Transcript Casos clínicos de Cáncer de Mama Metastásico

Opciones en cáncer de mama
refractario a antraciclinas y
taxanos de alto riesgo
Mauricio Lema Medina
- Clínica de Oncología Astorga Medellín
Caso Clínico: cáncer de mama metastásico
•
•
•
•
45 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 2,
Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 T2N0M0 – IIA
• Diagnóstico: 31/10/2007
• AC x4
• Cuadrantectomía + Ganglio Centinela: Tumor residual de 3 mm
• Fecha: 25/03/2008
• Paclitaxel semanal x12
• Radioterapia a parrilla costal
• Fecha inicio: 09/08/2008
• Progresión tumoral – Recaída local + metástasis hepáticas
• Fecha: 23/10/2009
Probabilidad de supervivencia
En los Pacientes con tumores Triple- Negativos se
observa una tasa de supervivencia mas corta
(Prueba de Log-Rank)
otro
Triple negativo
Años después del diagnóstico
1.
Dent R, Trudeau M, Pritchard K et al. Triple Negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence.
Clin Cancer Res. 2007;13(15):4429-4434.
Copyright© 2007 American Association for Cancer Research
3
Response to Neoadjuvant Therapy and
Long-Term Survival in Patients With
Triple-Negative Breast Cancer
Liedtke et al. J Clin Oncol 2008
Basal-like Breast Cancer:
Pathologic Response to Anthracycline/Taxane
T-FAC
AC-T
(N=82)* (n=107)*
Luminal A/B
7%
7%
Normal-like
0
NA
HER2+/ER-
45%
36%
Basal-like
45%
26%
Residual disease only
* P<0.01
• Sensitive to
chemotherapy
• Good outcome in pCR
• Residual disease = poor
prognosis
• Additional therapy
needed – what?
Rouzier et al, Clin Cancer Res 2005; Carey et al, Clin Cancer Res 2007
Los pacientes con Cáncer de Mama Triple-Negativo tienden a recaer
dentro de los 3 años, en comparación a los pacientes con cáncer que no
es Triple-Negativo
Tasa de riesgo de progresión
Después de 3 años, la tasa de recaída en cáncer TN y no-TN es similar
La mayoría de los tipos de
CMTN recaen <3 años
Tiempo después de la cirugía (años)
1.
Liedtke C, Mazouni C, Hess K, et al. Response to neoadyuvant therapy and long-term survival in patients with
Triple Negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.
6
C9344 Disease-free Survival by ER
and HER2
Hayes et al. N Engl J Med 2007
Caso Clínico: cáncer de mama metastásico
•
•
•
•
45 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 2,
Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 T2N0M0 – IIA
• Diagnóstico: 31/10/2007
• Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel 
Radioterapia
• Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1
• Fecha: 23/10/2009
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
Si esta paciente progresa a pulmon e higado a los 12
meses con buen estado funcional ECOG de 1 luego de
antraciclinas y taxanos que segunda línea indicaria?
a. Ixabepilona monoterapia o en
combinación
b. Capecitabina monoterapia o
combinación
c. Platino + gemcitabina
d. Bevacizumab monoterapia o en
combinación
e. Vinorelbine monoterapia o
combinación
f. Intentaria incluirla en estudio clinico
Si esta paciente progresa a pulmon e higado a los 12
meses con buen estado funcional ECOG de 1 luego de
antraciclinas y taxanos que segunda línea indicaria?
a. Ixabepilona monoterapia o en
combinación
b. Capecitabina monoterapia o
combinación
c. Platino + gemcitabina
d. Bevacizumab monoterapia o en
combinación
e. Vinorelbine monoterapia o
combinación
f. Intentaria incluirla en estudio clinico
Respuesta a doxorrubicina peguilada luego de antraciclina adyuvante
- estratificada por el intervalo libre de enfermedad
>5 años
3-5 años
1-3 años
Total
0
CB (%)
ORR (%)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Total
71
1-3 años
53
3-5 años
64
>5 años
83
38
24
39
43
Trudeau ME, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):5906-5910.
Diseño del estudio
Gemcitabina 1250 mg/m2 Día 1 y 8 q 21 d
Paclitaxel 175 mg/m2- Día 1 y 8 q 21 days
529
No resecables,
Recurrencia
local y
metastásico
Paclitaxel 175 mg/m2- Día 1 y 8 q 21 days
O'Shaughnessy J. Am Clin Oncol 2003;22:7 (abst 25).
Aprobación FDA
Supervivencia Global
Survival
Gemzar/Paclitaxel ---------- 18.6
meses
Paclitaxel
----------15.8 meses
Log rank
p=0.0489
O'Shaughnessy J. Am Clin Oncol 2003;22:7 (abst 25).
Tiempo a progresión
O'Shaughnessy J. Am Clin Oncol 2003;22:7 (abst 25).
