Transcript Įvadas į farmakologiją: istorija

Farmakologijos objektas, istorija.
Bendroji farmakologija:
farmakodinamika
VU Patologijos, teismo medicinos
ir farmakologijos katedra
I paskaita,
2015 02 05
Paskaitos planas
• Įvadas į farmakologiją
 Farmakologijos objektas
 Trumpa istorija
• Farmakodinamika

Vaistų veikimas molekuliniame lygyje
Receptoriai
Vaisto ir receptoriaus sąveika
Agonistai, antagonistai, daliniai agonistai
 Vaistų veikimas ląsteliniame lygyje, poveikis
audiniams ir sistemoms
 Vaisto dozės-atsako santykis
 Atsako į vaistus kitimas
Įvadas į farmakologiją, istorija
Įvadas į farmakologiją: sąvokos
• Farmakologija – mokslas apie vaistų,
vartojamų ligoms gydyti ir profilaktikai, ir
organizmo tarpusavio sąveiką
• Pharmacon”- vaistas, nuodas, “logos” mokslas. Nagrinėja medžiagas,
sąveikaujančias su biologinėmis
sistemomis. Toksikologija, medicininė
farmakologija (bendroji, specialioji arba
klinikinė farmakologija),
farmakodinamika, farmakokinetika
Įvadas į farmakologiją: sąvokos
Mokslo sritis, apibrėžiama terminu „farmakologija“,
yra palyginti jauna. Manoma, kad pirmą kartą
terminas „farmakologija“ šiandiene prasme buvo
pavartotas1791 metais vokiečių chemiko ir
gydytojo Friedrich Albrecht Karl Gren
(1760–1798). Jis atskyrė farmakologijos ir materia
medica sąvokas, sakydamas kad „farmakologija –
tai mokslas apie vaistų veikimą, o materia medica
– vaistų aprašymai ir jų kolekcijos”.
J.Ramanauskas. Farmakologijos raida XIX amžiuje.
Medicinos teorija ir praktika. 2007 - T. 13 (Nr. 4)
Įvadas į farmakologiją: sąvokos
Vaistų ir cheminių
medžiagų
poveikis
individualiam
organizmui
Vaistų (cheminių medžiagų)
poveikis kitiems
organizmams ir aplinkai
Įvadas į farmakologiją: istorija
Egiptas. 1600 m.pr.Kr. - Smitko papirusas, 1500 m.pr.Kr. Eberto
papirusas, kuriame aprašyta 7000 vaistų ir jų gamybos būdai. Vaistą
sudaro viena ar kelios veikliosios ir pridėtinė medžiaga, pridedama
instrukcija apie gamybą, vartojimo būdą. Aprašyti antiepilepsiniai,vidurius
paleidžiantys vaistai, įvairūs augalų ekstraktai.
Graikija. Hipokratas (460-377 m.pr.Kr.) – sukūrė skysčių patologijos teoriją,
nurodė vaistines priemones vartoti saikingai,pagal paskirtį.
Roma. Galenas pradėjo ekstrahuoti vaistinius augalus (“galeniniai
preparatai”), gydė įvairiais vaistinių augalų mišiniais.
Vidurinė Azija. Avicena –medicininių kanonų II tomas skirtas vaistams.
Paracelsas – jatrochemijos pradininkas: žmogaus organizmas sudarytas iš
mineralų – druskos, gyvsidabrio, sieros. Sutrikus jų santykiui atsiranda liga.
Teigė, kad vieną ligą reikia gydyti vienu vaistu (monofarmacija).
Eksperimentavo su eteriu. Teigė, kad vaistą nuodu daro jo dozė
(farmakodinamikos pradžia?)
Theophrastus von Hohenheim (1493–1541), vad. Paracelsus, 1520 m.
lankęsis ir Lietuvoje
Įvadas į farmakologiją: istorija
Krikščioniškosios tautos farmacijos globėju laiko šventąjį
Damijoną, trečiojo amžiaus kankinį, gydžiusį pasiligojusius
Viešpaties vardu ir vaistingosiomis žolelėmis.
