
- bakterijose susidaro R faktorius, neleidžiantis
antibiotikui kauptis bakterijos organizme
- su Mg jonais susijęs, plazmidėje koduojamas
baltymas TetA, sukeliantis aktyvų antibiotiko
šalinimą iš mikroorganizmo
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
37
TETRACIKLINAI: NEPAGEIDAUJAMAS
POVEIKIS
Skrandžio gleivinės dirginimas: dispepsija
Atsidėjimas kauluose – “tetraciklininiai” dantys
Toksinis poveikis vaisiaus kepenims
Fototoksinis poveikis (padidėja jautrumas UV spinduliams)
Gali būti vestibulinio aparato sudirginimas: pykinimas, vėmimas, galvos
svaigimas
Intrakranijinė hipertenzija
Negalima vartoti nėštumo, žindymo laikotarpiu, vaikams iki 8 metų
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
38
AMINOGLIKOZIDAI
•
•
•
•
•
•
•
Amikacinas
Gentamicinas
Kanamicinas
Netilmicinas
Neomicinas
Streptomicinas
Tobramicinas
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
39
AMINOGLIKOZIDAI: VEIKIMO
MECHANIZMAS
•
Veikimo spektras:
baktericidiškai
(skirtingai nuo kitų
baltymų sintezės
sutrikimus sukeliančių
antibiotikų) veikia
gramneigiamas
bakterijas (įskaitant Ps.
aeruginosa),
gramteigiamus kokus
Su plazmide susijusių fermentų sintezė (acetiltransferazės, nukleotidiltransferazės
arba fosfotransferazės) – kryžminio atsparumo nėra, nes plazmidės fermentai
specifiniai kiekvienai padermei
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
40
AMINOGLIKOZIDŲ FARMAKODINAMIKA
• Baktericidinis poveikis
– priklauso nuo koncentracijos
• Imunomoduliacija
– slopina fagocitozę
– slopina limfocitų proliferaciją
– slopina kilerių aktyvumą
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
41
AMINOGLIKOZIDAI: FARMAKOKINETIKA
• Absorbcija virškinimo trakte bloga
• Poveikis tiesiogiai susijęs su koncentracija kraujyje ir veikimo
trukme
• Pasiskirstymas audiniuose silpnas, priklauso nuo kiekvieno
antibiotiko individualiai, į likvorą patenka blogai, daug kaupiasi
inkstų žieviniame sluoksnyje, vidinėje ausyje, pro placentos
barjerą prasiskverbia
• Metabolizmas : žmogaus organizme nemetabolizuojami,
išsiskiria su šlapimu dėl filtracijos glomeruluose
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
42
AMINOGLIKOZIDAI: NEPAGEIDAUJAMAS
POVEIKIS
• Ototoksinis poveikis (2-20%): vestibulinis aparatas ir vidinės ausies sraigė
tiesiogiai veikiami pikinės ir stabilios koncentracijos (antibiotikas kaupaisi
endo- ir perilimfoje) – poveikis dažniausiai negrįžtamas (ūžimas ausyse, pilnumo jausmas
ausyse, sutrikusi klausa aukšto dažnio garsui, pykinimas, vėmimas, šaltas prakaitas, nistagmas, galvos svaigimas ).
