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人感染禽流感的诊治 湖南省儿童医院急救中心 卢秀兰 概述 禽流感（Avian Influenza，AI）是禽流行 性感冒的简称，是禽类的甲型流感病毒感染， 又称真性鸡瘟或欧洲鸡瘟。 禽流感病毒（Avian Influenza Virus， AIV）在近两个世纪中不断地侵袭着全球 人禽流行性感冒（以下称人禽流感）是由禽 甲型流感病毒某些亚型中的一些毒株引起的 急性呼吸道传染病。 禽流感是传染性强、潜伏期短、人类感染总 死亡率高的传染病。 早在1981年，美国即有禽流感病毒H7N7 感染人类引起结膜炎的报道。 1997年，我国香港发生H5N1型人禽流感 导致6人死亡，之后在30多个国家发生，死 亡率高达30～70%，引起了世界范围内的 广泛关注。 强毒株H5N1亚型引起的大流行，不仅给家 禽养殖业带来了重大灾难，而且已经侵袭过 人类，曾经向全人类的健康提出了严峻挑战。 此次报道的为人感染H7N9禽流感病毒，该 病毒为新型重配病毒，目前也威胁着人类的 健康 根据致病性的不同，把AIV分为高致病性禽流感病 毒（HPAIV）、低致病性禽流感病毒 （LPAIV）、 非致病性禽流感病毒（NPAIV）。 目前已知可以感染人的禽流感病毒亚型为H5N1、 H9N2、H7N9、H7N7、H7N2、H7N3。 临床及病理变化与流感病毒的毒力有关，非 致病力或低致病力的流感病毒只在局部粘膜 上皮细胞内增殖，不表现或只表现轻微的临 床症状；而高致病力毒株因能侵入机体各个 组织器官，出现严重的临床症状及病理变化。 事实上，在受体特异性方面人与禽的流感病 毒间存在着明显差异，它们不易在相互宿主 间直接传播，但是由于甲型流感病毒具有广 泛的宿主范围和分段的基因组，在其感染和 复制的过程中容易发生基因突变或基因重配 而形成新的变种，这是该病毒的抗原性具有 高度变异性的根本原因 传染源 禽流感病毒广泛存在于许多家禽野禽之中， 而迁徙的水禽特别是野鸭，排出禽流感病毒 的机会最多，甲型流感病毒也见于人、马、 猪等哺乳动物。提示甲型流感病毒有可能在 一定程度上发生于不同宿主，是发生变异和 新亚型起源的重要条件。流感病毒感染宿主 范围的界限并不十分严格，可在不同种属的 动物之间传播。 目前已经在禽类及其分泌物或排泄物分离出 H7N9禽流感病毒，与人感染H7N9禽流感 病毒高度同源。 传染源可能为携带H7N9禽流感病毒的禽类。 现尚无人际传播的确切证据。 传播途径 冬春季多发，主要为接触传播，禽流感病毒H5N1 亚型可通过病禽的分泌物、排泄物、受病毒污染的 水源等直接感染密切接触者，其传播无需中间宿主。 家禽接触了野生禽类的排泄物感染禽流感病毒发病， 人类甲型流感（H5N1）感染，迄今为止的证据符 合禽－人传播，即人类通过密切接触受H5N1病毒 感染的家禽或家畜的粪便而传染。可能存在环境人传播，还有少数未得到证据支持的人-人传播。 易感人群 （H5N1禽流感病毒） 人群普遍易感，任何年龄均可患病，无性别差异。 高危人群：从事家禽养殖业者、在发病前1周内 去过家禽饲养、销售及宰杀等场所者以及接触禽 流感病毒感染材料的实验室工作人员为高危人群。 免疫功能低下人群、儿童和老人感染后往往症 状较重，病情发展较快，尤其是感染H5N1禽 流感病毒。 世界卫生组织指出，应特别注意保护儿童， 在已发现的感染病例中，12岁以下儿童所占 比例较高，1997年香港禽流感暴发时，在 确诊的18例病人中，其中9例在10岁以下， 占50%。且病情发展迅速，病情较重。 2005年10月18日，湖南省儿童医院收治并 成功救治了国内首例9岁的人禽流感患者， 2006年1月9日再次收治一名仅6岁国内确 诊年龄最小的患者救治成功 易感人群 （H7N9禽流感病毒） 目前尚无确切证据显示人类对H7N9禽流感 病毒易感，现有确诊病例以成人为主 高危人群：现阶段主要是从事禽类养殖、销 售、宰杀、加工业者，以及在发病前1周内 接触过禽类者 经呼吸道传播，也可通过密切接触感染的禽 类分泌物或排泄物，或直接接触病毒感染。 