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Enfermedad avanzada
Nuevas Estrategias en Quimioterapia
J.M. López Vega
Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)
Miércoles, Jueves, Sábado
QT del Cáncer de Mama Diseminado
Datos en Sesiones Educativas
Simposios
Comunicaciones orales
Carteles
Viernes
Programa Científico
Células circulantes y micrometástasis
Técnicas de biopsia
Marcadores tumorales
Modelos animales
Mecanismos de resistencia farmacológica (1)
Perfiles genómicos
Mecanismos moleculares de invasión y metástasis
Biomarcadores predictivos
Aspectos étnicos
Comunicación, aspectos psicosociales y paliación
Consejo genético y prevención
Tratamiento adyuvante con agentes anti-HER2
Nuevas dianas y estrategias (10/80 relacionados con quimioterapia)
Domingo
Programa Científico
Mecanismos moleculares
Estudios poblacionales
Coste-efectividad
Quimioterapia de la enfermedad avanzada: unas 15 contribuciones
Hormonoterapia paliativa
Quimioterapia adyuvante
Manejo de distintas toxicidades
Factores predictivos
Alquilantes
(clásicos y
platinos)
Anti-HER2
• Trastuzumab
• Lapatinib
Topo II
Antraciclinas
Antiangiogénicos
Antimetabolitos
• MTX, 5-FU
• Capecitabina
• Gemcitabina
• Pemetrexed
Antimicrotúbulos
• Taxol, Taxotere
• Vinorelbina
Datos sobre QT de interés relativo
• 405: Carboplatino + Everolimus en mutaciones de p53 (in vitro)
• 406: Vinorelbina + Trastuzumab + Everolimus en resistencias a trastuzumab
903, 1027, 1030, 1035: Datos adicionales sobre Taxotere + Bevacizumab
6121: Capecitabina + Bevacizumab
6122: Epirrubicina + Taxol y papel del VEGF
3137: Ixabepilona + Trastuzumab
3149 y 3156: Myocet + Taxotere + Trastuzumab
3151: Vinorelbina oral + Xeloda + Trastuzumab
6118: Carboplatino + Caelyx + Trastuzumab
3145: Taxol + Lapatinib en 1ª línea
Otros detalles poco relevantes sobre QT
• 2128: Farmacocinética de Myocet y Caelyx
• 2157: Taxotere + Myocet
• 4093: Guantes congelados para combatir toxicidad ungueal por Taxotere
• 6107 y 6108: Estudios farmacoeconómicos con Xeloda
• 6119: Carmustina y MTX en metástasis cerebrales
Enfermedad avanzada
Algunas ideas sobre Quimioterapia
Una reflexión clínica…
…al margen de HER2 y de Avastin
Preferencia
de la paciente
Edad
Performance
status
Estilo de vida
Comorbilidades:
Síntomas
DM, cardiopatía,
hepatopatía, HTA
Contexto social:
Distancia hospital
Apoyo familiar
Financiación
¿Qué QT?
Sitios
metástasis
Carga tumoral
Éxito y toxicidad
de la previa
Dosis acumulada
antraciclinas
Agresividad
Accesos venosos
¿Mono o poliQT?
Problemas CLINICOS
en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia
Mono o poliquimioterapia
Opciones más allá de los taxanos
Quimioterapia oral
Nuevos fármacos
Mono o poliquimioterapia
Datos GEICAM según El Álamo I y II
Lluch A, et al. # 2121
QT
de primera
línea
4668 pacientes con enfermedad
metastásica
(1990-97)
• 778 (17%) al diagnóstico
• 3890 (83%) como forma de recurrencia
N (%)
No
1623 (35)
Sí
3045 (65)
2515 (83)
Combinaciones
1337 (53)
Antraciclinas (FAC)
¿Qué factores gobiernan la decisión?
