Transcript Diapositiva 1

SORAFENIB Y FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS
(bevacizumab, aflibercept y
otros) EN CÁNCER RENAL
AVANZADO.
Begoña Pérez-Valderrama
Sº Oncología Médica
HH.UU. Virgen del Rocío (Sevilla)
Yuuujuuuuu…..
¿Quién va a salir
conmigo esta
noche?
Esquema presentación
• SORAFENIB
• BEVACIZUMAB
• AFLIBERCEPT
• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Y ESTO EN 20 MINS…
Esquema presentación
• SORAFENIB
• BEVACIZUMAB
• AFLIBERCEPT
• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Dianas de sorafenib
VHL
VEGF
VEGFRR
=
HIF
mTOR
PDGF
TGF-α
PDGFR
EGFR
Raf
Raf
Sorafenib
Sorafenib
Sorafenib
Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.
Algoritmo tratamiento CCR
Situación
Primera
línea
Grupo pronóstico
Tratamiento
Opciones
Favorable
Intermedio
Sunitinib
IFN-α + Bevacizumab
Pazopanib
IL-2 AD
Sorafenib
Observación
Ensayo clínico
Pobre
Temsirolimus
Sunitinib
Ensayo clínico
Previo citoquinas
Sorafenib
Sunitinib
Bevacizumab
Pazopanib
Ensayo clínico
Previo VEGFR-ITK
Everolimus
Ensayo clínico
Segunda
línea
Estudio TARGET
2ª línea tras fallo a citoquinas
n=903
Criterios elegibilidad
• Histología/citología
confirmada de RCC
irresecable y/o metastásico
• Histología de c. claras
• Enfermedad medible
• Fallo terapia previa
sistémica en últimos 8
meses
• ECOG 0-1
• Buena función de órganos
• No metástasis cerebrales
• Criterios MSKCC de pobre
pronóstico excluídos
Obj
Estratificación
n=451
-Criterios MSKCC
Sorafenib
(Motzer)
400mg b.i.d.
- Pais
Randomization
(1:1)
N=903
Placebo
216 pac (48%)
randomizados a
placebo se
cruzaron a
sorafenib
n=452
1º -> SG
Escudier B, et al. ECCO 2005, Paris, France
Estudio TARGET
Características basales pacientes
Escudier B, et al. NEJM 2007
Estudio TARGET
Tasas de respuesta
Escudier B, et al. NEJM 2007
Estudio TARGET
Supervivencia libre de progresión
Escudier B, et al. NEJM 2007
Estudio TARGET
Supervivencia libre de progresión
Escudier B, et al. NEJM 2007
Estudio TARGET
Análisis final de supervivencia
Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009
Estudio TARGET
Perfil de toxicidad
Escudier B, et al. NEJM 2007
Estudio fase II (1ª línea)
Sorafenib vs Interferón α-2
Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009
Estudio fase II (1ª línea)
Sorafenib vs Interferón α-2
Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009
Sorafenib en pacientes ancianos
Study
TARGET
Younger patients (n= 381)
Elderly (>70 yrs) (n=70)
NA-ARCCS
All patients (n=1891)
Elderly (>70 yrs)
EU-ARCCS
All patients (n=1148)
Elderly (>70 yrs)
PFS (month)
DCR (%)
5.9
6.6
83.5
84.3
ND
ND
83
84
6.9
8.2
77.0
77.6
Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010
Sorafenib en pacientes ancianos
Toxicidad estudio TARGET
Toxicity (All grades)
Hypertension
Fatigue
Dermatologic
Rash/Desquamation
Hand-foot skin reaction
Gastrointestinal
Diarrhea
Nausea
Anorexia
Dose reductions
Dose discontinuations
Younger patients
(n=381)
18%
36.2%
Elderly (> 70 yrs)
(n=70)
10%
38.6%
39.1%
31%
44.3%
23%
43.3%
22%
14.2%
11.3%
8.1%
42.9%
25.7%
27.1%
21.4%
21.4%
Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010
Sorafenib: tratamiento combinación
ESTUDIO
Sorafenib 400 mg bid
IL-2, 4.5 MU
5x/semana
vs sorafenib
(fase I)1
Sorafenib 400 mg bid
IFN-α/IFN-α2b 10 MU
3x/semana
(fase I,II)2,3
Nº P
128
TOXICIDAD
EAs grado 3/4 en el 33%, 22%; astenia,
sd plamo-plantar, HTA, fiebre, diarrea,
mucositis, dosis IL-2 reducida
RESULTADOS
SLP combi: 38 semanas
SLP sor: 30 semanas
62
Sorafenib 200 mg bid
Bevacizumab 5 mg
c2semanas
(fase I)4
39
Astenia, anorexia, anemia, diarrea,
náuseas, escalofríos, leucopenia,
fiebre, ↑ niveles transaminasas
Astenia, anorexia, anemia, rash,
diarrea, náusea, astenia grado 3, dosis
reducida en 65% de pacientes
Proteinuria grado 3/4, trombosis,
trombocitopenia, HTA, ↑ niveles de
transaminasas, diarrea, astenia
TR: 19%
SLP: 7 meses
RP/EE: 50%
RP: 28%
RC: 5%
SLP: 10 meses
Frecuentes y rápidas
reducciones de dosis;
combinación no
recomendada.
40
1.
2.
3.
4.
Procopio G et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5099
Ryab CW et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3296-301
Gollob JA et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3288-95
Azad NS et al. J Clin Oncol 2008, 26: 3709-14
Sorafenib: tratamiento secuencial
Sorafenib y sunitinib
ESTUDIO
SECUENCIA
Nº P
TR
SLP (sem)
SG (sem)
---
Eichelberg , 2008
Sor
Sun
30
26%
17.3 mo
Zimmerman , 2009
Sor
Sun
22
18%
21.5
Di Lorenzo, 2009
Sun
Sor
52
10%
16
--32
Dudek, 2009
Sor
Sun
29
21%
78
102
Sablin, 2009
Sun
Sor
Sor
Sun
20
68
5%
14%
37
28
45
136
Sun
Sor
22
10%
17
82
Sorafenib: ensayos en marcha
Neoadyuvancia /Adyuvancia
Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento de 2ª línea
Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento de 2ª línea
Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento de 3ª línea
Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento de combinación
Sorafenib: ensayos en marcha
Tratamiento secuencial
Esquema presentación
• SORAFENIB
• BEVACIZUMAB
• AFLIBERCEPT
• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Diana de bevacizumab
VHL
=
HIF
mTOR
Bevacizumab
VEGF
PDGF
TGF-α
VEGFR
PDGFR
EGFR
Raf
Raf
Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.
Algoritmo tratamiento CCR
Situación
Primera
línea
Grupo pronóstico
Tratamiento
Opciones
Favorable
Intermedio
Sunitinib
IFN-α + Bevacizumab
Pazopanib
IL-2 AD
Sorafenib
Observación
Ensayo clínico
Pobre
Temsirolimus
Sunitinib
Ensayo clínico
Previo citoquinas
Sorafenib
Sunitinib
Bevacizumab
Pazopanib
Ensayo clínico
Previo VEGFR-ITK
Everolimus
Ensayo clínico
Segunda
línea
Bevacizumab + IFN-α
1ª línea de tratamiento
• 2 estudios fase III:
• AVOREN
– IFN-α +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con
carcinoma renal avanzado con nefrectomía previa 1,2
• CALGB 90206
– IFN-a +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con
carcinoma renal avanzado3,4
• Obj 1º -> SG
1. Escudier B, et al. Lancet 2007
2. Escudier B, et al. ASCO 2009
3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008
4. Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN-α
AVOREN: diseño
N=821
Criterios elegibilidad