Study Design
Capecitabine 1250 mg/m2 twice daily for 14
days
Docetaxel 75 mg/m2 q 3 weeks
511
metastatic
breast cancer
resistant to
Anthracycline
30% 1st line
Docetaxel 100 mg/m2
Q 3 weeks
O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812
Aprobación FDA
Overall Survival
median days
Docetaxel
---352
Capecitabine + Doc ---442
Log rank p=0.0126
O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812
Capecitabine Efficacy Results
Full Approval
TTP (median days)
95% CI
Capeciabine +
Docetaxel
Docetaxel
186
128
(165-198)
(105-136)
Hazard Ratio
P-value (log rank)
Survival (median days)
95% CI
Hazard Ratio
P-value (log rank)
0.643
p=0.01
442
352
(375-497)
(298-387)
0.775
0.0126
O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812
Caso Clínico: cáncer de mama metastásico
•
•
•
•
45 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 2,
Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 T2N0M0 – IIA
• Diagnóstico: 31/10/2007
• Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel 
Radioterapia
• Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1
• Fecha: 23/10/2009
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
RIBBON-1
Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS
in First-line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer
Cáncer mama metastásico
 Pacientes con cáncer de
mama metastásico.
 Quimionaive
 N=1273
 Opciones de QT
 Capecitabina 1000 mg/m2
dos veces por día x14 días,
cada 21
Desenlace principal
PFS: Supervivencia libre de
progresión
Metodología
 Aleatorización 2:1
 Estratificado por
 Intervalo libre de enfermedad
 Terapia adyuvante previa
 Número de sitios
metastásicas
 Selección de QT
QT + Bev
N= 824
 Docetaxel
 nabPaclitaxel
 Antraciclinas.
Elección de QT
Abreviaturas
 QT: Quimioterapia
Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1: randomized doubleblind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or
without bevacizumab (B) for first-line treatment of HER2-negative
locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). Program and
abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of
Clinical Oncology; May 29 - June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract
1005.
QT + Placebo
N= 413
 Bev: Bevacizumab 15
mg/kg cada 3 semanas.
 Placebo: Placebo IV cada
3 semanas
RIBBON-1: Objective Response
Rates
60
Cape
P = .0097
T/Anthra
P = .0054
Percentage
50
40
30
CR
51.3
37.9
35.4
23.6
20
10
0
Measurable
disease, n
PL
161
BV
325
PL
177
BV
345
Includes only patients with measurable disease at baseline
Robert N, et al. ASCO 2009. Abstract 1005.
PR
RIBBON-1
Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS
in First-line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer
Outcome
Bevacizumab
(n = 409)
Median PFS,
mos
•Investigator
assessed
•IRC
Median OS,
mos
1-yr survival,
%
ORR,* %
Capecitabine
Placebo
HR
(n = 206)
(95% CI)
0.69
(0.56-0.84)
0.68
0.54-0.86)
0.85
(0.63-1.14)
P
Value
8.6
5.7
9.8
6.2
29.0
21.2
81
74
.076
35.4
23.6
.0097
Robert NJ, et al ASCO, 2009. Abstract 1005.
.0002
.0011
.27
Capecitabina + Bevacizumab
 Tasa de respuesta 35%
 PFS: 8.6 meses
 Pacientes NO seleccionados (aprox. 20%)
E2100: Study Design
Stratify:
•
•
•
•
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
DFI < 24 mos. vs. > 24 mos.
< 3 vs. > 3 metastatic sites
Adjuvant chemotherapy yes vs. no
ER+ vs. ER- vs. ER unknown
Paclitaxel + Bevacizumab
28-Day Cycle:
Paclitaxel 90 mg/m2 D1, 8 and 15
Paclitaxel
Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15
Progression-Free Survival
Miller KD. Breast Cancer Res Treat 2005b;94:S6.
1.0
Pac. + Bev. 11.4 months
Paclitaxel
6.11 months
PFS Probability
0.8
0.6
HR=0.51 (0.43-0.62)
Log Rank Test
P<0.0001
0.4
0.2
0.0
0
6
484 events reported
12
18
Months
24
30 FDA
Aprobación
Progression-Free Survival
Group
ER+, PR+
ER+, PRER-, PRNo adj chemo
Non-taxane
Taxane
Age 27 - 49
Age 50 - 64
Age 65 - 85
DFI 0 - 24 mos.
DFI > 24 mos.
< 3 sites
3 or more sites
Overall
Ratio
0.39
0.86
0.47
0.60
0.51
0.38
0.45
0.44
0.79
0.57
0.47
0.48
0.54
0.51
95% Conf Int
(0.29, 0.53)
(0.52, 1.43)
(0.35, 0.63)
(0.44, 0.82)
(0.39, 0.67)
(0.25, 0.59)
(0.32, 0.63)
(0.33, 0.58)
(0.53, 1.17)
(0.43, 0.75)
(0.37, 0.60)
(0.37, 0.61)
(0.41, 0.71)
(0.43, 0.62)
0.0
0.5
1.0
1.5
Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT)
for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.
Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)
Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT)
for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.
Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)
Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT)
for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.
Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)
Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT)
for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.
Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)
Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT)
for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.
Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)
28.06.2011
18.11.2011
Medicación
Línea
TTP/PFS
OS
OR
Gem + Pacl
1
5.2
18.6
Pacl
1
2.9
15.8
Doce + Cape
1
6.2
14.7
Doce
1
4.2
11.7
Bev + Pacl
1
11.4
26.7
36.9%
Pacl
1
6.1
25.2 (NS)
21.2%
O’Shaugnessy, 2003
O’Shaugnessy, 2002
Miller, 2007 (ECOG 2100)
Robert, 2009 (RIBBON-1)
Bev + Cap
1
9.8
29
35%
Cape
1
6.2
21 (NS)
23%
Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo)
Bev + CT (TNBC)
2
6
17.9
41%
CT (TNBC)
2
2.7
12.6 (NS)
18%
Caso Clínico: cáncer de mama
metastásico
•
•
•
•
45 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 2,
Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 T2N0M0 – IIA
• Diagnóstico: 31/10/2007
• Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel 
Radioterapia
• Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1
• Fecha: 23/10/2009
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
Actividad clínica de Ixabepilona
en el Cáncer de Mama
37
Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890
Ixabepilona es eficaz como monoterapia en
pacientes con enfermedad triple negativa
En base a la evaluación de IRR
Triple Negativo
Tasa de respuesta
objetiva (%)
no-Triple Negativo
12%
(n=42)
no-Triple negativo
1.
11%
(n=84)
Triple negativo
Roché H, Perez E, Llombart-Cussac A, et al. Ixabepilone, An Epothilone B Analog, Is Effective in ER, PR,
HER-2 negative (Triple Negative) patients (PTS.): Data From neoadyuvant and Metastatic breast cancer
(MBC) Studies. Presented at: 31st European Society for Medical Oncology Conference. September 2006.
Istanbul, Turkey. Poster 256.
39
Ixabepilona: Más de 2000 pacientes estudiados en
ensayos de cáncer de mama
Fase II: Agente único ixabepilona en cáncer de mama triplemente refractario
Estudio 081
N=126
Previo Tx con
Antraciclina, taxano y
capecitabina en CMM
Ixabepilona
Objetivo primario:
Respuesta global
Dos Estudios de Fase III: Ixabepilona más capecitabina
Estudio 046
N=752
Resistentes a A/T < 3
líneas
Ixabepilona +
Capecitabina
Objetivo primario:
Supervivencia libre de
progresión (SLP)
Capecitabina
Estudio 048
N=1221
Pre- tratados con A/T < 2
líneas
Ixabepilona +
Capecitabina
Objetivo primario:
Supervivencia global
(OS)
Capecitabina
1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II study of patients With
Advanced breast cancer resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23):3407-3414.
2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After
Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.
3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast
cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized phase II
Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast Cancer Symposium. May 2008. Chicago, Illinois. Abstract
186.
40
Estudio 046: Mejoría estadísticamente significativa en la
tasa de respuesta objetiva (ORR)*
Tasa objetivo de
respuesta tumoral (%)
100
Más del doble de ORR en el grupo de combinación
80
P <0.0001†
60
34.7%
40
14.3%
20
[95% CI, 29.9–39.7]
[95% CI, 10.9–18.3]
0
Ixabepilona + Capecitabina
(n=375)
Duración
promedio de
respuesta
6.4 meses
[95% CI, 5.6–7.1]
Capecitabina
(n=377)
5.6 meses
[95% CI, 4.2–7.5]
* Evaluado utilizando RECIST.
† Estratificado por metástasis visceral en hígado/pulmón, quimioterapia previa en el escenario metastásico, y resistente a antraciclinas.
Pacientes que recibieron un promedio de 5 ciclos en el grupo de tratamiento combinado y un promedio de 4 ciclos en el grupo de
tratamiento con capecitabina
1.
2.
IXEMPRA® (ixabepilona) [inserto del empaque]. Bristol-Myers Squibb: Princeton, NJ; 2009.
Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After
Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.
41
Proporción que no progresó
Estudio 046 : Mejoría estadísticamente significativa
en el promedio de SLP*†
P=0.0003§
1.0
Reducción
Estadísticamente
significativa en el riesgo de
progresión de la
enfermedad
0.9
Ixabepilona + capecitabina (n=375)
5.8 meses [95% CI, 5.45–6.97]
0.8
0.7
25%
Relación de Riesgo: 0.75
(95% CI, 0.64–0.88)‡
0.6
0.5
Capecitabina (n=377)
4.2 meses [95% CI, 3.8–4.5]
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
meses
• La SLP se definió come el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiológica, basado en IRR de la población con intención a tratar.
† Los pacientes fueron evaluados con respecto a la SLP hasta la última fecha de evaluación del tumor previo al inicio de la terapia subsecuente. En
pacientes donde la revisión independiente no era posible, el SLP fue evaluada con los datos aleatorizados
‡ Para la relación de riesgo, el valor menor a 1.00 favorece el tratamiento combinado, el IC ajustado para el análisis preliminar
§ Estratificado por metástasis viscerales en hígado/pulmón, previo a quimioterapia en escenario metastásico, y resistencia a antraciclinas
1. IXEMPRA® (ixabepilone) [inserto del empaque]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2009.
2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After
Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.
