Transcript Metform*na ietekm* uz vairogdziedzeri

Metformīna ietekmē uz
vairogdziedzeri
Jeļena Prokofjeva
MF VI 11.grupa
11.02.2014.
Kas ir metformīns? (1)

Metformīns (MF)
• Metformīns – biguanīdu grupas preparāts,
kas indicēts 2.tipa CD pacientiem ar
adipozitāti, ja diētas terapija un fiziskās
aktivitātes palielināšana nesasniedz CD
kompensācijas mērķa lielumus.
• Samazina glikēmijas līmeni tukšā dūšā par
3,3 – 3,9 mmol/l un postprandiālu glikēmiju
(PPG) par 4,6 mmol/l.
• Samazina HbA1C par 2%.
Kas ir metformīns? (2)

• Pierādīta MF kardiovaskulārā riska
samazināšanās; samazina arī TG un ZBL H,
palielina ABL H. Ar CD saistītu nāves risku
samazina par 42% un visa veida nāves
gadījumus par 36% (pēc UKPDS datiem).
• Veicina fibrinolīzi, samazina plazminogēna
aktivatora inhibitoru-1 (PAI-1).
• Samazina ķermeņa svaru.
• Neizraisa hipoglikēmiju.
• Optimālā diennakts deva 2000 mg (jālieto
ēšanas laikā vai pēc ēšanas, sadalot 2 vai 3
lietošanas reizēs).
http://www.medscape.com/viewarticle/745820
Kombinācijas, kuru lietošanas laikā ir
nepieciešama īpaša piesardzība
Glikokortikoīdiem (tos lietojot sistēmiski vai
lokāli), β2 receptoru agonistiem un diurētiskajiem
līdzekļiem ir raksturīga iekšēja hiperglikēmiska
aktivitāte. Pacienti par to ir jāinformē, turklāt
pastiprināti ir jākontrolē glikozes koncentrācija,
īpaši uzsākot lietot preparātu, kad var būt
nepieciešams koriģēt metformīna devas lielumu.
 Glikozes koncentrāciju asinīs var samazināt AKE
inhibitoru lietošana. Tādēļ šo zāļu lietošanas laikā,
kā arī šos preparātus pievienojot terapijas shēmai
vai atceļot, var būt nepieciešams koriģēt
metformīna devu.

Farmakokinētiskās īpašības (1)

Uzsūkšanās:
◦ Pēc metformīna devas perorālas lietošanas Tmax
tiek sasniegta 2,5 stundu laikā. 500 mg vai 850
mg metformīna hidrohlorīda tabletes absolūtā
biopieejamība veseliem cilvēkiem ir aptuveni 50 60%. Pēc perorālas lietošanas neabsorbētā daļa,
kas konstatējama izkārnījumos, bija 20 – 30%.

Metformīna hidrohlorīds nokļūst eritrocītos.
Maksimālā koncentrācija asinīs ir zemāka
nekā plazmā un tiek sasniegta aptuveni vienā
un tai pašā laikā
Farmakokinētiskās īpašības (2)

Biotransformācija un eliminācija:
◦ Metformīna hidrohlorīds izdalās ar urīnu
nemainītā veidā. Cilvēka organismā metabolīti
nav konstatēti.
◦ Metformīna hidrohlorīds tiek izvadīts
glomerulāras filtrācijas un tubulāras sekrēcijas
veidā. Pēc perorālas lietošanas šķietamais
terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni
6,5 stundas.
Metformīna darbības mehānisms (1)
Metformīna hidrohlorīds var darboties ar 3
mehānismiem:
(1) samazināt glikozes veidošanos aknās, nomācot
glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;
(2) muskuļos, palielinot jutību pret insulīnu, uzlabojot
perifēro glikozes saistīšanu un izmantošanu
(3) un aizkavējot glikozes uzsūkšanos zarnās.
 Metformīna hidrohlorīds stimulē intracelulāro
glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi.
 Metformīna hidrohlorīds palielina visu veidu līdz šim
zināmo membrānas glikozes transportvielu (GLUTs)
transportēšanas kapacitāti.

AMPK un vairogdziedzeris (1)
AMPK - 5’ adenozīna monofosfāta
aktivizētā proteīnkināze, kas ir šūnu
enerģijas sensors, kar regulē šūnu
vielmaiņu un integrē signālus hipotalāma
par uzturu un hormonu aktivitāti.
 Hipotalāms ar AMPK starpniecību
kontrolē perifēro metabolismu. AMPK
nomākšana hipotalāmā samazina perifēru
glikozes ražošanu.

