Angiogénesis y Desarrollo de Nuevos Fármacos

Dr. Eduardo Martínez de Dueñas

Hospital Provincial de Castellón

ANTIANGIOGÉNICOS

BEVACIZUMAB SUNITINIB SORAFENIB VANDETANIB CEDIRANIB AXITINIB MOTESANIB VALATANIB PAZOPANIB AFLIBERCEPT/V EGF-Trap IDN 5404 SU-14813 Ac Monoclonal Inhibidor TK Inhibidor TK Inhibidor TK Inhibidor TK Inhibidor TK Inhibidor TK Inhibidor TK Inhibidor TK VEGFR solube Inhibidor TK Inhibidor TK

VEGF VEGFR, PDGFR, c-KIT, Flt-3 Raf-1, VEGFR-2, -3 VEGFR-2, -3, EGFR VEGFR-1, -2, -3 VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, KIT VEGFR-1,-2,-3, PDFGR, KIT, Ret VEGFR-1, -2, , KIT, c-Fms VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, KIT VEGF VEGFR-1, -2, -3 VEGFR-1,-2,-3, PDGFR, Kit, Flt-3

INDICE

•

Anti Angiogénicos comentados en SABCS 2008:

–

Bevacizumab

–

Sunitinib

–

Pazopanib

– –

Motesanib Vandetanib

–

IDN 5404

–

QT metronómica

INDICE

•

Anti Angiogénicos comentados en SABCS 2008:

–

Bevacizumab

–

Sunitinib

–

Pazopanib

– –

Motesanib Vandetanib

–

IDN 5404

–

QT metronómica

BEVACIZUMAB

•

Estudio AVADO

– Seguridad de la cirugía en pacientes con Bev – Efecto de la anticoagulación en la seguridad de Bev – Seguridad de Bev en metástasis SNC – La eficacia de Bev no se relaciona con HTA ni G-CSF – Efecto del mantenimiento de Bevacizumab en la eficacia

•

Estudio ATHENA

• Combinaciones con hormonoterapia

Estudio AVADO

1ª-línea CMM o en Recidiva Local, HER2 (n=705)

• • • •

Criterios estratificación: Región Taxano previo/tiempo a la recaída desde la QT ady.

Enfermedad medible Receptores hormonales Docetaxel* 100mg/m 2 + placebo cada 3 sem Docetaxel* + bevacizumab 7.5mg/kg cada 3 sem Docetaxel* + bevacizumab 15mg/kg cada 3 sem Tto. con placebo/ bevacizumab hasta progresión de la enfermedad Todas las pacientes tuvieron la opción de recibir bevacizumab con quimioterapia de 2ª-línea

•

Objetivo primario: Supervivencia Libre de Progresión

• Objetivos secundarios: respuesta global, duración de la respuesta, tiempo hasta fracaso del tratamiento, supervivencia global, perfil de seguridad, calidad de vida *Docetaxel fue administrado durante un máximo de 9 ciclos aunque se permitió la interrupción del tratamiento con anterioridad a los ciclos fijados

Estudio AVADO: Resultados

Sup. Libre de Progresión

• HR vs. placebo • Valor p vs. placebo • Mediana (meses)

Placebo + docetaxel (n=207) 8.0

Bev 7,5 † + docetaxel (n=201) Bev 15 † + docetaxel (n=206) 0.69

0.0035

8.7

0.61

0.0001

8.8

Respuesta Global

Valor p (vs. placebo)

Superv. Global

• SG 1 año

44%

-

73% 55%

0,0295

78% 63%

0,0001

83% † mg/kg cada 3 semanas

AVADO:

Superv. Libre de Progresión Placebo + docetaxel (n=241) Bev 7.5

† + docetaxel (n=248) Placebo + docetaxel (n=241) Bev 15 † + docetaxel (n=247) HR + 95% IC (no estratificado) 0,79 (0,63 –0,98) p=0,0318 HR + 95% IC (estratificado*) 0,69 (0,54 –0,89) p=0,0035 Mediana 8.0

8.7

SLP estimada 1.0

HR + 95% CI (no estratificado) 0,72 (0,57 –0,90) p=0,0099 HR + 95% CI (estratificado*) 0,61 (0,48 –0,78) p<0,0001 Mediana 8.0

8.8

SLP estimada 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 6 Months 12 18 0 0 6 Months 12 18 † mg/kg cada 3 sem; *Datos censurados para tratamiento fuera de protocolo previo a la progresión de la enfermedad