Histología c. claras
predominante

No tto previo

Karnofsky ≥ 70

Enfermedad medible

Nefrectomía previa
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
Ó
N
Beva 10 mg/Kg/15d
IFN-α
9 MU s.c. 3 vc/sem
(n=306)
Placebo
IFN-
9 MU s.c. 3 vc/sem
(n=289)
Escudier B, et al. Lancet 2007
Bevacizumab + IFN-α
CALGB 90206: diseño
N=732
Criterios elegibilidad

Histología c. claras (un
componente)

No tto previo

Karnofsky ≥ 70

Enfermedad medible
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
Ó
N
Beva 10 mg/Kg/15d
IFN-α
9 MU s.c. 3 vc/sem
(n=369)
IFN-
9 MU s.c. 3 vc/sem
(n=363)
Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008
Bevacizumab + IFN-α
Características basales pacientes
1. Escudier B, et al. Lancet 2007
2. Escudier B, et al. ASCO 2009
3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008
4. Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN-α
Tasas de respuestas
Estudio
N
TRO (%)
vs IFN-
AVOREN1,2
649
31 vs 12
p<0.0001
CALGB 902063,4
732
25.5 vs 13.1
p<0.0001
1. Escudier B, et al. Lancet 2007
2. Escudier B, et al. ASCO 2009
3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008
4. Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN-α: SLP
CALGB 902062
1.0
Mediana SLP:
0.9
Bev + IFN- = 10.2 meses
0.8
IFN- = 5.4 meses
0.7
(HR=0.57, P=0.0001)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Probabilidad de estar libre-progresión
Probabilidad de estar libre-progresión
AVOREN1
1.0
Mediana SLP:
0.9
Bev + IFN- = 8.4 meses
0.8
IFN- = 4.9 meses
0.7
(HR=0.71, P<0.0001)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
0
Nº pacientes en riesgo:
IFN-
322
Bev+IFN- 327
6
137
196
12
18
Tiempo (meses)
59
107
15
18
24
0
6
12
Nº de pacientes en riesgo:
0 IFN-
363 145
77
0 Bev+IFN- 369 218 129
18 24 30 36
Tiempo (meses)
47
84
36
55
30
37
16
26
42 48
13
20
7
10
1. Escudier B, et al. Lancet 2007
2. Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN-α: SG
AVOREN1
CALGB 902062
Mediana SG:
Bev + IFN- = 23.3 meses
IFN- = 21.3 meses
0.8
Log rank estratificado* p=0.1291
HR = 0.86
0.6
0.4
0.2
0
1.0
Probabilidad de supervivencia
Probabilidad de supervivencia
1.0
Mediana SG:
Bev + IFN- = 18.3 meses
IFN- = 17.4 meses
0.8
Log-rank estratificado* p=0.069
HR = 0.86
0.6
0.4
0.2
0
0
6
Nº pacientes en riesgo
Bev+IFN- 327
278
IFN-
322
262
12 18 24 30
Tiempo (meses)
237 194
216 177
157 124
141 113
36
84
78
42
27
22
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Tiempo (meses)
Nº pacientes en riesgo
Bev+IFN-
369 314 242 190 160 139 116 94 42 17
IFN-
363 286 221 177 148 118 98 64 37 10
2
1
1.Escudier B, et al. ASCO 2009
2.Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN-α
AVOREN: 2ª líneas
Beva + IFN
(n=327)
Placebo + IFN
(n=322)
55
63
Sunitinib
25
29
Sorafenib
18
16
Bevacizumab
3
4
Otros
2
2
Inhibidores mTOR
4
2
Citoquinas
10
16
Quimioterapia
9
15
Tratamiento (%)
Total pacientes con ≥1 tratamiento
Inhibidores VEGF
*
Escudier B, et al. Lancet 2007
Bevacizumab + IFN-α
CALGB 90206: 2ª líneas
Bevacizumab
+ IFN (n=351)
IFN monotherapy
(n=350)
54%
62%
37%
46%
Bevacizumab
6%
14%
Quimioterapia
18%
14%
Agente investigacional
11%
18%
Citoquiinas
13%
14%
Porcentaje de pacientes que
reciben cualquier tratamiento de
segunda línea
Inhibidores de VEGF
Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN-α
AVOREN: toxicidad
Beva + IFN (n=337)
EAs con frecuencia ≥ 10%
Pirexia
Anorexia
Sangrado
Astenia
Fatiga
Hipertensión
Proteinuria
Náuseas
Sínptomas “gripales”
Cefalea
Diarrea
Mialgias
Escalofríos
Disnea
Vómitos
Depresión
Anemia
Todos
grados
45
36
34
33
33
29
20
29
25
24
21
19
16
14
14
12
10
IFN + placebo (n=304)
Grado ≥3
Todos
grados
Grado ≥3
2
3
3
11
13
5
8
–
3
2
2
–
–
1
–
3
3
43
31
9
28
27
9
3
26
26
16
16
13
18
13
14
11
13
<1
3
<1
7
8
<1
0
–
2
1
<1
–
–
2
–
2
6
Escudier B, et al. Lancet 2007
Bevacizumab + IFN-α
CALGB 90206: toxicidad
Bev + IFN-a
(n = 366)
IFN-a
(n = 352)
79%
61%
Fatiga/astenia/malestar
37%
30%
Anorexia
17%
8%
Proteinuria
15%
<1%
Hipertensión
11%
0%
Hemorragia
2%
<1%
Tromboembolismo venoso
2%
1%
Perforación gastrointestinal
<1%
0%
1%
0%
Efectos adversos
Cualquier grado 3/4
Isquemia arterial
Rini BI, et al. ASCO 2009
Bevacizumab + IFN-α
Probabilidad de estar libre- proresgión
Dosis bajas IFN-α
Mediana SLP
1.0
Beva + ldosis baja IFN (n=131)
0.8
Todos los pacientes con Beva + IFN(n=327)
0.6
0.4
0.2
10.2
0
0
3
6
9
12.4
12
15
Tiiempo (meses)
18
21
24
Melichar et al. Ann Oncol 2008
Bevacizumab + IFN-α
Dosis bajas IFN-α
Mediana SG
Probability of survival
1.0
Avastin + IFN (n=327)
Avastin + lower-dose IFN (n=131)
0.8
0.6
0.4
0.2
23.3
0
0
6
12
26.0
18
24
Time (months)
30
36
42
Melichar et al. Ann Oncol 2008
Bevacizumab: tratamiento combinación
Compañero de combinación
Agente
Bevacizumab
Bevacizumab
Sunitinib
X
Sorafenib
/?
(requiere
reductción de
dosis)
Temsirolimus