AMPK un vairogdziedzeris (2)


AMPK ietekmē glikozes regulāciju ar taukskābju
sintēzi (FA) ar karboksilēšanas palīdzību no
acetil-CoA veidot melonil-CoA, kuru katalīzē
acetil-CoA karboksilāze (ACC). AMPK kontrolē
ACC fosforilēšana vai inhibēšana. Tās ierobežo
malonil-CoA produkciju, kas ar reducējošo ķēžu
pagarināšanu katalizē taukskābju sintāze (FAS).
Paralēli malonil-CoA kavē FA oksidāciju,
translocējot FA uz mitohondriju un šo reakciju
katalīzē karnitīna palmitoiltransferāze-1 (CPT1).
Vairogdziedzera hormoni tieši ietekmē šos
regulācijas ceļus.
•Duntas Leonidas H., Jacques Orgiazzi, Georg Brabant The interface between thyroid and diabetes mellitushttp://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2265.2011.04029.x/full
AMPK un vairogdziedzeris (3)
AMPK un vairogdziedzeris (4)

Dzīvniekiem ar selektīvu aknu simpātisko
un parasimpātisko denervāciju,
hipotalāma T3 tieši kontrolē endogenu
glikozes produkciju, bet perifērijā
hormonu koncentrācija, piemēram,
insulīna, glikagona un kortikosterona,
neietekmē glikozes produkciju. T3 stimulē
perifērijā AMPK daudzumu.
AMPK un vairogdziedzeris (5)

Lopez ar līdzautoriem eksperimentā
apstiprināja, ka vairogdziedzera
hormoniem tiešie mērķi ir CPT1 un
AMPK. Pētījumos ar dzīvniekiem ar
hipotireozi parādīts, ka hipotalāmā
selektīvi pieaug AMPKα1 koncentrācija
un aktivitāte, bet to nenovēro ne
muskuļos, ne baltajos taukos.

AMPK aktivitāte samazinās, ja regulāri
intracerebroventrikulāri ievadīt T3 tādā devā,
kas nav spējīga palielināt perifērijā T3
līmeni. AMPK izmaiņas ir saistītas ar CPT1,
kas savukārt ir saistīts ar perifēriem, enerģiju
regulējošiem, peptīdiem, piemēram, grelīnu,
kas pakļaujas vairogdziedzera hormonu
regulācijai. Grelīns ar atpakāļsaites palīdzību
ietekmē AMPK/CPT1 hipoglikēmijas
gadījumā, bet ilgtermiņā spēj ietekmēt
enerģijas homeostāzi.
METFORMĪNS UN
VAIROGDZIEDZERIS
1.
2.
Metformīns, galvenokārt, kavē
glikoneoģenēzi aknās, aktivējot AMPK.
Iedarbojoties metformīnam uz
hipotalāma AMPK, notiek pretējais
efekts un šis enzīms tiek inhibēts.

Pagaidām nav datu par to, kā metformīns
iedarbojas uz hipotalāma AMPK subformām – α1
un α2, bet zināms, ka šis inhibējošs efekts tiek
inaktivēts ar T3 palīdzību hipotalāma līmeni.
Metformīna iedarbība
Nesen eksperimentos ar žurkām tika
pieradīts, ka metformīns spēj šķērsot
hematoencefālisko barjeru un tā
koncentrācija hipotalāma ir tāda pati kā
plazmā.
 Metformīnam līmenis hipofīzē būs
ievērojami palielināts.

Metformīns un TSH (1)

Neliela retrospektīvā pētījumā, pieradīts,
ka metformīns spēj samazināt TSH līdz
subnormālam līmenim, bez ietekmes uz
FT4 un FT3 līmeņiem. Citos prospektīvos
pētījumos pacientiem ar cukura diabētu un
hipotireozi, kas ārstēta ar levotiroksīnu
(LT4), lietojot metformīnu trīs mēnešus,
TSH bija ievērojami zemāks, salīdzinot ar
pacientiem, kas metformīnu nelietoja.
Metformīns un TSH (2)

Anil C. pētījumā „Traucēts glikozes metabolisms
kā riska faktors palielinātām vairogdziedzera
tilpumam un mezglu prevalencei reģionos ar joda
deficītu” tika iekļauti 156 pacienti ar pre-diabēta
stāvokli, 123 pacienti ar 2.tipa cukura diabētu un
114 pacienti ar normālu metabolismu. Rezultātā
vidējais TSH līmenis pacientiem ar diabētu (1,9 ±
0,9 mIU/L) ir augstāks nekā pacientiem ar
normālu metabolismu (1,4 ± 0,8 mIU.L) un prediabēta grupu (1,5 ± 0,8 mIU/L) (p<0,0001 abos
gadījumos). Savukārt vidējais vairogdziedzera
tilpums ir lielāks diabēta (20,0 ± 8,2 mL) un prediabēta (18,2 ± 9,2 mL) grupās nekā kontrolgrupā
(11,4 ± 3,8 mL).
Metformīns un vairogdziedzera
mezgliņi

Nesenā pētījumā, vērtējot 66 pacientus ar
labdabīgiem vairogdziedzera mezgliem,
pierādīja, ka metformīns spēj samazināt
mezgliņu izmēru pacientiem ar insulīna
rezistenci. Lietojot metformīnu tikai sešus
mēnešus, kopā ar TSH kritumu, novēroja
mezgliņu samazināšanu par 30% no
sākotnēja lieluma, bet, lietojot metformīnu
ar levotiroksīnu, šis efekts sasniedza 55%.
Metformīns un vairogdziedzera
tilpums (1)