Kartu su savo broliu Kosma (gydytojų globėju) jie priklausė
anargirikams - pirmųjų amžių krikščionims, gydžiusiems ne
dėl sidabro (anargyros). Šv. Damijono ir šv. Kosma paveikslai
puošė ne vieną senąją Europos vaistinę, jų altorius yra ir
Vilniuje, šv. Jonų bažnyčioje. Diena, kai šv. broliai mirė
kankinių mirtimi, rugsėjo 26-oji, Europoje yra farmacininkų
profesinė šventė.
Tauras Antanas Mekas. Farmacijos raida ir profesinė etika. Kaunas, 2010.
Įvadas į farmakologiją: istorija
Homeopatija atsirado 18-19 a, jos kūrėjas Samuelis Hanemanas neigė
valomąjį gydymą. Homeopatinio gydymo 3 principai (vartoti labai mažas
dozes, tokių medžiagų, kurių didelės dozės sveikam žmogui sukelia
sutrikimus, panašius į gydomą ligą („panašaus gydymas – panašiu“),
pacientui turi būti priderintas gydymas). Esmė – normalios fizikinės
būsenos atstatymas
XX amžius
1960-1970: kontroliuojami klinikiniai tyrimai, šalutiniai, iš jų ir
teratogeniniai reiškiniai, vaistų metabolizmas, klinikinė farmakokinetika
1970-1980: vaistų sąveika, farmakogenetika, terapinis vaistų
monitoringas, tobulesni metodai nustatyti atsaką į vaistą, tobulesnis
vaistų įvertinimas (I ir II fazės), vaistų suvartojimo tyrimai
1980-1990: Farmakoepidemiologija (nagrinėja vaistų vartojimą ir jų
sukeliamą poveikį didelei žmonių grupei), vaistų stebėjimas, individualus
vaistų dozavimas, vaistų informacija, gydymo vaistais auditas
1990-2000: molekulinė farmakogenetika, populiacinis dozės vertinimas,
farmakokinetinis vaistų veiksmingumo gerinimas, įrodymais pagrįsta
farmakoterapija, farmakoekonomika, vaistų molekulių kūrimas virtualioje
erdvėje.
Samuelis Kristianas Frederikas Hanemanas
(Christian Friedrich Samuel Hahnemann
1775 04 10, Meisenas, Vokietija- 1843 0702 Paryžius
• Dar vadinamas eksperimentinės farmakologijos tėvu, nes buvo pirmasis gydytojas savo vaistus
išbandantis su sveikais ir sergančiais žmonėmis, kad galėtų tiksliau nustatyti jų veiksmingumą.
• Stebino gabumu kalboms. Dvidešimties metų jau laisvai kalbėjo angliškai, prancūziškai, itališkai,
graikiškai bei lotyniškai, dirbo vertėju bei kalbų mokytoju. Vėliau išmoko arabų, hebrajų, asirų ir
chaldėjų (Mesopotamijos srities dialektas) kalbas.
• Studijavo mediciną Leipcige bei Vienoje ir apsigynė disertaciją mėšlungio gydymo srityje. Po dvejų
metų ėmė dirbti gydytojų ir vedė Joaną Henrietą Kuchler. Su ja sugyveno vienuolika vaikų.
• Pirmąjį veikalą apie homeopatiją paskelbė 1796 m. vokiškame medicinos žurnale. Po ketverių metų
išleido išsamesnį šios srities veikalą „Medicinos meno sistema“. Kiti veikalai – „Materia medica
pura“ (įvairių toksinių, homeopatinių ir augalinių medžiagų sąrašas, šeši tomai išleisti nuo 1820 iki
1827 m.) bei „Chroniškos ligos: prigimtis bei homeopatinis gydymas“ (pradėta 1828 m., per dvejus
metus išleisti penki tomai). Dirbo dėstytoju ir tyrinėjo homeopatiją iki pat savo mirties.
Įvadas į farmakologiją: istorija
Eksperimentinės farmakologijos lopšiu
laikomas Dorpato (dabar Tartu) universitetas.