42
Ixabepilona demostró una mejoría en SLP en los
Estudios 046 y 048
Estudio Pivote (046)
SLP promedio, mes (95% IC)
I + C 5.3 (4.3 – 5.6)
C
3.8 (2.9 – 4.2)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
meses
Estudio 046 : 39% de mejoría en la SLP
ASCO Breast Cancer 2008, Abst 186
Proporción que no tuvo progresión
Proporción que no tuvo progresión
Análisis de Kaplan-Meier sobre la supervivencia libre de progresión
Estudio Confirmatorio (048)
1.0
SLP promedio, mes (95% IC)
I + C 6.2 (5.6 – 6.8)
C
4.4 (4.1 – 5.4)
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
meses
Estudio 048: 41% mejoría en la SLP
43
Medicación
Línea
TTP/PFS
OS
OR
Gem + Pacl
1
5.2
18.6
Pacl
1
2.9
15.8
Doce + Cape
1
6.2
14.7
Doce
1
4.2
11.7
Bev + Pacl
1
11.4
26.7
36.9%
Pacl
1
6.1
25.2 (NS)
21.2%
Bev + Cap
1
9.8
29
35%
Cape
1
6.2
21 (NS)
23%
O’Shaugnessy, 2003
O’Shaugnessy, 2002
Miller, 2007 (ECOG 2100)
Robert, 2009 (RIBBON-1)
Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo)
Bev + CT (TNBC)
2
6
17.9
41%
CT (TNBC)
2
2.7
12.6 (NS)
18%
Ixab + Cape
RAT
5.8
14.6
34.7
Cape
RAT
4.2
13.6 (NS)
14.3
Thomas, 2007 (Estudio 046)
Actividad clínica de Ixabepilona
en el cáncer de mama Triple
Negativo
45
Ixabepilona duplica la SLP y la ORR en los pacientes
con tumores Triple Negativos, en comparación a capecitabina
(meses)
106%
incremento
1.3 meses
14%
mejoría
Mediana
2.5 meses
147%
mejoría
Supervivencia
Total
Tasa de respuesta
SLP
Promedio
(meses)
SLP Promedio
A. ORR y la SLP fueron calculados en todos los pacientes aleatorizados en el Estudio 046 y los pacientes aleatorizados
para el estrato de la enfermedad medible en el Estudio 048
b Todos aleatorizados
1.
Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio Breast cancer Symposium (SABCS) 2008;
December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057.
46
72% mejor respuesta para los pacientes con
tumores Triple Negativo tratados con ixabepilona
Subgrupo Triple Negativo
concentradoa
SLP (promedio, meses)
(95% IC)
Población global
concentrada
Ixa + Cape
(N = 191)
Cape
(N = 208)
Ixa + Cape
(N =855 )
Cape
(N = 857)
4.2
(3.6-4.4)
1.7
(1.5-2.4)
5.6
(5.5 – 6.1)
4.2
(3.9 – 4.3)
Relación de Riesgo
(95% CI)
Valor de p del log-rank
estratificado
0.63
(0.52 – 0.77)
0.80
(0.73 – 0.88)
< 0.0001b
< 0.0001
Ixa + Cape
(N = 191)
Cape
(N = 208)
Ixa + Cape
(N =855 )
Cape
(N = 857)
31
(24.4 – 38.0)
15
(10.4 – 20.5)
42
(38.2 – 44.9)
25
(22.3 – 28.3)
Respuesta completa
3
1
3
2
Respuesta parcial
28
14
38
24
Enfermedad estable
41
30
37
40
ORR (promedio, %)
(95% CI)
Mejor respuesta, n (%)
1.
Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio cáncer de mama Symposium (SABCS) 2008;
December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057.
47
Ixabepilona demuestra un incremento en la SLP en el análisis de
subgrupo, en el tratamiento de primera línea del CMM
• Pacientes con CMM fueron tratados en primera línea con Ixabepilona
mas Capecitabina:
– Recaída < 1 año después de A y T en el escenario adyuvante o
neoadyuvante
– Corresponde al 15% de la población global concentrada de los
Estudios 048/046, 40% tuvieron enfermedad Triple Negativa
1.
(meses)
100%
mejoría
92%
Increase
2.6 meses
17%
mejoría
Mediana
2.8 meses
OS Promedio
Tasa de respuesta
Mediana
(meses)
SLP Promedio
Vahdat L, Fein L, Karwal M, et al. Ixabepilone Plus Capecitabine vs. Capecitabine in patients With Metastatic
breast cancer Receiving Ixabepilone in the First Line Escenario: A Pooled Analysis from Two Phase III Studies.
Poster presented at the San Antonio breast cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008;
San Antonio, TX. Abstract 6117.