Pavojingi deriniai su kitais ototoksiškai veikiančiais vaistais (kilpiniais diuretikais)
• Nefrotoksinis poveikis (iki 60%): sutrikdo su kalciu susijusią transporto
sistemą proksimaliniuose kanalėliuose, galima ūminė tubulinė nekrozė
• Nervo-raumens jungties pažeidimas (mioneuralinė blokada, paralyžius):
sutrikdo didelės dozės Ach išlaisvinimą ir postsinapsės jautrumą
• Alerginės reakcijos: dermatitas vartojant vietiškai
Norint išvengti NP būtina kontroliuoti koncentraciją kraujyje, teisinga
dozuoti įvetinant amžių (naujagimiai,kūdikiai, senyvi asmenys)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
43
AMINOGLIKOZIDŲ VARTOJIMO
INDIKACIJOS
• Sunki hospitalinė infekcija
• Sepsinis endokarditas (kartu su ampicilinu ar
vankomicinu)
• Tuberkuliozė, mikobakteriozės
• Cistinė fibrozė
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
44
AMINOGLIKOZIDŲ DERINIMAS
• Didėja toksiškumas derinant su:
– acikloviru, amfotericinu B, vankomicinu, furozemidu,
šlapalu, manitoliu, etakrino rūgštimo, miorelaksantais,
kalcio kanalų blokatoriais
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
45
MAKROLIDAI
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Azitromicinas
Diritromicinas
Eritromicinas
Josamicinas
Klaritromicinas
Midekamicinas
Roksitromicinas
Spiramicinas
Telitromicinas
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
46
MAKROLIDAI
• Makrolidai - antibakterinių vaistų grupė, kurių
panaši cheminė struktūra, antibakterinis spektras,
veikimo mechanizmas, rezistentiškumas, bet
skirtinga kinetika
• Makrolidus sudaro didelis laktono žiedas (12 ar 16
anglies atomų), vienas ar daugiau cukrų, prijungtų
glikozidine jungtimi
• Eritromicinas, atrastas 1952 m., Streptomyces
erythreus metabolitas, visų makrolidų prototipas
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
47
MAKROLIDŲ VEIKIMO MECHANIZMAS
• Makrolidai jungiasi su
prokariotinės ribosomos
50S fragmentu
(subvienetu)
• Manoma, kad makrolidai
stimuliuoja peptidil-tRNR
disocijaciją nuo ribosomos
baltymo ilgėjimo fazėje,
taip slopinama baltymų
sintezė (transpeptidinimo
slopinimas)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
48
MAKROLIDŲ FARMAKOKINETIKA
• Labai gerai absorbuojami iš
virškinimo trakto (jei
nesuardo skrandžio
rūgštys)
• Makrolidai - lipofilinės
medžiagos, labai gerai
patenka į audinius
• Ląstelėje susidaro didelė jų
koncentracija
• Išskiriami su tulžimi ir
šlapimu
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
49
MAKROLIDŲ FARMAKOKINETIKA
(METABOLIZMAS IR ELIMINACIJA)
Dozės
korekcija, kai
yra IFN
Dozės
korekcija, kai
yra KFN
Antibiotikas
Išskyrimas
Eritromicinas
Tulžis
Nebūtina
Nebūtina
Roksitromicinas
Tulžis
Nebūtina
Nebūtina
Klaritromicinas
Tulžis ir
šlapimas
Taip
Nebūtina
Diritromicinas
Tulžis
Nebūtina
Tai, jei yra
sunkus KFN
Azitromicinas
Tulžis
Nebūtina
Nebūtina
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
50
MAKROLIDŲ SĄVEIKA
Dėl metabolizmo kepenyse veikiant
CYP sistemai konkuruoja su daugeliu
vaistų:
didėja jų koncentracija kraujyje,
galimas toksinis poveikis.
Azitromicinas sąveika nepasižymi
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
51
MAKROLIDŲ NEPAGEIDAUJAMAS
POVEIKIS
• Vieni saugiausių antibiotikų
• Virškinimo trakto sutrikimai (pilvo skausmas - 16%, vėmimas 14%, viduriavimas - 30% - eritromicinas), roksitromicinas - 3%,
klaritromicinas - 9%, azitromicinas - 10%, diritromicinas - 22%)
• Hepatotoksinis poveikis (eritromicino sukelta simptominė
kepenų liga - 2,3:1 mln pacientų, cholestazinė gelta - 0,4:1 mln.