Šiame universitete buvo dėstoma vokiečių
kalba, ir jis turėjo gerą reputaciją tarp kitų
vokiečių kalba dėstomų universitetų. R.
Buchheim (1820–1879) įkurta laboratorija
sustiprino jo paties įsitikinimą, kad
farmakologija turi progresuoti ne pagal
išskirtinai aprašomąją materia medica kryptį,
bet eksperimentinės farmakologijos keliu. R.
Buchheim laboratorijoje per 20 jo darbo metų
(1847–1867) buvo paskelbta apie 100
publikacijų, iš jų 80 daktaro disertacijų.
Šaltinis: J.Ramanauskas. Farmakologijos raida
XIX amžiuje. Medicinos teorija ir praktika. 2007 - T.
13 (Nr. 4)
Įvadas į farmakologiją: istorija
VU prof. Juozapas Sartorijus iš Turino laikomas mokslinės
farmacijos Lietuvoje pradininku (nuo 1784 m.). Vėliau (iki 1803
m.) farmacijos kursą dėstė prof. Andrius Sniadeckis (17681838). Šv. Jono vaistinėje, naudotoje mokymo proceso metu,
prof. A.Sniadeckis atlikdavo įvairius tyrimus. 1804 m.
universiteto vaistinės vedėju paskirtas Vyriausiosios mokyklos
absolventas, farmacijos magistras Jonas Frydrichas
Volfgangas (1775-1859). 1807 m. jam suteiktas filosofijos
daktaro laipsnis, pavesta skaityti farmakologijos ir farmacijos
kursą. 1810 m. J.F.Volfgangas paskirtas Farmakologijos ir
farmacijos katedros profesoriumi.
• Katedros vedėjai VU MF: prof. H.Polukordas, prof.
J.Ramanauskas
Įvadas į farmakologiją: istorija
1816 m. profesorius J.F.Volfgangas viešame
universiteto posėdyje perskaitė pranešimą
„Istorinės pastabos apie farmacijos būklę“.
Pirmasis spausdintas periodinis leidinys
farmacininkams „Pamiętnik farmaceutyczny
Wilenski“, 1820 m. buvo pirmasis periodinis
farmacijos žurnalas Rusijos imperijoje, pirmasis
periodinis farmacijos žurnalas lenkų kalba,
pirmasis farmacijos periodinis žurnalas, leistas
dabartinėje Lietuvos teritorijoje. Savo turiniu,
kokybe ir darbų originalumu jis niekuo
nenusileido to meto panašiems Europos
žurnalams.
Tauras Antanas Mekas. Farmacijos raida ir profesinė etika. Kaunas, 2010.
Įvadas į farmakologiją: istorija
Įvadas į farmakologiją: šiuolaikinė
farmakologija
Noras vartoti vaistus, tikriausiai, yra svarbus
bruožas, skiriantis žmogų nuo kitų gyvūnų.
Gydytojas William Osler, 1891
Sąvokos: vaistai
• Vaistas (vaistinis preparatas) – vaistinė
medžiaga arba jų derinys, pagaminti ir
teikiami vartoti, kadangi atitinka bent vieną
šių kriterijų:
• 1) pasižymi savybėmis, dėl kurių tinka
žmogaus ligoms gydyti arba jų
profilaktikai;
• 2) dėl farmakologinio, imuninio ar
metabolinio poveikio gali būti vartojamas
ar skiriamas atkurti, koreguoti ar
modifikuoti žmogaus fiziologines funkcijas
arba diagnozuoti žmogaus ligas.
Sąvokos: vaistai
Vaistažolių turgus Vilniuje. XX a. pradžia
Žolininkai Vilniuje. XX a. pradžia
Tauras Antanas Mekas. Farmacijos raida ir profesinė etika. Kaunas, 2010.