476 (19)
Antraciclinas + Taxanos
265 (11)
+ Otros
1. Terapia adyuvante: usoTaxanos
y tipo (antraciclinas
vs CMF)
260 (10)
Otras
2. Enfermedad hepática
147 (6)
Monoterapia
482
Edad, RE,
grado y nº de sitios metastásicos
NO(16)
fueron relevantes
Taxano
Otra
321 (68)
161 (32)
Mono o poliquimioterapia
Datos GEICAM según El Álamo I y II
Lluch A, et al. # 2121
Mono o poliquimioterapia
Datos GEICAM según El Álamo I y II
Lluch A, et al. # 2121
Sólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneas
La edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisión
La supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamente
Monoterapia
Taxol en pacientes añosas
Lichtman SM, et al. # 6112
Datos combinados CALGB 9840 (Taxol 80 mg/m2 /s vs 175 mg/m2 /3 s)
y CALGB 9342 (Taxol c/3 sem a dosis de 175, 210 ó 250 mg/m2)
599 pacientes 1ª línea (9-10-ciclos) y 449 en 2ª línea (6-7 ciclos)
3 cohortes: < 55 a. (45%), 55-65 a. (29%) y > 65 a. (26%)
La respuesta es igual: sólo depende de la línea terapéutica y del IK
La supervivencia también; depende de la línea, del IK, del RE y del nº de
metástasis
Pero la toxicidad g.3 aumenta linealmente con la edad, en leucotrombopenia, anorexia y neurotoxicidad; ésta es más precoz en > 65 a.
Monoterapia tras antraciclinas
Taxanos semanales en pacientes añosas
Beuselink B, et al. # 6115
70 mujeres de edad > 70 años, y además “frágiles”: fiebre neutropénica
con anterioridad, extensa radioterapia o invasión de MO
Fase II aleatorizado: 33 reciben Taxol 80 mg/m2/s x 8, y 37 Taxotere 36
Taxol
Taxotere
mg/m2/s x 8 dosis
Beneficio clínico (%)
82,8
64,6
Progresión (%)
17,2
35,4
THP, semanas
21,1 (15-29)
12,7 (8,4-29,3)
Supervivencia (sem.) 55,7 (28,6-79)
Tox. hematológica
32 (19,4-51)
¿Es mejor la poliquimioterapia?
Caelyx + Taxotere frente a Taxotere solo
Sparano J, et al. # 80
751 pacientes que recibieron antraciclinas en adyuvancia reciben
Taxotere (75 mg/m2) o bien Caelyx 30 mg/m2 + Taxotere 60 mg/m2, en
ambos casos c/3 sem.
Fase III con THP como objetivo primario
THP: pasa de 7 a 9,8 meses con la combinación (p = 0,00001)
R.Obj.: pasan de 26 a 35% (p = 0,0085)
La supervivencia no se modifica y la toxicidad apenas tampoco: la
combinación causa más síndrome mano-pie y estomatitis.
Fase III GEM + VRB vs VRB sola en pacientes
tratadas con antraciclinas y taxanos
Martín M, et al. Lancet Oncol 2007; 8: 219-25
N = 252 reciben VRB 30 mg/m2 IV ds. 1 y 8, o la misma dosis de VRB +
GEM 1.200 mg/m2 IV los mismos días, c/ 3 sem.
VRB sola
VRB + GEM
4
6
16.4
15.9
TR (%)
26
36
Neutropenia g.3-4 (%)
44
61
6
11
SLP (mediana, meses)
SG
Fiebre neutropénica (%)
Poliquimioterapia sin antraciclinas
Taxotere y Carboplatino, y luego Xeloda
Lorenzo A, et al. # 2155
20 pacientes reciben JM8 (AUC = 5) + Taxotere 75 mg/m2 IV d.1 c/3
sem x 6 ciclos, y luego Xeloda a dosis habituales x 12 ciclos de 14 días
cada 3 sem.
Respuesta objetiva 35%
Toxicidad g.3-4:
1ª parte: neutropenia 25%, estomatitis 5%
2ª: neutropenia 7%, síndrome mano-pie 7%
¿Qué ocurre con la dosis?