48
Medicación
Línea
TTP/PFS
OS
OR
Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo)
Bev + CT (TNBC)
2
6
17.9
41%
CT (TNBC)
2
2.7
12.6 (NS)
18%
Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC)
Ixab + Cape (TNBC)
RAT
4.2
10.3
31%
Cape (TNBC)
RAT
1.7
9 (NS)
15%
Manejo de los eventos adversos
50
La Toxicidad primaria observada en el subgrupo triple negativo
es consistente con la toxicidad observada en la población
global
T oxicidades Grado 3/4 (% )
Población global concentrada
Ixa + C ape
C ape
(N =964)
(N =971)
Subgrupo triple-negativo
concentrado
Ixa + C ape
C ape
(N =209)
(N =226)
Neutropenia
71
9
70
8
Leucopenia
61
7
63
5
T rombocitopenia
7
3
5
3
Neutropenia febril
6
<1
4
<1
Neuropatía periférica
24
<1
23
<1
Fatiga
11
3
11
3
Diarrea
7
9
5
6
M ialgia
6
<1
8
<1
A rtralgia
3
<1
5
0
1.
Rugo H, Roché H, Thomas E, et al. Ixabepilone Plus Capecitabene vs. Capecitabine in patients With Triple Negative
Tumors: A Pooled Analysis of patients from Two Large Phase III Clinical Studies. Poster presented at the San
Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057.
51
Caso Clínico: cáncer de mama
metastásico
•
•
•
•
45 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 2,
Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 T2N0M0 – IIA
• Diagnóstico: 31/10/2007
• Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel 
Radioterapia
• Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1
• Fecha: 23/10/2009
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
Capecitabina + Ixabepilona o
Bevacizumab
 CAPECITABINA + BEVACIZUMAB
 Tasa de respuesta 35%
 PFS: 8.6 meses
 Pacientes NO seleccionados (aprox. 20%)
 CAPECITABINA + IXABEPILONA
 Tasa de respuesta 31%
 PFS: 4.2 meses
 Pacientes triple negativos
Caso Clínico: cáncer de mama metastásico
•
•
•
•
45 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 2,
Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 T2N0M0 – IIA
• Diagnóstico: 31/10/2007
• Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel 
Radioterapia
• Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1
• Fecha: 23/10/2009
Bilirrubina de 4 mg/dL / AST 300
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
Caso Clínico: cáncer de mama metastásico
•
•
•
•
45 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 2,
Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 T2N0M0 – IIA
• Diagnóstico: 31/10/2007
• Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel 
Radioterapia
• Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1
• Fecha: 23/10/2009
Bilirrubina de 4 mg/dL / AST 300
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
Caso Clínico: cáncer de mama metastásico
•
•
•
•
59 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 3,
Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 T4bN2M0
• Diagnóstico: 14/07/2008
• FAC x2 – Suspendida por neutropenia febril + no respuesta clínica
• Paclitaxel semanal x 12: respuesta clínica
• MRM: Tumor residual de 1.8 cm, 15 ganglios + de 18
• Fecha: 20/01/2009
• Radioterapia a parrilla costal
• Fecha: 23/03/2009
• Inicia anastrozol
• Fecha: 06//2009
• Progresión tumoral – incremento en las lesiones hepáticas
• Fecha: 04/07/2009
Post-Adjuvant Rapid Recurrence - PARR
 Esencialmente, enfermedad progresiva dentro del
primer año de adyuvancia
Caso Clínico: cáncer de mama metastásico
•
•
•
•
59 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 3,
Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 T4bN2M0
• 14/07/2008
• Quimioterapia con FAC  Paclitaxel  MRM  RT AI
• Progresión hepática (sintomática) – KPS: 80%
• 04/07/2009
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
Exemestano + Everolimus
Caso Clínico: cáncer de mama metastásico
•
•
•
•
59 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 3,
Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 T4bN2M0
• 14/07/2008
• Quimioterapia con FAC  Paclitaxel  MRM  RT AI
• Progresión hepática (sintomática) – KPS: 80%
• 04/07/2009
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
Exemestano + Everolimus
RIBBON-1
Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS
in First-line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer
Outcome
Bevacizumab
(n = 409)
Median PFS,
mos
•Investigator
assessed
•IRC
Median OS,
mos
1-yr survival,
%
ORR,* %
Capecitabine
Placebo
HR
(n = 206)
(95% CI)
0.69
(0.56-0.84)
0.68
0.54-0.86)
0.85
(0.63-1.14)
P
Value
8.6
5.7
9.8
6.2
29.0
21.2
81
74
.076
35.4
23.6
.0097
Robert NJ, et al ASCO, 2009. Abstract 1005.