Tyrimo metodai
•
•
•
•
•
Cheminiai, laboratoriniai
Eksperimentiniai(in vitro), ikiklinikiniai
Klinikiniai (in vivo)
Neintervenciniai vaistų saugumo tyrimai
Kompiuterinės programos
Vaistų šaltiniai
• Vaistinės medžiagos kilmė
• Vaistas – bet kuri medžiaga, kurios kilmė gali būti:
• 1) žmogaus, pvz.: žmogaus kraujas ir žmogaus kraujo
produktai (globulinai, plazma);
• 2) gyvūninė, pvz.: mikroorganizmai, gyvūnai, organų dalys,
gyvūnų išskyros, toksinai, ištraukos, kraujo produktai;
• 3) augalinė, pvz.: mikroorganizmai, augalai, jų dalys,
augalų išskyros, ištraukos;
• 4) cheminė, pvz.: elementai, natūralios cheminės
medžiagos ir cheminiai produktai, gauti cheminės
sandaros keitimo ar sintezės būdu.
Bendroji farmakologija
Bendroji farmakologija (farmakodinamika ir
farmakokinetika) nagrinėja bendrus
vaistų poveikio organizmui dėsningumus,
kurie būdingi visiems vaistams.
Bendroji farmakologija.
Farmakodinamika
Vaistų veikimas
Poveikio
lygis
Veikimo mechanizmas
Reaguojantys elementai
Molekulių
Sąveika su molekulėmistaikiniais
Vaistų taikiniai (receptoriai,
fermentai, pernašos molekulės,
jonų kanalai)
Ląstelių
Signalų perdavimas
(transdukcija)
Biocheminės reakcijos, susijusios
su vaistų taikiniais (jonų kanalai,
fermentai, G baltymai)
Audinių
Poveikis audinių funkcijai
Elektriniai potencialai, kontrakcija,
sekrecija, metabolizmas,
proliferacija
Sistemų
Poveikis sistemos funkcijai Nervų, širdies-kraujagyslių,
virškinimo sistemos funkcijos
pokyčiai
Vaistų veikimo mechanizmai
• Vaistai modifikuoja biocheminius ir
fiziologinius procesus:
▫
▫
▫
▫
signalo susidarymą (pvz., rezerpinas)
signalo sklidimą (pvz., lokalūs anestetikai)
signalo atpažinimą (pvz., adrenoblokatoriai)
pokyčių ląstelėje atsiradimą (pvz., sildenafilis)
Homeopatija!
Vaistų veikimas
Vaisto veikimas (poveikis)
• Daugelis vaistų susijungia ne tik su pirminiais
taikiniais, bet ir su plazmos baltymais, su
įvairiais ląstelės baltymais, nesukeldami jokio
fiziologinio poveikio
• Kai kurie vaistai veikia ne per receptorius
Vaistų veikimo vietos
• Specifinės (“taikiniai”)
• Nespecifinės (veikia visur)
pvz., manitolis, bendrieji anestetikai
15
Specifinės vaistų veikimo vietos
• Receptoriai
• Ląstelės membranos jonų siurbliai
pvz., digoksinas, omeprazolas, fenitoinas
• Fermentai
pvz., metotreksatas
• Ląstelių organelės
pvz., tetraciklinai, aminoglikozidai
• Baltymai-pernešėjai
pvz., probenecidas
15
Vaistų veikimas: molekulinis lygmuo
• Vaiste, kurio koncentracija yra 10-10mol/l, yra apie 1010
vaisto molekulių, tad jis gali sukelti akivaizdų
farmakologinį atsaką.
• Pvz., kai kurie bakterijų toksinai (pvz., difterijos toksinas)
veikia taip preciziškai, kad vienos molekulės poveikis
ląstelei gali būti jo žūtis.
• Farmakologiniam poveikiui reikia nevienodo vaisto
molekulių pasiskirstymo organizme arba audiniuose:
poveikiui pasiekti vaisto molekulės turi būti “surištos” su
tam tikromis ląstelių sudedamosiomis dalimis.
• P. Ehrlich tai apibudino: “Corpora non agunt nisi fixata”
(“Nesusijungęs vaistas neveikia”).