Simptomai - pykinimas, pilvo skausmas, karščiavimas, eozinofilija,
padidėjęs transaminazių kiekis - pusiau sintetiniams nebūdinga)
• Ototoksinis poveikis (21% pacientų, vartojusių 4 g eritromicino
per parą; paprastai grįžtamo pobūdžio, bet gali būti ir negrįžtamo
pobūdžio; taip pat pasireiškė vartojant klaritromiciną ir azitromiciną)
• Kitos reakcijos (retai - alerginės reakcijos, skausmas Ir
tromboflebitas injekcijos vietoje, QTc intervalo pailgėjimas)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
52
MAKROLIDŲ VARTOJIMO
INDIKACIJOS
•
•
•
•
•
•
Atipinių sukėlėjų infekcijos
Difterija (eritromicinas)
Streptokokinė infekcija (alternatyva)
Stafilokokinė infekcija (alternatyva ?)
Campylobacter jejuni (eritromicinas)
Helicobacter pylori (klaritromicinas + …)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
53
MAKROLIDŲ DOZAVIMAS
Vaistas
Eritromicinas
Suaugusiųjų dozė
250-1000 mg kas 6
val.
Vaikų dozė
30-50 mg/kg per
parą (per 4 kartus)
Roksitromicinas
150 mg kas 12 val. 5-10 mg/kg per
parą (per 2 kartus)
Klaritromicinas
250-500 mg kas 12 7,5-10 mg/kg per
val.
parą (per 2 kartus)
Diritromicinas
250-500 mg per
parą
ND
Azitromicinas
250-500 mg per
parą
5-10 mg/kg per
parą
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
54
Topoizomerazės
• Topoizomerazės yra fermentai, kurie
“išvynioja” ir vėliau vėl “suvynioja” DNR
molekulę ir tuo pačiu reguliuoja DNR
replikaciją ir baltymų sintezę.
• Topoizomerazė “išvynioja” DNR laikinai
suskaldydama fosfatinį skeletą.
• Topoizomerazių inhibitoriai inhibuoja
topoizomerazes ir sutrikdo normalų ląstelės
ciklą.
2013.10.31
IX paskaita odontologams. V.Basys
55
Fluorochinolonai: topoizomerazės
inhibitoriai
• Topoizomerazės II (bakterijų DNR girazės)
inhibitoriai– neleidžia formuoti DNR superspiralės,
todėl sutrinka DNR sintezė.
• Atsiradusios DNR pažaidos sukelia ląstelės žūtį –
citotoksinis poveikis
• Atstovai: ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin, norfloxacin,
moxifloxacin
2013.10.31
IX paskaita odontologams. V.Basys
56
Fluorochinolonų farmakokinetika
• Vartojami per burną
• Veikimo pusperiodis 3 – 5 val.
• Daugiausiai kaupiasi inkstuose, prostatoje,
plaučiuose
• Koncentruojasi fagocituose
• Absorbciją blogina aliuminio ir magnio turintys
antacidai
• Metabolizuojasi kepenyse (P450, gali
inhibuoti) ir inkstuose.
2013.10.31
IX paskaita odontologams. V.Basys
57
Chinolonai: Fluorochinolonai (fluorokvinolonai)
Gerai veikia gram neigiamas, menkai gram teigiamas bakterijas
• Pirmoji karta
 Nalidikso rūgštis
• Antroji karta
 Ciprofloksacinas
 Norfloksacinas
 Ofloksacinas
• Trečioji karta
 Gatifloksacinas
 Levofloksacinas
• Ketvirtoji karta
2013.10.31
 Trovafloksacinas
IX paskaita odontologams. V.Basys
58
FLUOROCHINOLONAI (KVINOLONAI)
2013.10.31
IX paskaita odontologams. V.Basys
59
Atsparumas fluorochinolonams
• Sumažėjęs chinolonų afinitetas girazei
• Pakitęs ląstelės sienelės laidumas chinolonams
(pakitę ląstelių lipopolisacharidai)
2013.10.31
IX paskaita odontologams. V.Basys
60
Kontraindikacijos fluorochinolonams
• Nerekomenduojama vartoti nėščiosioms ir
vaikams: gali sukelti kremzlių vystymosi
sutrikimus.