.0002
.0011
.27
Caso Clínico: cáncer de mama metastásico
•
•
•
•
59 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 3,
Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 T4bN2M0
• 14/07/2008
• Quimioterapia con FAC  Paclitaxel  MRM  RT AI
• Progresión hepática (sintomática) – KPS: 80%
• 04/07/2009
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
Exemestano + Everolimus
Tasa de respuesta: 9%
Caso Clínico: cáncer de mama
metastásico
•
•
•
•
59 años
Carcinoma ductal infiltrante, grado 3,
Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 T4bN2M0
• 14/07/2008
• Quimioterapia con FAC  Paclitaxel  MRM  RT AI
• Progresión hepática (sintomática) – KPS: 80%
• 04/07/2009
Opciones
Paclitaxel + Gemcitabina
Capecitabina
Capecitabina + Ixabepilona
Docetaxel + Capecitabina
Capecitabina + Bevacizumab
Paclitaxel + Bevacizumab
Exemestano + Everolimus
Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890
Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890
Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890
Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890
Medicación
Línea
TTP/PFS
OS
OR
Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC)
Ixab + Cape (TNBC)
RAT
4.2
10.3
31%
Cape (TNBC)
RAT
1.7
9 (NS)
15%
Vahdat, 2008 (Estudio 046 y 048, MA PARR)
Ixab + Cape (PARR)
RAT
5.6
15.1
46%
Cape
RAT
2.8
12.5 (NS)
24%
Pacientes con desempeño de
Karnofsky 70-90%
Desempeño (Performance status)
Estado funcional
ECOG
Grado
Karnofsky (KPS)
Grado
Actividad normal
0
Actividad normal
100%
Sintomático, ambulatorio
1
No labora, cuida de si mismo
70%
Confinado ≤ 50% tiempo vigilia
2
Incapaz de cuidar de si mismo
60%
Confinado > 50% tiempo vigilia
3
Hospitalizado/Institucionalizado
40%
Confinado 100% tiempo
4
Moribundo
20%
Muerto
5
Muerto
0%
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
Page  73
YOUR LOGO
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011
Conte P. SABCS 2008, Abstract 551563
Conte P. SABCS 2008, Abstract 551563
Conte P. SABCS 2008, Abstract 551563
Conte P. SABCS 2008, Abstract 551563
Medicación
Línea
TTP/PFS
OS
OR
Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC)
Ixab + Cape (TNBC)
RAT
4.2
10.3
31%
Cape (TNBC)
RAT
1.7
9 (NS)
15%
Vahdat, 2008 (Estudio 046 y 048, MA PARR)
Ixab + Cape (PARR)
RAT
5.6
15.1
46%
Cape
RAT
2.8
12.5 (NS)
24%
Conte, 2008 (Estudio 046 y 048, MA KPS 70-80%)
Ixab + Cape (KPS7080)
RAT
4.6
12.3
35%
Cap (KPS70-80)
RAT
3.1
9.5 (NS)
19%
¿Se puede usar ixabepilona en
ancianas?
>40% de los cánceres
de mama ocurre en
>65 años de edad
Predictor de toxicidad grado 3-5 por
quimioterapia en >65 años

>72 años (2 puntos)

Cáncer gastrointestinal o genitourinario (2 puntos)

Dosis de quimioterapia estándar (2 puntos)

Poliquimioterapia (2 puntos)

Anemia – Hb <10/11 en Mujeres/Hombre (3 puntos)

Depuración de creatinina <34 (3 puntos)

Caídas en los últimos 6 meses (3 puntos)

Hipoacusia (2 puntos)

Limitaciones para la marcha (<1 cuadra)(2 puntos)

Requiere ayuda para tomar medicamentos (1 punto)

Disminución de actividad social (1 punto)
Puntaje de 0-5: Bajo riesgo (25-32% de toxicidad grado 3-5), Puntaje de 6-9:
Riesgo moderado (Toxicidad grado 3-5): 50-54%, Puntaje ≥10: Alto riesgo: 77-89%
ASCO Meeting 2011, A. Hurria
Medicación
Línea
TTP/PFS
OS
OR
Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC)
Ixab + Cape (TNBC)
RAT
4.2
10.3
31%
Cape (TNBC)
RAT
1.7
9 (NS)
15%
Vahdat, 2008 (Estudio 046 y 048, MA PARR)
Ixab + Cape (PARR)
RAT
5.6
15.1
46%
Cape
RAT
2.8
12.5 (NS)
24%
Conte, 2008 (Estudio 046 y 048, MA KPS 70-80%)
Ixab + Cape (KPS7080)
RAT
4.6
12.3
35%
Cap (KPS70-80)
RAT
3.1
9.5 (NS)
19%
Vahdat, 2010 (Estudio 046 y 048, MA 65 años o más)
Ixab + Cape (65+)
RAT
5.6
13.9
38%
Cape (65+)
RAT
4.2
12.2 (NS)
22%
Cáncer de mama metastásico (mBC)
 El cáncer de mama quimiorresistente es un reto,
especialmente en pacientes:





Triple negativas
PARR
KPS subóptimo
Ancianos
Progresión visceral
Quimiorresistencia
“Quimiorresistencia” es un
concepto confuso. En
general se refiere a
resistencia a Antraciclinas
y Taxanos
Medicación
Línea
TTP/PFS
OS
OR
Thomas, 2007 (Estudio 046)
Ixab + Cape
RAT
5.8
14.6
34.7
Cape
RAT
4.2
13.6 (NS)
14.3
Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC)
Ixab + Cape (TNBC)
RAT
4.2
10.3
31%
Cape (TNBC)
RAT
1.7
9 (NS)
15%
Vahdat, 2008 (Estudio 046 y 048, MA PARR)
Ixab + Cape (PARR)
RAT
5.6
15.1
46%
Cape
RAT
2.8
12.5 (NS)
24%
Conte, 2008 (Estudio 046 y 048, MA KPS 70-80%)
Ixab + Cape (KPS70-80)
RAT
4.6
12.3
35%
Cap (KPS70-80)
RAT
3.1
9.5 (NS)
19%
Vahdat, 2010 (Estudio 046 y 048, MA 65 años o más)