Vaistų veikimas: molekulinis lygmuo
• Sąvoka receptorius nurodo cheminio mediatoriaus
atpažįstamą molekulę
• Terminas “receptorius” kartais vartojamas bet kurios
ląstelės-taikinio pažymėjimui, su kuria vaisto
molekulė (tai yra išorinis junginys labiau negu
endogeninis mediatorius) turi susijungti (susiderinti)
norint išreikšti specifinį poveikį
Receptorius
Vikipedija:
• Receptorius (lot. receptio – priėmimas) ląstelėje esantis baltymas, atsakingas už signalų
iš aplinkos priėmimą ir ląstelių tarpusavio
atpažinimą.
• Receptorius farmakologijoje – baltymo molekulė,
kurios funkcija - atpažinti ir atsakyti į endogeninį
cheminį signalą
Receptorius
Vaisto receptoriumi gali būti bet kuris
funkcionuojantis makromolekulės komponentas
vaistas gali paveikti bet kurios organizme vykstančios
reakcijos greitį;
 vaistas nesukelia naujo efekto, bet jis moduliuoja
funkciją.

Ligandas ir receptorius
 Ligandas:
cheminė medžiaga, perduodanti signalą (prisijungia prie
specializuotos ląstelinės makromolekulės) (gali būti ir
vaistas, ir endogeninė medžiaga)
 Receptorius:
specializuota ląstelinė makromolekulė (“taikinys”), kuri
priima signalą
 “Spyna ir raktas”; “ranka” ir “pirštinė”.
Ligandų selektyvumas
• Selektyvumas yra dalinis:
▫
▫
▫
▫
▫
acetilcholinas N = M
karbacholis N > M
metoprololis β1 >>> β2
propranololis β1 = β2
karvedilolis β1 = β2 ≥ α1 > α2
15
Receptorių specifiškumas
• Specifiškumas yra absoliutus:
▫ N1 receptoriai turi specifinį endogeninį ligandą
(acetilcholiną)
▫ β1 receptoriai specifinio endogeninio ligando
neturi (prie jų jungiasi adrenalinas,
noradrenalinas, dopaminas)
15
Receptorių ligandai
• Gryni agonistai
imituoja endogeninio ligando poveikį, prisijungę jo
vietoje (pvz., fenilefrinas – noradrenalino poveikį
α1 receptoriams)
• Daliniai agonistai
silpniau imituoja endogeninio ligando poveikį,
prisijungę jo vietoje; veikia priklausomai nuo
aplinkoje esančių ligandų (pvz., pindololas –
adrenalino poveikį β1 receptoriams)
18
Receptorių ligandai (2)
• Atvirkštiniai agonistai
sukelia atvirkščią negu endogeninis ligandas
poveikį, prisijungę jo vietoje
(pvz., β karbolinai atvirkščią negu benzodiazepinai poveikį)
• Antagonistai
silpnina endogeninio ligando poveikį, prisijungę jo
vietoje
(pvz., prazosinas – noradrenalino poveikį α1
receptoriams)
18
Receptorių ligandai (3)
• Alosteriniai moduliatoriai
moduliuoja endogeninio ligando poveikį,
prisijungę kitoje vietoje
(pvz., diazepamas sustipina GASR veikimą )
18
Antagonistai (1)
• Farmakologiniai antagonistai:
▫ konkurenciniai (pvz., propranololas)
jungiasi prie tų pačių receptorių, silpnina poveikį
(pastumia dozės-atsako kreivę į dešinę, t.y.