AA con Bevacizumab

•

Frecuentes:

– – –

HTA Proteinuria Hemorragias

•

Menos frecuentes:

– – – – – –

E. Tromboembólica Complicaciones de la cicatrización Perforación GI Fístula / absceso ICC Leucoencefalopatía PR

La eficacia de Bevacizumab + Docetaxel no se correlaciona con la HTA o el uso de G-CSF en el estudio AVADO

 Datos de que los pacientes en los que aparecía o empeoraba la HTA con Bevacizumab mejoraba la SG:  Estudio retrospectivo en pac. con cáncer de páncreas tratados con GZB + Bev  HTA precoz asociada a mejor SG (14 m vs. 9 m, p=0.06)  Análisis retrospectivo del una estudio E2100 demostró mejor SG en las pacientes con HTA grado 3-4 (pero no relación con SLP o RR) ( Schneider et al, JCO 2008)  Un metanálisis RR (Lung Cancer 2002) con esquemas de QT convencional advirtió un efecto negativo de G-CSF en la (RR: 0.92; IC95% 0.87-0.97) , aunque sin efecto en la SG.

Chan et al, SABCS 2008, # 1027

Relación entre HTA y eficacia

Chan et al, SABCS 2008, # 1027

Relación entre G-CSF y eficacia

• La SLP y la RR de las pacientes con CMM tratadas con Bevacizumab y Docetaxel no se afecta por la aparición de HTA o el uso de G-CSF

Chan et al, SABCS 2008, Abstract 1027

Seguridad de la cirugía en pacientes tratadas con Bevacizumab + Docetaxel en el estudio AVADO

 VEGF interviene en la normal cicatrización de las heridas:  En dos estudios (fase II/III y fase III) en CCR metastásico las complicaciones de cicatrización eran más frecuentes en los pacientes sometidos a cirugía mayor estando en tratº con Bevacizumab.

 El riesgo de complicaciones no aumentaba cuando Bevacizumab se iniciaba 28-60 días tras la cirugía.

( Scappaticci et al, J Surg Oncol 2005:173-80)  Se recomienda interrumpir Bevacizumab 6 semanas antes de una cirugía programada y no reiniciarlo hasta 4 semanas después de una cirugía mayor o hasta la completa curación de la herida quirúrgica (AVADO).

J Cortés et al, SABCS 2008, # 1030

AVADO: Seguridad de la cirugía

•

Hubo 42 interv. quirúrgicas durante el estudio:

18 cirugías mayores y 24 cirugías menores 11 24 11 36 14 27 Tiempo medio (días) entre la última dosis de Bevacizumab y la cirugía

J Cortés et al, SABCS 2008, #1030

AVADO: Seguridad de la cirugía

75 14 23 15 17 35 Tiempo medio (días) entre la cirugía y el reinicio de Bevacizumab

J Cortés et al, SABCS 2008, #1030

AVADO: Seguridad de la cirugía

• •

Hemorragias:

–

Hubo más hemorragias grado 1-2 en los brazos de Bevacizumab, pero no relacionadas con la cirugía (epistaxis leves, …) Complicaciones de la cicatrización:

–

No evidencia de más complicaciones ni más severas con Bevacizumab que con placebo.

•

Estos datos apoyan la recomendación de interrumpir

•

Bevacizumab en pacientes que vayan a ser intervenidas Siguiendo estas guías se puede realizar una intervención qx sin un riesgo elevado de complicaciones.

J Cortés et al, SABCS 2008, #1030

Efecto de la anticoagulaci ón en las complicaciones hemorr ágicas y tromboemb ólicas en el estudio AVADO

 Hemorragias y trombosis son efectos 2 arios con Bevacizumab relevantes  Históricamente, los pacientes con anticoagulación se habían excluido de los ensayos de Bevacizumab.

 En dos estudios de Bevacizumab en ca. de pulmón y CCR, el uso de anticoagulación no aumentó el riesgo de sangrado.

( Griesinger et al, ASCO 2008:#8049; Hambleton et al, ASCO 2004, #3528)  Estudio AVADO: se permitía la inclusión de pacientes que recibían anticoagulación a dosis terapéuticas (oral/parenteral), si tenían un nivel anticoagul. estable ≥ 2 semanas.