Ixab + Cape (65+)
RAT
5.6
13.9
38%
Cape (65+)
RAT
4.2
12.2 (NS)
22%
Conclusiones
 El cáncer de mama metastásico no es uniforme
 La individualización de su manejo es esencial para
los desenlaces óptimos
 Las pacientes con enfermedad más agresiva
frecuentemente son tratadas con quimioterapia
 Las opciones en primera línea validadas por estudios
fase III en pacientes refractarias a antraciclinas y
taxanos se circunscriben a capecitabina e
ixabepilona + capecitabina
Conclusiones
 Las pacientes con enfermedad triple negativa tienen
mejor PFS y ORR en pacientes con ixabepilona +
Capecitabina
 La ixabepilona + capecitabina parece ser una opción
atractiva para las pacientes con KPS subóptimo
 La ixabepilona + capecitabina exhibe un perfil similar
de eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65
años (en análisis retrospectivos)
Conclusiones
 Las pacientes con enfermedad triple negativa tienen
mejor PFS y ORR en pacientes con ixabepilona +
Capecitabina
 La ixabepilona + capecitabina parece ser una opción
atractiva para las pacientes con KPS subóptimo
 Si analizamos con detenimiento, la quimioterapia
basada en ixabepilona es una opción importante en
prácticamente todas las pacientes que tienen
refractariedad a las antraciclinas y taxanos QUE
REQUIEREN QUIMIOTERAPIA.
Ixabepilone and capecitabine in HER2negative metastatic breast cancer: A
single physician experience in Medellín,
Colombia
Mauricio Lema Medina MD
Astorga – Clínica de Oncología
Medellín, Colombia
Conflicts of interest
• Bristol Myers Squibb
– Conference fees
– Advisory fees
• Roche
– Conference fees
– Advisory fees
Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890
Ixabepilone in Metastatic Breast Cancer
Phase II Trial: Single-agent Ixabepilone in Anthracycline / Taxane &
Capecitabine pretreated MBC
Study 81
N=126
Anthracycline / Taxane /
Cap pretreated MBC
Ixabepilone
1º Outcome:
Response Rate
Phase III Trials: Ixabepilone + Capecitabine in Anthracycline /
Taxane resistant MBC
Study 046
N=752
T/A resistant – 3 lines of
CT or less for MBC
Ixabepilone +
Capecitabine
1º Outcome
Progression-Free
Survival
Capecitabine
Study 048
N=1221
T/A pretreated – 2 Lines
of CT or less for MBC
Ixabepilone +
Capecitabine
1º Outcome
Progression-Free
Survival
Capecitabine
1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II study of patients With
Advanced breast cancer resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23):3407-3414.
2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After
Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.
3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast
cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized phase II
Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast Cancer Symposium. May 2008. Chicago, Illinois. Abstract
186.
92
Study 046 : Ixabepilone + Capecitabine improves
PFS in A/T resistant MBC
P=0.0003§
1.0
0.9
Statistically significant
improvement in PFS
Ixabepilone + capecitabine (n=375)
5.8 mo [95% CI, 5.45–6.97]
0.8
0.7
25%
RR: 0.75
(95% CI, 0.64–0.88)
PFS
0.6
0.5
Capecitabine (n=377)
4.2 mo [95% CI, 3.8–4.5]
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
Months
Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After
Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.
93
Methods
• Retrospective
• Single-physician experience
• All patients treated with Ixabepilone +
Capecitabine (Ixa + Cap) for MBC (using EMR
capture)
• Main outcome: Progression-Free Survival (PFS)
defined as the time from initial dose of Ixa + Cap
and ANY evidence of disease progression or
death
• Dose-limiting toxicities & reasons for treatment
withdrawal
Patient selection
• HER2-negative MBC
• Previously treated with Taxanes
• Disease progression deemed not amenable to further
taxane treatment
• Visceral metastasis and/or highly symptomatic
unresectable local relapse (ie, widespread chest wall
ulceration)
• PS 0-1
• No contraindication to Ixa or Cap
– ANC ≥ 1500/mm3, Platelets ≥ 75k/mm3 (Ixa & Cap)
– Adequate renal function (Cap)
– No significant peripheral neuropathy; no history of paclitaxelhypersensitivity; and no hepatopathy (Ixa)
Treatment
Ixabepilone
40 mg/m2 day 1, q 21 days
Taxane-refractory
HER2-negative
MBC
+
Capecitabine
1000 mg/m2 twice a day, days 1
– 14, q 21 days
Treatment continued until
disease progression or
unacceptable toxicity
Ixa + Cap accrual
2009
2 patients
2010
3 patients
2011
2 patients
2010
1 patient with single-agent Ixa
(not included)
Patient characteristics
Variable
Median (range or %)
Number
7
Age (yrs)