sumažėja stiprumas (potency)
▫ negrįžtami (pvz., fenoksibenzaminas)
jungiasi prie tų pačių receptorių, sumažėja ne tik
poveikio stiprumas, bet ir efektyvumas (efficacy)
(pastumia dozės-atsako kreivę į dešinę ir jos
viršutinę dalį žemyn); tokio poveikio gali nebūti,
kai yra “atsarginių” receptorių
18
Antagonistai (2)
• Fiziologiniai (funkciniai) antagonistai (pvz.,
histaminas ir adrenalinas bronchuose)
jungiasi prie kitų receptorių, sukelia priešingą
poveikį
• Fiziniai ar cheminiai antagonistai (pvz.,
protamino sulfatas – heparinui)
inaktyvina kitus vaistus prisijungę prie jų
18
Ligando (vaisto)-receptoriaus jungtys
Vaisto-receptoriaus jungtys
Ligando-receptoriaus jungtys
Agonistai
• apima afinitetą veikdami aktyvumą
• susijungimas aktyvina atsaką signalo perdavimo
būdu
• labai reikšmingi signalo perdavimui
• 20% susijungimo tolygu apie 80% atsako
Antagonistai
• apima afinitetą, bet ne aktyvumą
• blokuoja receptorius arba slopina pernešėją
• turi blokuoti daugumą receptorių
• 90% susijungimo tolygu apie 90% atsako
Ligando-receptoriaus sąveika
Cheminis giminingumas (užimtumas, galima vadinti
afinitetu) - gebėjimas susijungti su receptoriumi
Vidinis aktyvumas - gebėjimas aktyvinti receptorių
Agonistas
(”pilnas”)
Dalinis agonistas, atvirkštinis agonistas
Antagonistas, konkurencinis antagonistas
Inversinis agonistas
Selektyvumas
Specifiškumas
Vaisto (ligando)-receptoriaus jungtys
Pagrindiniai receptorių tipai
• Ligandų valdomi (atidaromi) jonų (srovės)
kanalai
• Su G baltymu susiję receptoriai
• Su fermentais susiję receptoriai
• Viduląsteliniai receptoriai
• “Atsarginiai” (spare) receptoriai
16
Receptorių tipai
Ligandų valdomi (atidaromi)
jonų (srovės) kanalai
• Jonų kanalų aktyvumą reguliuoja ligando
prisijungimas prie ekstraląstelinėje srityje
• Atsakas labai greitas
• Atsako trukmė – milisekundės
pvz., N receptoriai, GASR receptoriai
16
Su G baltymu susiję receptoriai (1)
• Sudaro vienas peptidas, susijęs su Gs, kuris turi
3 subvienetus
• Atsako trukmė – sekundės ar minutės
pvz., noradrenalinas, dopaminas, serotoninas
16
Su G baltymu susiję receptoriai (2)
• Ekstraląstelinėje dalyje prisijungęs ligandas
sukelia tokius pokyčius:
▫
▫
▫
▫
Gs suaktyvėja
GTF užima GDF vietą prie α-subvieneto
Gs disocijuoja
α-GTF subvienetas ir βγ subvienetas sąveikauja su
efektoriais (pvz., aktyvina adenililciklazę)
▫ suaktyvėja / ar susidaro antriniai signalo
perdavėjai (mesendžeriai) (cAMP, IP3)
16
Receptoriai: su baltymu G susijęs
receptorius
Kokliušo toksinas- poveikis
receptoriui ir poveikio rezultatas
• Pertussis toxin (PT) is released from B. pertussis in an inactive form. Following PT binding to a
cell membrane receptor, it is taken up in an endosome, after which it undergoes
retrograde transport to the trans-Golgi network and endoplasmic reticulum. At some
point during this transport, the A subunit (or protomer) becomes activated, perhaps through
the action of glutathione and ATP. PT catalyzes the ADP-ribosylation of the αi subunits of
the heterotrimeric G protein. This prevents the G proteins from interacting with G proteincoupled receptors on the cell membrane, thus interfering with intracellular
communication. The Gi subunits remain locked in their GDP-bound, inactive state, thus
unable to inhibit adenyl cyclase activity, leading to increased cellular concentrations of cAMP.
• Increased intracellular cAMP affects normal biological signaling. The toxin causes several
systemic effects, among which is an increased release of insulin, causing hypoglycemia.
Whether the effects of pertussis toxin are responsible for the paroxysmal cough remains
unknown.
• As a result of this unique mechanism, PT has also become widely used as a biochemical
tool to ADP-ribosylate GTP-binding proteins in the study of signal transduction. It has
also become an essential component of new acellular vaccines.
!