2013.10.31
IX paskaita odontologams. V.Basys
61
SLOPINANTYS BAKTERIJŲ SIENELĖS
LAIDUMĄ (POLIMIKSINAI)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
62
POLIMIKSINAI: B ir E
• Baziniai peptidai, veikiantys gram- bakterijas.
• Veikia kaip kationiniai detergentai
• Polimiksinai suardo bakterijų sienelės fosfolipidų
komponentą
• Sujungia neaktyvų endotoksiną
• Gram+, Proteus, Neisseria jiems rezistentiški.
• Dažniausiai vartojami sisteminiam gydymui (retai –
tepalai)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
63
Racionalus antibiotikų vartojimas
• Specifinis gydymas, tinkamas antibiotikas
• Kuo siauresnio spektro sukėlėją veikiantis antibiotikas,
mikrobų jautrumo nustatymas
• Pakankama antibiotiko dozė, pakankama gydymo
trukmė
• Tinkamas vartojimo būdas
• Tinkama dozė (max efektas – min toksiškumas)
– Pakankama laisvo AB koncentracija infekcijos židinyje
• Įvairiose srityse intensyviai vartojami antibiotikai
skatina vaistams atsparių mikroorganizmų
selekciją ir vešėjimą. Todėl ypač aktuali yra
racionalaus antibiotikų vartojimo problema
• Paciento savybės (oksigenacija, kraujo pH)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
64
Antibiotiko savybės, kurias reikia
įvertinti skiriant vartoti
• Antibakterinio veikimo spektras: bakterijų
jautrumas
• Farmakokinetika
• Nepageidaujamas poveikis
• Sąveika
• Vartojimo būdas, patogumas vartoti
• Kaina
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
65
Antibiotiko pasirinkimas: sukėlėjo
jautrumo nustatymas
• Išauginus kultūrą, nustatomas jautrumas.
• Gram- sukėlėjų jautrumą numatyti sunku
• Vaisto bakteriostatinis arba baktericidinis
poveikis
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
66
Antibiotiko pasirinkimas: difuzijos
mėginys
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
67
Antibiotikų derinimas
• Sąveikos samprata
•
•
•
•
•
2013.11.07
Gali veikti mikroorganizmą
Gali veikti pacientą
Poveikis gali sustiprėti (sinergizmas)
Poveikis gali susilpnėti
Gali padidėti toksiškumas
V.Basys. X paskaita odontologams
68
Antibiotikų derinimo indikacijos
 Derinami sinergizmui pasiekti:
• Empirinis sunkios infekcijos gydymas, kai sukėlėjas
nežinomas
• Polimikrobinės infekcijos gydymas (pilvo ertmės, kepenų,
smegenų abscesas, lytinių organų infekcija)
• Antibakteriniam poveikiui sustiprinti gydant specifines
infekcijas
• penicilinas+gentamicinas – enterokokui
• Beta laktamai+aminoglikozidai – Ps.aeruginosa
• Atsparių mikroorganizmų atsiradimo prevencija
• Antagonizmo pavojus (kliniškai pasitaiko retai)
 Netinkamas derinys: bakteriostatiniai+baktericidiniai
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
69
Poveikio stoka
• Gali būti dėl:
– Antibiotikas nepatenka į veikimo vietą
– Infekciją gali sukelti atsparios bakterijos, kurių
anksčiau nepavyko užauginti pasėlyje
– Infekciją gali sukelti daugiau nei vienas patogenas
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
70
Atsparumas antibiotikams
• Natūralus atsparumas
– Vienos bakterijos yra labiau atsparios antibiotikų
poveikiui nei kitos
• Įgytas atsparumas
– Daug bakterijų įgyja atsparumą
– Pvz., Shigella atsparumas ampicilinui išaugo nuo 32%
iki 65% per 10 metų
RACIONALUS ANTIBIOTIKŲ VARTOJIMAS – ŠIO
AMŽIAUS TIKSLAS
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