Ittermann T. ar līdzautoriem savā pētījuma
pierādīja, ka metformīns spēj samazināt strumu
pacientiem ar 2.tipa cukura diabēta. Pētījumā tika
iekļauti 2570 pacienti šķērsgriezuma analīzē un
1088 pacienti longitudināla analīzē. Rezultātā,
sievietēm, kas nelietoja metformīnu, bet citus
antidiabētiskus medikamentus, bija lielāks
vairogdziedzera tilpums (β=4.69; 95% CI 1.87 to
7.50) un lielāka varbūtība uz vairogdziedzera
strumu (odds ratio OR=1.71; 95% CI 1.05 to 2.79)
nekā sievietēm bez cukura diabēta, bet vīriešiem
šī likumsakarība netika atrasta.
Metformīns un vairogdziedzera
tilpums (2)

Longitudinālās analīzēs, pacientiem, kas
nelietoja metformīnu bija lielāks risks
vairogdziedzera strumai nekā populācijā
kopumā (incidence rate ratio (IRR)=1.70;
95% CI 1.10 to 2.91), bet pacientiem ar
2.tipa cukura diabētu bija lielāks risks
vairogdziedzera strumai nekā pacientiem
bez 2.tipa cukura diabēta (IRR=2.71; 95%
CI 1.74 to 4.20).
Metformīns un vairogdziedzera
tilpums (3)

Jorge Rezzónico ar līdzautoriem tika apskatīts vai
metformīns spēj samazināt vairogdziedzera
mezgliņus sievietēm ar insulīna rezistenci.
Pētījumā tika iekļautas četras grupas: pirmā grupā
(n=14) – pacienti, kuri lieto metformīnu, otrā
grupā (n=18) – pacienti, kuri lieto metformīnu un
levotiroksīnu, trešā grupā (n=19) – pacienti, kuri
lieto levotiroksīnu un ceturtā (n=15) – pacienti
bez jebkādas ārstēšanas. Rezultātā, pirmajā un
otrajā grupā pēc terapijas saņemšanas
vairogdziedzera mezgliņi samazinājās par 30% un
50% attiecīgi katrā grupā (p<0,0008 un
p<0,0001), bet trešajā un ceturtajā grupā
vairogdziedzera mezgliņu izmērs nesamazinājās
(P = not significant (N.S.)).
Izmantotā literatūra (1)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Konrāde I. Cukura diabēts. No Lejnieka A. redakcijā Klīniskā medicīna Otrā grāmata.
Rīga: Medicīnas apgads 2012. 207.-213. lpp. un 225.-242. lpp.
Konrāde I.Vairogdziedzeris. No Lejnieka A. redakcijā Klīniskā medicīna Otrā grāmata.
Rīga: Medicīnas apgads 2012. 61.-71. lpp. un 77.-86. lpp.
Purvņš I., Purviņa S. Perorālie un citi hipoglikemizējošie līdzekļi. No Purvņš I., Purviņa S.
Praktiskā farmakoloģija. Rīga: Zāļu infocentrs, 2011. 394.-395. lpp.
A. Sharif Should Metformin be Our Antiglycemic Agent of Choice Post-transplantation?
http://www.medscape.com/viewarticle/745820_2
Duntas Leonidas H., Jacques Orgiazzi, Georg Brabant The interface between thyroid
and diabetes mellitus http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.13652265.2011.04029.x/full
MEDIKAMENTI CUKURA DIABĒTA ĀRSTĒŠANAI
HTTP://MSDPACIENTIEM.LV/LV/DIABETS/DIABETA_ARSTESANA/MEDIKAMENTI
Leonidas H. Duntas, Jacques Orgiazzi, Georg Brabant The Interface Between Thyroid
and Diabetes Mellitus http://www.medscape.com/viewarticle/745282_5
López Miguel, Luis Varela, María J.Vázquez, Sergio Rodríguez-Cuenca, Carmen R.
González,Vidya R.Velagapudi, Donald A. Morgan, Erik Schoenmakers, Khristofor
Agassandian, Ricardo Lage, Pablo Blanco Martínez de Morentin, Sulay Tovar, Rubén
Nogueiras, David Carling, Christopher Lelliott, Rosalía Gallego, Matej Orešič, Krishna
Chatterjee, Asish K. Saha, Kamal Rahmouni, Carlos Diéguez and Antonio Vidal-Puig
Hypothalamic AMPK and fatty acid metabolism mediate thyroid regulation of energy
balance http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2935934/#__ffn_sectitle
Izmantotā literatūra (2)
Rezzónico Jorge, Mariana Rezzónico, Eduardo Pusiol, Fabian
Pitoia, and Hugo Niepomniszcze Metformin Treatment for
Small Benign Thyroid Nodules in Patients with Insulin
Resistance
http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/met.2010.002
6
10. Anil C,Akkurt A,Ayturk S, Kut A, Gursoy A. Impaired
glucose metabolism is a risk factor for
increased thyroid volume and nodule prevalence in a mildto-moderate iodine deficient are,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23395200
11. Ittermann T, Markus MR, Schipf S, Derwahl M, Meisinger
C,Völzke H. Metformin inhibits goitrogenous effects of
type 2 diabetes
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23572084
9.
Paldies par uzmanību!