50 (30 – 67)
Histology
- Infiltrating ductal carcinoma
5 (71%)
- Infiltrating Lobullar carcinoma
2 (29%)
Stage (at presentation)
- II
1 (14.5%)
- III
5 (71%)
- IV
1 (14.5%)
HER2-negative
7 (100%)
ER/PR-positive
5 (71%)
Triple-Negative
2 (29%)
Diagnosis to Metastasis interval (days)
Visceral metastasis
Highly-symptomatic loco-regional relapse
528 (0 – 5477)
4 (58%)
5 (71%) *2 patients overlap
MBC treatment
Variable
Median (range or %)
Prior therapies
Anthracyclines (Doxorubicin)
6 (85%)
Taxanes (Paclitaxel or docetaxel or both)
7 (100%)
Prior Bevacizumab
3 (43.5%)
Ixabepilone + Capecitabine was given as
-2nd – Line MBC
3 (43.5%)
-3rd - Line MBC
2 (29%)
-Beyond 3rd – Line MBC
2 (29%)
Results
Variable
Follow-up (days)
Median (range or %)
323 (33 – 735)
Ixa – Cap # of cycles
3 (1-16+)
Grade-3 Hand-Foot Syndrome
4 (58%)
Grade-1/2 Peripheral Neuropathy
4 (58%)
Grade-3 Peripheral Neuropathy
ORR
OS
1
N/A*
Not reached**
*No pre-specified response evaluation strategy
**Deaths in 2 patients on days 325 and 735, due to disease progression
Ixabepilone and capecitabine in HER2-negative metastatic breast
cancer: A single physician experience in Medellín, Colombia
Median Progression-Free Survival (PFS): 121 days
(Range 21 to 456)
Lema, M. Post 5th Post ASCO/ASH, Santa Marta, Colombia - 2
Discussion
• Case 1
• 29 yo – IDC- T4b N3 M1 (Liver) – HER2negative ER/PR+
A/T  Hepatic - LR-Relapse @ 14 months
Ixa + Cap x 9 cycles
CR in the liver
Died 735 days after initiation of Ixa + Cap
Discussion
• Case 2
• 67 yo – ILC- T2 N0 M0 – HER2-negative ER/PR+
(1992) – Adjuvant CMF
• Liver & Bone metastasis in 2/2007
Paclitaxel + Bevacizumab with progression 03/2010
Ixa + Cap started on 05/2010
- CR in the Liver
Conclusions
• Ixa + Cap appears to be safe and effective in this
very small cohort of highly heterogeneous MBC
patients
• No unexpected toxicities occurred
• Some patients derived benefit
• Sample size precludes definitive statements on
median PFS & OS... But at 121 days and Not
reached, respectively, they appear consistent
with the literature, considering that the case mix
included some heavily pre-treated patients
(Beyond 3rd – line)
Ixabepilone and capecitabine in HER2-negative metastatic breast
cancer: A single physician experience in Medellín, Colombia
•
Background: Ixabepilone (Ixa) is active in taxane-refractory metastatic breast cancer with an overall
response rate (ORR) 12 to 30%. In this study, I report Ixa in combination with capecitabine (Cap) in
the treatment of taxane-resistant, HER2-negative metastastic breast cancer (MBC). The primary
endpoint was progression-free survival (PFS). Due to the retrospective nature of the study, no
objective response rate can be established. Methods: Eligible women were HER2-negative (IHC 01+ or FISH negative), MBC patients refractory to taxanes, and no prior exposure to capecitabine.
Patients (pts) received Ixa 40mg/m2 on day 1 with Cap 2000 mg/m2/day (in divided doses) on days
1 to 14 of each 21-day cycle. Therapy was continued indefinitely until disease progression or doselimiting toxicity. Results: 7 women have been included. Baseline characteristics are reported
(median age 50 years (range 30 – 67); 71% invasive ductal; 1/5/1 patients with stage II, III, IV at
diagnosis, respectively; 29% triple negative). Median time between diagnosis and metastatic
disease is 528 days (range 0 to 5477). All patients had either visceral - mostly liver or lung - (2
patients), highly-symptomatic loco-regional relapse (3 patients), or both (2 patients). All patients
received paclitaxel, and all but 1 also received doxorubicin. Ixa + Cap was administered as secondline, third-line and beyond in 3, 2 and 2 patients respectively. Median follow-up was 323 days
(range 33 to 735). Median # of cycles were 3 (range 1 to 16+). Two patients remain free of
progression at 64 and 456 days; 2 patients have died at 735 and 325 days after initiation of Ixa +
Cap (disease progression in both cases). Median PFS is 121 days (Range 21 to 456+). Grade 3 handfoot syndrome was the main toxicity, causing Cap dose reduction and withdrawal in 2 patients,
each. Grade-1/2 peripheral neuropathy (PN) was observed in 3 patients. Grade-3 PN occurred in 1
patient. The longest survivor without progression obtained a CR in the liver on Ixa without
Cap. Conclusion: Ixa + Cap appears to be safe and effective in this very small cohort of highly
heterogeneous MBC patients.
Lema, M. Post 5th Post ASCO/ASH, Santa Marta, Colombia - 201
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