Metaanálisis QT intensiva con PBPC ó dosis usuales
Berry DA, et al. # 6113
Metaanálisis de datos individuales
n = 846 pacientes reclutadas en 6 ensayos (433 altas dosis, 413
dosis convencionales)
HR respecto de SG = 0,86 (0,73-1,0, p = 0,05)
HR respecto de SLP = 0,73 (0,63-0,84, p < 0,0001)
La edad mediana es de 47 años (límite superior 65)
La ganancia promedio, a 8 años vista, es de 4 meses tanto en SG
como en SLP
No se identifican subgrupos peculiares
Problemas CLINICOS
en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia
Mono o poliquimioterapia
Opciones más allá de los taxanos
Quimioterapia oral
Nuevos fármacos
Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”
Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina
Roche H, et al. # 2015
Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”
Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina
Roche H, et al. # 2015
Aspectos de eficacia en pacientes resistentes
Estudio 046 (n=752)
Estudio 048 (n=1221)
Ixa + Xel (375)
Xel (375)
Ixa + Xel (480)
Xel (490)
SLP, meses
5,3
3,8
6,2
4,4
HR
0,78 (0,67-0,91)
0,79 (0,69-0,9)
0,0011
0.0005
P valor
R.Obj. (%)
42,1
(37-47)
22,5
(18-27)
43,3
(38-48)
28,8
(25-33)
SG, meses
12,9
11,1
16,4
15,6
HR
0,90 (0,77-1,05)
0,90 (0,78-1,08)
0,19
0,11
P valor
Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”
Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina
Roche H, et al. # 2015
Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados”
Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina
Varias presentaciones
2015: la combinación es más activa, naturalmente también más
tóxica (la hemototoxicidad se multiplica por 5 y la neuropatía periférica
afecta al 25% de las enfermas)
6117: la SLP mejora sustancialmente en el subgrupo de 1ª línea tras
una recaída muy precoz
6114: el rendimiento (incluyendo más SG y menos toxicidad) se
incrementa si la paciente está sintomática (IK = 70-80) en comparación
con las asintomáticas (IK = 90-100)
3057: la población triple negativa apenas se beneficia de Xeloda solo
Problemas CLINICOS
en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia
Mono o poliquimioterapia
Opciones más allá de los taxanos
Quimioterapia oral
Nuevos fármacos
Quimioterapia oral
Fase II Capecitabina + Ciclofosfamida
Tanaka M, et al. # 6120
Quimioterapia oral Capecitabina + Vinorelbina (IV)
¿Es ventajoso emplear, además, Taxotere?
Ghosn M, et al. # 6116
Estudio libanés, fase II aleatorizado, en 1ª línea con HER2
negativa
n = 110, tratadas con VRB 25 mg/m2 IV ds. 1 y 8 + Xeloda 825
mg/m2 x 2 tomas PO ds. 114, c/ 3 sem x 4 ciclos; las que no
progresan se aleatorizan a 4 ciclos más iguales o a Taxotere 25
mg/m2/semana x 12 dosis
Aleatorizadas 70 (38 VinCap, 32 Taxotere)
Resultados similares, apoyando la efectividad de las QTs orales y
la no estricta necesidad de usar la vía IV
Problemas CLINICOS
en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia
Mono o poliquimioterapia
Opciones más allá de los taxanos
Quimioterapia oral
Nuevos fármacos
Último problema
Vinflunina: un nuevo citotóxico en ciernes
Yardley DA, et al. # 3148
Se preveía tratar 48 pacientes, pero sólo han sido 31 por un
desacuerdo entre PF y BMS
Es una población heterogénea estándar
10 reciben VF sola, 21 junto con trastuzumab
El fármaco en solitario es marginalmente activo, con SLP mediana
de 3,5 meses y SG de 9 meses
Quimioterapia de la enfermedad avanzada
Conclusiones
1. Pocas novedades sobre QT en solitario: tendencia a
combinaciones con agentes biológicos
2. Uso de mono o poliQT, así como cuestiones de posología,
etc: De acuerdo con el CLINOMA
3. Existen opciones más allá de las antraciclinas y los
taxanos, incluyendo un recurso muy legítimo a la vía
oral