Wardley et al, SABCS 2008, # 1035

AVADO: Riesgo de la Anticoagulación

Wardley et al, SABCS 2008, # 1035

AVADO: Riesgo de la Anticoagulación 24% 28% 46% 53% 57% 54%

AVADO: Riesgo de la Anticoagulación

• Estos datos sugieren que Bevacizumab puede ser administrado a pacientes que reciben tratº anticoagulante sin un riesgo añadido significativo de complicaciones hemorrágicas.

0.4% 0.8%

Seguridad de Bevacizumab + Docetaxel en pacientes que desarrollaron metástasis cerebrales durante el estudio AVADO

 Históricamente se han excluido a los pacientes con metástasis cerebrales de los estudios con Bevacizumab, por el riesgo de hemorragia del SNC:  También fueron excluidos en los estudios E2100 y AVADO, aunque algunas pacientes desarrollaron metástasis cerebrales durante el curso de estos estudios.

 Análisis retrospectivo del estudio AVADO para determinar el riesgo de hemorragia del SNC en las 14 pacientes con metástasis cerebrales tratadas con Bevacizumab.

Dirix et al, SABCS 2008, # 4116

AVADO: Riesgo en Metástasis cerebrales

• El tratamiento con Bevacizumab no parece asociarse a un riesgo de hemorragia del SNC en las pacientes con metástasis cerebrales

Dirix et al, SABCS 2008, # 4116

El tratamiento de mantenimiento con Bevacizumab retrasa la progresión de enfermedad en el estudio AVADO

 El tratamiento anti-VEGF ejerce efectos precoces y continuados sobre la neovasculatura tumoral, suprimiendo la formación de nuevos vasos y desmontando los vasos inmaduros.

 El recrecimiento de la vasculatura del tumor ocurre tras la interrupción del tratamiento anti-VEGF.

(Mancuso et al, J Clin Invest 2006)  Un gran estudio en CCR sugiere que bevacizumab podría ofrecer un mayor beneficio (↑SLP) si se mantiene tras el cese de la QT.

(Saltz et al, ASCO 2007:#4028)  Hipótesis: El tratamiento de mantenimiento con Bevacizumab (tras la suspensión de la QT) puede prolongar el control de la enfermedad.

Fumoleau et al, SABCS 2008, # 903

AVADO: Mantenimiento Bevacizumab SLP desde el cese de la QT N=469

Fumoleau et al, SABCS 2008, # 903

AVADO: Mantenimiento Bevacizumab

•

No es un estudio adecuadamente diseñado para evaluar el efecto del mantenimiento de Bevacizumab en la SLP

–

Contamina el efecto previo del tratamiento con Docetaxel + Bevacizumab

– Posibles disbalances en la exposición a QT, tiempo transcurrido desde el inicio del tratº – Desconocemos cuántas pacientes no mantuvieron Bevacizumab/placebo tras el cese de QT, y por qué.

AVADO: Mantenimiento Bevacizumab

•

Seguimos sin saber cuánto tiempo debemos administrar Bevacizumab:

–

¿Es más útil combinado con quimioterapia?

–

¿Hasta progresión de enfermedad?

–

¿Mantenerlo después de la progresión?

•

El tratamiento de mantenimiento con Bevacizumab hasta progresión tras el cese de la QT podría aumentar el beneficio clínico de las pacientes

Fumoleau et al, SABCS 2008, # 903

BEVACIZUMAB

•

Estudio AVADO

– Seguridad de la cirugía en pacientes con Bev – Efecto de la anticoagulación en la seguridad de Bev – Seguridad de Bev en metástasis SNC – La eficacia de Bev no se relaciona con HTA ni G-CSF – Efecto del mantenimiento de Bevacizumab en la eficacia •

Estudio ATHENA

• Combinaciones con hormonoterapia

Bevacizumab + Taxanos en 1

a

línea



El Estudio ATHENA (MO19391) es un estudio multicéntrico, internacional, abierto, no comparativo, con un único brazo, diseñado para: Obtener datos adicionales de seguridad y eficacia Bevacizumab + taxanos en 1ª línea de CMM en una población amplia de pacientes (N>2000), en un contexto de práctica clínica habitual.

de

Comprender mejor los factores de riesgo de las complicaciones relacionadas con Bevacizumab en una gran población de pacientes.