Su fermentais susiję receptoriai
• Citoplazmos fermento aktyvumą reguliuoja
ligando prisijungimas ekstraląstelinėje srityje
• Atsako trukmė – minutės ar valandos
pvz., insulinas jungiasi prie receptoriaus - transmembraninės
tirozinkinazės
16
Su fermentais (kinazės) susiję receptoriai
Viduląsteliniai (branduolio)
receptoriai
• Ligandai tik lipofiliniai
• Ligandas prisijungia prie citoplazminio
receptoriaus
• Ligando ir receptoriaus kompleksas migruoja į
branduolį, prisijungia prie specifinės DNR vietos ir
reguliuoja genų ekspresiją
• Atsako trukmė – valandos ar paros
pvz., steroidiniai hormonai
16
Receptoriai: branduolio
receptoriai
Branduolio receptoriai: vitamino D poveikis
Ligando-receptoriaus sąveikos
kitimai
• Desensitizacija = tachifilaksija - vaisto efektas laipsniškai
mažėja, kai vaisto vartojama kartotinai arba nuolat
• Tolerancija – lėtesnis atsako į vaistą mažėjimas
• Priežastys:
• receptoriaus pokytis (konformacija, intraląstelinės dalies
fosforilinimas)
• receptoriaus netektis (internalizacija, endocitozė, pvz.,
hormoninių receptorių)
• mediatorių išeikvojimas (amfetaminas)
• suaktyvėjusi metabolinė degradacija (barbitūratai,
etanolis)
Kitos vaistų veikimo (poveikio)
vietos
• Specifiniai ląstelės membranos jonų siurbliai
pvz., digoksinas, omeprazolas, fenitoinas
• Specifiniai fermentai
pvz., metotreksatas
• Specifinės ląstelių organelės
pvz., tetraciklinai, aminoglikozidai
• Specifiniai baltymai-pernešėjai
pvz., probenecidas
Kiti vaistų molekuliniai taikiniai
•
•
•
•
•
Molekulės-nešėjai (pernašos)
Hormonai
Nukleino rūgštys
Įvairūs kiti taikiniai (metalų jonai, paviršiniai baltymai)
Struktūrinės makromolekulės, nesusijusios su
transdukcija (keičiama ląstelės funkcija keičiant
struktūrą)
Kiti vaistų molekuliniai taikiniai:
molekulės-pernašos
Ląstelių lygmuo
• Vaistas pradeda veikti prisijungus prie
receptorių, bet atsakas priklauso nuo ląstelės
funkcinių biocheminių procesų visumos ir
fiziologinės sąveikaujančių organų sistemų
reguliacijos
Ląstelių lygmuo: raumens
susitraukimas
(a) Impulsas nervo galūnėje sukelia Ach išsiskyrimą sinapsėje (b) ACh susijungia su receptoriaus α subvienetais, dėl to
ligando valdomas kanalas atsidaro, Na+ patenka, K+ išeina, įvyksta vietinė depoliarizacija (c). Ši depoliarizacija sukelia
signalo perdavimą (transdukciją), dėl to atsidaro jonų (potencialo) reguliuojami kanalai gretimų sričių skeleto raumenų
membranose, dar daugiau sruva Na+ įvyksta išplėstine Ca jonų reguliuojamų kanalų depoliarizacija ir raumens skaidulos
susitraukimas (d).
Organizmo lygis: vaistų dozės ir
dozavimas
• Vaistų dozės
▫
▫
▫
▫
▫
▫
vienkartinė (kiekis, suvartojamas vienu kartu)
paros (kiekis, suvartojamas per parą)
kursinė (kiekis, suvartojamas per gydymo kursą)
minimali ir maksimali terapinė
toksinė
letali
• Vaistų dozavimas (“posologija”)
▫ apima vienkartinę dozę, vartojimo periodiškumą ir trukmę
Organizmo lygis: vaisto dozės - atsako
ryšys
Dozės pagal poveikio stiprumą:
•
ikislenkstinė
•
veiklioji
Dozės pagal poveikį:
GYDOMOSIOS
• mažiausios
• vidutinės
• didžiausios
TOKSINĖS
MIRTINOS
Organizmo lygmuo: dozės - atsako ryšys
Kiekvienai medžiagai būdingas sukeliamas atsakas organizme, kuris priklauso
nuo dozės.