临床表现 潜伏期:一般为1～7天，通常为2～4天。 不同亚型的禽流感病毒感染人类后可引起不 同的临床症状。 感染H9N2亚型的患者通常仅有轻微的上呼 吸道感染症状，部分患者甚至没有任何症状； 感染H7N7亚型的患者主要表现为结膜炎。 重症患者一般均为H5N1亚型病毒感染，呈 急性起病，早期表现类似普通型流感，主要 为发热，体温大多持续在39℃以上，可伴有 流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、肌肉酸痛 和全身不适，部分患者可有恶心、腹痛、腹 泻、稀水样便等消化道症状。 目前感染的H7N9亚型病毒，也是呈急性经 过，与H5N1亚型病毒感染表现非常类似 禽流感H5N1病毒株具有在人类中引起感染并导致 严重疾病的特殊能力。与SARS相比，病情进展更 快，病死率更高。易合并多器官损伤，严重病例常 出现弥漫性血管内凝血（DIC），肝、肾、心肌等 多脏器受损常见，而最常见且最严重的是呼吸衰竭。 目前流行的禽流感H7N9与H5N1类似 感染H7N9患者一般表现为流感样症状，如 发热、咳嗽、少痰，可伴有头痛、肌肉酸痛 和全身不适。 重症患者病情发展迅速，多在5-7天出现重 症肺炎，体温大多持续在39℃以上，呼吸困 难，可伴有咯血痰； 可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、 感染性休克，甚至多器官功能障碍，部分患 者可出现纵隔气肿、胸腔积液等 重症病例高热不退，病情发展迅速，几乎所 有患者都有明显的肺炎临床表现，可出现急 性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、 肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、多脏器 功能衰竭、休克等多种并发症，可继发细菌 感染发生败血症 从发病到ARDS的时间是6天左右，还可发 生呼吸机相关肺炎、肺出血、气胸和没有菌 血症证据的脓毒症综合征。在泰国年龄小于 15岁的病人中，感染禽流感H5N1病毒患儿 病死率为89%，死亡时间平均为发病后9～ 10天，大多数病人死于进行性呼吸衰竭 目前（4月18日07:48）人感染H7N9病毒 报道共计82例，死亡17例，死亡率约为 20.7%。 总结临床特点 急性起病 持续高热 呼吸道症状明显：干咳明显 全身感染中毒症状明显 结合有流行病学特点 实验室检查 ——外周血象与血生化 白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有 白细胞总数及淋巴细胞减少，并有血小板降 低。 多有肌酸激酶、乳酸脱氢酶酶、转氨酶水平 轻度或中度升高 肌红蛋白可升高 C反应蛋白升高 有的病人肌酐水平升高 ——病理学改变 具有严重肺损伤伴弥漫性肺泡损害的组织病 理学改变，包括弥漫性肺泡损伤、间质纤维 化、肺泡腔充盈纤维蛋白性渗出物和红细胞、 透明膜形成、血管充血、肺间质区有淋巴细 胞浸润和反应性纤维母细胞增生，为典型的 病毒性间质性炎性改变。 全身各器官的病理改变为一种巨噬细胞广泛 吞噬红细胞、白细胞、血小板的现象，称为 反应性嗜血细胞综合征。这些发现提示禽流 感病毒感染与人流感病毒感染可能有不同的 发病机制。 ——病原学 病毒抗原及基因检测 取患者呼吸道标本采用免疫荧光法（或酶联 免疫法）检测甲型流感病毒核蛋白抗原（NP）或 基质蛋白（M1）、禽流感病毒H亚型抗原。 还可用RT-PCR法检测禽流感病毒亚型特异性H 抗原基因。