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Estudio ATHENA: Objetivos Objetivo 1 ario : Evaluar la seguridad Incidencia de AA y AAG Objetivos 2 arios :

Evaluar la eficacia y datos adicionales de seguridad:

Tiempo a la Progresión (TTP) y Supervivencia Global (SG)

Seguridad en pacientes que desarrollaron metástasis en SNC durante el período de tratamiento

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Estudio ATHENA: Esquema Pacientes con CMM HER2-negativo en 1ª línea

(HER2+ eran incluibles si habían progresado a Trastuzumab)

Bevacizumab 10 mg/kg i.v. q2w o 15 mg/kg i.v. q3w + QT con taxanos

u otro esquema de QT a criterio del investigador, a excepción de antraciclinas

Progresión de enfermedad Toxicidad inaceptable Retirada del consentimiento

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ESTUDIO ATHENA: Curso del estudio

•

Reclutamiento

– – – ~400 centros de hasta 50 países Actualmente reclutadas 2.095 pacientes desde agosto/2006 hasta agosto/2008 (objetivo ~ 2300) Población de seguridad: 2.027 pacientes •

Seguimiento

– Corte: Agosto/2008 – Seguimiento 7.5 meses

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: Características de las pacientes Edad mediana (rango) Edad ≥ 65 años Sexo femenino Raza Estado hormonal ECOG Caucásica

Afro Caribbean/Asia/Hispánicas

Postmenopáusicas

Premenopáusicas

PS0 PS1

PS2 PS3

Población de seguridad (N=2.027) 54 (21-93) 359 (17.7%) 99.4% 1826 (90.1%) 160 (7.9%) 1495 (73.8%) 520 (25.6%) 1205 (59.5%) 708 (34.9%) 112 (5.5%) 1 (0.0%)

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: Características de la enfermedad ILE Estadio actual Nº localizaciones metastásicas Tipo de QT Hormonoterapia para CMM ≤ 24 m ≥ 24 m CMM Recidiva local ≤ 3 > 3 Taxanos No taxanos Cambio de QT (Taxano



No taxano) Si No Población de seguridad (N=2.027) 653 (32.2%) 1092 (53.9%) 1874 (92.5%) 153 (7.5%) 577 (30.8) 1295 (69.2%) 1669 (82.3%) 263 (13.0%) 95 (4.7%) 502 (24.8%) 1.535 (75.2%)

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: Quimioterapia

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: Acontecimientos Adversos Graves

•

El patrón de AA y AAG es similar al observado en los estudios fase III previos.

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: AA de especial interés Los AA de especial interés también mostraron una incidencia similar a las de los estudios previos.

I Cardíaca Congestiva 6 (0.3%) Ninguna paciente de 79 con M1 cerebrales tuvo hemorragia SNC

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: Causas de muerte Muertes Causas de muerte:



Cáncer de mama



Toxicidad Bevacizumab



Toxicidad QT



Comorbilidad



AA con resultado de muerte



Desconocida Población de seguridad (N=2027) 311 (15.3%) 256 (12.6%) 6 (0.3%) 6 (0.3%) 9 (0.4%) 32 (1.6%) 2 (0.1%)

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Estudio ATHENA: Eficacia Los datos de eficacia son todavía inmaduros

   Seguimiento 7.5 m Solo ha progresado un 38% de pacientes Sólo han fallecido un 15% de pacientes

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: TTP de la población de seguridad 1.00

0.75

0.5

Median TTP 9.5months

(95% CI: 9,1-9,8) 0.25

0 0 2.5

5.0

7.5

10.0

12.5

15.0

17.5

20.0

Time to progressive disease (months) 22.5

IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Estudio ATHENA: Conclusiones El perfil de seguridad de bevacizumab + QT del estudio ATHENA refleja los hallazgos comunicados en los estudios E2100 y AVADO y confirma la seguridad de añadir bevacizumab a los esquemas de QT estándar para CMM.

El TTP de 9.5 m es comparable a la SLP de 11.4 m y de 8.8 meses de los estudios E2100 y AVADO.

IE Smith et al, SABCS 2008, Abstract 4118

INDICE

•

Anti Angiogénicos comentados en SABCS 2008:

– – – – – – –

Bevacizumab Sunitinib Pazopanib Motesanib Vandetanib IDN 5404 QT metronómica

SUNITINIB

• Estudio SABRE-B

• Fase II Trastuzumab + Sunitinib • Fase Ib Trastuzumab + Docetaxel + Sunitinib • Fase I QT metronómica + Sunitinib

Both VEGFR and PDGFR Are Critical for Angiogenesis

VEGF VEGFR Vascular endothelial cell Sunitinib PDGF PDGFR Pericyte/fibroblast/ vascular smooth muscle Vascular permeability Cell survival, proliferation, migration Vascular formation, maturation Stable new blood vessels Mendel et al. Clin Cancer Res 2003;9:327 –337; Abrams et al. Mol Cancer Ther 2003;2:471-478