71
Atsparumo antibiotikams
priežastys
• Per gausus antibiotikų vartojimas
• Dažnas profilaktinis antibiotikų vartojimas
• Per trumpas antibiotikų vartojimo laikas (ne
visas kursas)
• Naudojimas žemės ūkyje
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
72
Atsparumas antibiotikams:
susidarymo mechanizmai
• Bakterijos įgyja genų, kurie koduoja baltymus,
apsaugančius jas nuo antibiotikų
– Antibiotikus modifikuojantys (ardantys) fermentai
(penicilinazės, β laktamazės)
– Bakterijos DNR (genų) spontaninės mutacijos,
bakterija gali apsikeisti genais - pakinta antibiotiko
taikinys (receptorius, fermentas)
– Sutrikęs antibiotiko patekimas į ląstelę
• Bakterijų “visuomenės” susidarymas
– “quorum sensing”, “cell-to-cell signaling”
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
73
ATSPARUMO ANTIBIOTIKŲ POVEIKIUI
MECHANIZMAI
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
74
Atsparumo antibiotikams plitimas:
mechanizmai
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
75
PENICILINAI: ATSPARUMO JŲ POVEIKIUI
MECHANIZMAI
• Fermentinis penicilinų suskaldymas
– gram(+) ir gram (-) mikroorganizmų 
laktamazių (penicilinazės,
cefalosporinazės), jų indukcija, plataus
spektro  laktamazių poveikis
• Pakitęs PSB (peniciliną surišančio
baltymo) taikinys (PSB modifikavimas):
skirtingas afinitetas PSB, skirtingi PSB
• Sutrikęs penicilinų patekimas pro ląstelės
membraną prie PSB
– gram(+) ir gram (-) mikroorganizmų
porinų pokyčiai arba porinų nebuvimas
• Ištekėjimas (išsiurbimas)
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
76
AMINOGLIKOZIDAI: ATSPARUMO
MECHANIZMAI
• Sumažėjęs aminoglikozidų patekimas į bakterijos ląstelę
– priklauso nuo ląstelės elektrinio potencialo, kurį sąlygoja elektronų transporto
sistema;
– nėra porino kanalų arba stokojama su deguonies transportu susijusios sistemos.
Dėl to sumažėja poveikis fakultatyviems anaerobams: enterokokams,
streptokokams, anaerobams
• Pakitęs ribosomų taikinys (rečiau): pakitęs ribosomos 30 S
subvieneto prisijungimo saitas, sutrinka subvieneto arba visos
ribosomos gebėjimas skaityti genetinį kodą: dėl to sumažėja
afinitetas aminoglikozidams
• Bakterijų plazmidėse sintezuojami aminoglikozidus
modifikuojantys (inaktyvuojantys) fermentai:
– acetiltransferazės
– adeniltransferazės/nukleotidiltransferazės
– fosfotransferazės
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
77
Atsparumas antibiotikams
• Mikroorganizmų jautrumas įvairiose šalyse ir
net įvairiose vienos šalies vietovėse gali labai
skirtis, todėl labai svarbu žinoti vietinį (pvz.,
šalies, ligoninės, skyriaus) mikroorganizmų
jautrumą
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
78
Antibiotikų suvartojimas
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
79
Str. pneumoniae atsparumas
penicilinams 2000-2010 m.
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
80
Hospitaliniai labai atsparūs
štamai
• VRE
– Vankomicinui-rezistentiškas Enterococcus
• MRSA
– Meticilinui rezistentiškas Staphylococcus aureus
• Daugumai antibiotikų atsparios gram neigiamos
bakterijos
– Pseudomonas, Acinetobacter, Serratia, Klebsiella
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
81
Ačiū už dėmesį!
2013.11.07
V.Basys. X paskaita odontologams
82