从患者呼吸道标本中（如鼻咽分泌 物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细 胞）分离禽流感病毒。 发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型 毒株抗体滴度4倍或以上升高，有助于回顾 性诊断。 ——胸部影像学检查 表现为肺部浸润，可为肺内片状影。重症患 者肺内病变进展迅速，呈大片状毛玻璃样影 及肺实变影像，病变后期为双肺弥漫性实变 影，可合并胸腔积液。 发生ARDS时，病变分布广泛 诊断 流行病学：接触史 临床表现 实验室检查结果 ——可作出人感染H7N9禽流感的诊断 诊断标准 疑似病例 符合上述症状和血常规、生化及胸片影 像学特征，甲型流感病毒通用引物阳性并排 除了季节性流感，可以有流行病学接触史 确诊病例 符合疑似病例诊断标准，并且呼吸道 分泌物标本分离出H7N9禽流感病毒或 H7N9禽流感病毒核酸检测阳性 重症病例 肺炎合并呼吸功能衰竭或其他器官功能 衰竭 鉴别诊断 人感染高致病性H5N1禽流感 季节性流感（含甲型H1N1流感） 细菌性肺炎 传染性非典型肺炎（SARS） 新型冠状病毒肺炎 腺病毒肺炎 衣原体肺炎 支原体肺炎 治疗 ——隔离治疗 对疑似病例、临床诊断病例和确诊病例应隔 离治疗，加强支持治疗和预防并发症，特别 在儿童和老年患者更应重视。 抗生素仅在明确或有充分证据提示继发细菌 感染时使用 合理应用解热、缓解鼻粘膜充血、止咳祛痰 等对症药物。 儿童忌用阿司匹林及其它水杨酸制剂防止 Reye综合征发生。 抗病毒治疗 应尽早应用抗流感病毒药物 抗病毒治疗的种类： 神经氨酸酶抑制剂 离子通道M2阻滞剂 抗病毒药物使用原则 : （1）在使用抗病毒药物之前应留取呼吸 道标本。 （2）抗病毒药物应尽量在发病48小时 内使用。重点在以下人群中使用： ①人感染H7N9禽流感病例； ②甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样 病例； ③甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的 流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药 物： A.有密切接触者（包括医护人员）出现流感样症状 者；发生聚集性流感样病例及在1周内接触过禽类 的流感样病例； B.有基础疾病如慢性心肺疾病，高龄，孕妇等流感 样病例； C.病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物 的流感样病例； D.其他不明原因肺炎病例。 （3）对于临床认为需要使用抗病毒药物 的病例，发病超过48小时亦可使用。 神经氨酸酶抑制剂： （1）奥司他韦（Oseltamivir）：成人剂 量75mg每日2次，重症者剂量可加倍，疗 程5-7天。1岁及以上年龄的儿童患者应根 据体重给药：体重不足15Kg者，予30mg 每日2次；体重15-23Kg者，予45mg每日 2次；体重不足23-40Kg者，予60mg每日 2次；体重大于40Kg者，予75mg每日2次。 对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他 韦混悬液。 （2）扎那米韦（Zanamivir）：成人及7岁以上 青少年用法：每日2次，间隔12小时；每次10mg （分两次吸入）。 （3）帕拉米韦（Peramivir）：重症病例或无法 口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量为 300-600mg，静脉滴注，每日1次，疗程1-5天。 目前临床应用数据有限，应严密观察不良反应。 轻症病例应首选奥司他韦或扎那米韦。应根据病毒 核酸检测阳性情况，决定是否延长疗程。 