Sunitinib Simultaneously Inhibits RTKs on Tumor Cells, Pericytes and Endothelial Cells

PDGF Antiangiogenic effects PERICYTE Cross-talk VASCULAR ENDOTHELIAL CELL VEGF VEGF VEGF Antitumor effects TUMOR CELL RTKs expressed by tumor cells PDGFR KIT VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFRs Sunitinib Sunitinib Sunitinib Sunitinib Multitargeted inhibition results in antiangiogenesis and reversal of tumor growth

SABRE-B: Fase II que evalúa la seguridad y eficacia de la combinación Bevacizumab + Paclitaxel + Sunitinib en 1 a línea de CMM HER2-

 Sunitinib (S) es un inhibidor oral multi-TKs (VEGFR, PDGFR, KIT, Flt3) con actividad en CMM (Burstein et al, JCO 2008:1810) (Kozloff, et al. SABCS 2007 #6078) (Gianni et al. SABCS 2007 # 6079) Modelos preclínicos sugieren que la adición de Sunitinib a Bevacizumab podría potenciar la inhibición de la vía de señalización del VEGF  SABRE-B: Fase II randomizado, multicéntrico, que compara la seguridad y eficacia de Paclitaxel/Bevacizumab ± Sunitinib en 1ª línea de CM avanzado.

Mayer et al, SABCS 2008, # 3126

SUNITINIB: ESTUDIO SABRE-B N=46

Mayer et al, SABCS 2008, # 3126

ESTUDIO SABRE-B: Resultados finales Un número significativo de pacientes tratados con S suspendieron el tratamiento o redujeron la dosis a 12.5 mg por toxicidad hematológica grado 3-4 y astenia

ESTUDIO SABRE-B: Resultados finales La adición de S(25 mg) a P/B fue mal tolerada y comprometió la administración del tratamiento estándar (P/B)



Cierre del estudio

Estudio fase II de la actividad y seguridad de Sunitinib + Trastuzumab en CMM



Datos clínicos y preclínicos justifican la inhibición simultánea de VEGF y HER2:

Asociación entre HER2+ y sobre-regulación VEGF. La sobre expresión simultánea de ambos  peor pronóstico Fase II Trastuzumab + Bevacizumab en 1ª línea CMM HER2+ con una ORR 46% (Pegram et al, SABCS 2006: #301) La combinación Trastuzumab + Sunitinib provocó una reducción tumoral de un 75-80% vs. cada fármaco solo en modelos murinos.

Bachelot et al, SABCS 2008, # 4115

Fase II Sunitinib + Trastuzumab

• •

Selección:

– N=53 pacientes con CMM HER2+ – Se permitía el tratº previo Trastuzumab (43%), y/o Lapatinib, y/o una línea previa de QT para CMM (30%).

Esquema:

Sunitinib (37.5 mg/d continuo) + Trastuzumab •

Resultados:

• ORR 24% (la mayoría como 1ª línea) • Combinación tolerable, toxicidad esperable

Estudio fase I de tolerabilidad de Sunitinib + Docetaxel/Trastuzumab en 1



l



nea de CMM

• La combinación de

Sunitinib + Docetaxel

es tolerable, y obtuvo una actividad prometedora (ORR 72%) en un estudio fase I (Gianni et al. SABCS 2007 # 6079) • Estudio Fase I: Docetaxel/Trastuzumab + Sunitinib – N=22 pacientes con CMM HER2+ 1ª línea

F Cardoso et al, SABCS 2008, # 4120

Fase I Sunitinib + Docetaxel + Trastuzumab

•

Resultados:

– Toxicidad esperable y manejable: neutropenia, astenia – ORR 78%

F Cardoso et al, SABCS 2008, # 4120

CONCLUSIONES

• • • •

No aportaciones nuevas sobre la biología de la angiogénesis, ni sobre factores predictivos Aportaciones prácticas respecto a la seguridad de Bevacizumab:

– – – –

Metástasis en SNC



No riesgo de sangrado Anticoagulantes



No mayor riesgo de sangrado Cirugía



Interrumpir bevacizumab antes/después ATHENA: confirma el perfil de seguridad de los estudios E2100 y AVADO, eficacia comparable ¿Hasta cuándo administrar antiangiogénicos?

Actividad prometedora de Sunitinib