Vaistas organizme gali sukelti tam tikrą poveikį, kuris apibudinamas
efektyvumu (veiksmingumu)
Efektyvumas – maksimalus poveikis (efektas), kurį gali sukelti vaistas,
nepriklausomai nuo dozės (priklauso nuo receptorių įsotinimo)
ED50 – efektyvi dozė, sukelianti terapinį efektą 50% tirtų subjektų arba dozė,
kuri sukelia 50% galimo maksimalaus efekto
LD50 – letalinė dozė, sukelianti letalią išeitį 50% tirtų subjektų
Terapinis indeksas – TD50
Vaisto dozės ir atsako ryšys (1)
• Stiprumas (vidinis aktyvumas) (potency)
▫ vaisto kiekio, kurio reikia tam tikro stiprumo
atsakui sukelti, matas
▫ EC50
• Efektyvumas (efficacy)
▫ maksimalaus atsako matas
17
Vaisto dozės ir atsako ryšys
(2)
Atsakas
Dozė
Farmakodinaminė reakcija
Farmakodinaminės reakcijos stiprumas priklauso nuo vaisto
dozės dydžio – koncentracijos veikimo vietoje. Priklausomybė:
1.tiesinė – vaistų veikimas stiprėja proporcingai dozei
2.netiesinė – veikimas išryškėja tik pasiekus slenkstinę
koncentraciją. Toliau didinant dozes veikimas stiprėja, kol
pasiekiamas maksimumas. Vėliau – farmakodinaminės reakcijos
stiprumui dozės didinimas nebeturi reikšmės. Nepageidaujamos
labai stačios dozės-efekto kreivės, nes jų veikimas, pakeitus
dozavimą, labai pakinta.
Dozės-poveikio (atsako) santykis:
skrandžio rūgštingumą mažinančių
vaistų poveikis
Terapinis indeksas ir terapinė
platuma
• Terapinis indeksas laboratorijoje
TI = LD50 / ED50
• Terapinis indeksas klinikoje
TI = TD50 / ED50
• Terapinė platuma
terapinių koncentracijų diapazonas
14
Terapinė platuma
Vaistų veikimo ypatumai: atsako
įvairavimas
• Tachifilaksija – labai greitai susidaranti tolerancija
vaistams (greitai silpstantis atsakas į vaistą) dėl vaisto
veikimui reikalingų medžiagų išsekimo
• Vaisto poveikis kitimas priklauso nuo :
 Receptorių pasiekiančio vaisto koncentracijos
kitimas (farmakokinetikos objektas)
 Endogeninio receptoriaus ligando koncentracijos
įvairavimas
 Receptorių skaičiaus arba funkcijos kitimų
„Vaistų veikimo ypatumai“
Receptorių jautrumo sumažėjimas
• Tachifilaksija
• Receptorių skaičiaus mažėjimas (“downregulation”)
• “Refraktorinė” fazė po stimuliavimo
4
Vaistų veikimo ypatumai: atsako
įvairavimas
• Selektyvumas
• Specifiškumas
• Idiosinkrazija – padidėjęs jautrumas vaistams dėl
genetinių defektų
• Toleravimas (pripratimas) – sumažėjęs receptorių
jautrumas
• Stiprumas (potencija)
• Veiksmingumas
Farmakodinamikos tipai
Bendroji farmakodinamika
• Farmakodinamikos vaidmuo vaisto poveikiui: kokybiniai
aspektai (receptoriai, fermentai ir selektyvumas) ir
kiekybiniai aspektai (dozė ir atsakas, terapinis
veiksmingumas, stiprumas [potencija], tolerancija).
Klinikinė farmakodinamika.
• Farmakodinaminio atsako ir terapinio poveikio sąsajos.
Vaisto farmakodinaminio poveikio sukelti kompensaciniai
organizmo mechanizmai ir jų reikšmė bendrame
terapiniame procese. Biologiniai terapinio ir toksinio
poveikio žymenys. Naudos ir rizikos santykis
Ačiū už dėmesį!