离子通道M2阻滞剂： 目前实验室资料提示金刚烷胺（Amantadine） 和金刚乙胺（Rimantadine）耐药，不建议单独 使用。 中医药治疗 中药汤剂、中成药和中药注射液不作为预防 使用。 加强支持治疗和预防并发症。注意休息、多 饮水、增加营养，给予易消化的饮食。密切 观察，监测并预防并发症。抗菌药物应在明 确继发细菌感染时或有充分证据提示继发细 菌感染时使用。 重症病例的救治 建立急诊救治体系:人禽流感与SARS等都属 于公共卫生应急事件，还具有高度散发、病 情进展迅速、死亡率高的特点。建立健全公 共卫生应急救治体系、提高应急救治能力尤 其重要。完整的急救体系包括院前急救、急 诊室抢救和ICU三大部分的紧密配合，构成 统一的整体才能发挥巨大的抢救效能 启动医院人禽流感应急预案：发现疑似病例， 就须立即启动医院应急预案，才能及时进行 严密隔离和医学观察，医疗救治小组就会即 刻到位，专家组就能很快形成，后勤保障就 可跟上，主管部门就会高度重视。 明确救治重点:根据病情的严重程度、肺部 病灶、脏器受累情况和效果评价等，人禽流 感救治需经历危重救治期、强化巩固期和全 面恢复期三个阶段。按照各期特点进行针对 性的重点监护，采取相应救治措施，进行全 面综合治疗。 呼吸支持：是救治的重点，根据呼吸气促的 程度决定氧疗方案，及时采用呼吸机无创正 压通气，给予CPAP，加强呼吸道管理，配 合超声雾化，雾化后翻身拍背，促进排痰， 严重者进行机械通气 （1）机械通气：重症患者病情进展迅速，可较快 发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。在需要机 械通气的重症病例，可参照ARDS机械通气的原则 进行。 ①无创正压通气：出现呼吸窘迫和（或）低氧血症 患者，早期可尝试使用无创通气。但重症病例无创 通气疗效欠佳，需及早考虑实施有创通气。 ②有创正压通气：鉴于部分患者较易发生气压伤， 应当采用ARDS保护性通气策略 （2）体外膜氧合（ECMO）：传统机械通 气无法维持满意氧合和（或）通气时，有条 件时，推荐使用ECMO。 （3）其他：传统机械通气无法维持满意氧 合时，可以考虑俯卧位通气或高频振荡通气 (HFOV) 糖皮质激素治疗：探索小剂量中疗程糖皮质激素为 主的综合治疗十分必要。近年来，有更多的对败血 症、重症肺炎、ARDS的研究发现，糖皮质激素能 迅速明显改善病情，减少病死率。对于病毒性疾病 尤其是高致病性禽流感的存活病例许多使用了糖皮 质激素。湖南省儿童医院成功救治的两例患儿采用 小剂量甲基强的松龙（2mg/kg/d）3～5天改为强 的松口服1mg/kg/d，并渐减量，经过2～3周治疗 后，体温很快控制，肺部阴影吸收加快，改善了临 床症状和预后。 其他：给予静脉滴注丙种球蛋白400mg/kg，连用 5天。 同时还应用胸腺肽调节免疫治疗，提高机体免疫力。 超微剂量的肝素治疗防止DIC的发生。保护器官功 能，避免使用损伤肝、肾等脏器的药物。 营养支持和保持内环境稳定，确保热卡供应。 还可应用维生素C、E、中药丹参、川芎嗪改善肺 血液循环、加用物理疗法等措施。 卧床充分休息，多饮水，加强护理。 预后 人类禽流感的预后与感染的病毒亚型有关，感 染H9N2、H7N7 者大多预后良好，而感染 H5N1者预后较差，还与入院治疗的早晚和并 发症的发生及年龄有关。入院治疗较晚者和出 现并发症者预后凶险，病死率高。体温越高， 热程越长，病情就越重；严重病例患者的卡他 症状不明显，而肺部损害较重；白细胞降低及 淋巴细胞减少也与预后相关 转科或出院标准 （一）因基础疾病或合并症较重，需较长时间 住院治疗的患者，待人感染H7N9禽流感病毒 核酸检测连续2次阴性后，可转出隔离病房至相 应病房或科室进一步治疗。 （二）体温正常，临床症状基本消失，呼吸道 标本人感染H7N9禽流感病毒核酸检测连续2次 阴性，可以出院。