Sunitinib
Sorafenib
Temsirolimus
Citoquinas
X
/?
(requiere
reducción de
dosis)


X
/?
(requiere
reducción de
dosis de ambos)
NK
/?
(requiere
reducción de
dosis de IFN )
NK
NK
X
NK

(no beneficio
adicional)
Escudier, et al. Biologics: Targets and therapy 2008
Bevacizumab: tratamiento combinación
RÉGIMEN
SITUACIÓN
N PAC
TRO
(%)
SLP
(m)
SG
(m)
Bevacizumab +
temsirolimus1
Al menos un TKI previo
32
18
5.3
14.5
Bevacizumab +
everolimus2
1ª línea
Tras progreso a TKI
30
29
23
17
12
11
17
12
Bevacizumab +
sorafenib3
Terapia previa con citoquinas
permitida
46
46
11
No
report
50
14
9.9
20
53
13
8.5
No
alcanz
Bevacizumab + erlotinib4
1ª línea
Bevacizumab + placebo
4
1.
2.
3.
4.
Whorf RC et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5010
Merchan JR et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5039
Sosman JA et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5011
Bukowski RM et al. J Clin Oncol 2007, 25: 4536
Bevacizumab: tratamiento secuencial
TERAPIA PREVIA
2ª LÍNEA
Nº P
SLP (m)
TRO (%)
EE (%)
Bevacizumab
Sunitinib1
61
7.0
23
59
Bevacizumab
Sorafenib2
197
NR
3
78
Bevacizumab o
sorafenib
Bevacizumab
Sorafenib3
42
3.7
0
52
Sorafenib4
15
3.7
15
40
Bevacizumab
Everolimus5
24
5.75
NR
NR
1. Rini et al. JCO 2008
2. Drabkin et al. ASCO 2007
3. Shepard et al. ASCO 2008
4. Rini et al. ASCO GU 2008
5. Record 1. EAU 2009
Bevacizumab: ensayos en marcha
Neoadyuvancia
Bevacizumab: ensayos en marcha
Tratamiento de combinación: 1º línea
Bevacizumab: ensayos en marcha
Tratamiento de combinación: 2º línea
Bevacizumab: ensayos en marcha
Tratamiento secuencial
Esquema presentación
• SORAFENIB
• BEVACIZUMAB
• AFLIBERCEPT
• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Diana de aflibercept
VHL
=
HIF
mTOR
VEGF Trap
VEGF
PDGF
TGF-α
VEGFR
PDGFR
EGFR
Raf
Raf
Sorafenib
Sorafenib
Sorafenib
Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.
Aflibercept
Proteína de fusión VEGF Trap
• Proteína de fusión -> dominios
extracelulares de :
– VEGFR 1+2 humanos
– Porción Fc de la IgG1 humana
Estructura del VEGF trap
VEGFR1 VEGFR2
VEGF trap
1
1
2
2
2
2
3
3
3
3
4
4
• Neutraliza todas las isoformas de
VEGF-A y PlGF
5
5
6
6
• No afecta a VEGFR-1, -3
7
7
• Alta alfinidad: unión a VEGF más
fuerte que los recetores nativos y
anticuerpos monoclonales.
• Vida media larga en humanos (2
semanas).
• Fase I -> actividad incipiente en CCR
(i.v. y s.c.)
• Fase II en marcha.
Kinase
Kinase
Kd 10-30 pM
Kd 100-300 pM
Kd 0.5 pM
Kd < 1 pM
Esquema presentación
• SORAFENIB
• BEVACIZUMAB
• AFLIBERCEPT
• OTROS FÁRMACOS
ANTIANGIOGÉNICOS.
Otros antiangiogénicos
Ensayos clínicos en marcha
Otros antiangiogénicos
Ensayos clínicos en marcha
Otros antiangiogénicos
Ensayos clínicos en marcha
Conclusiones
• SORAFENIB aumenta la SLP en pacientes con CCR
avanzado que progresan a citoquinas
• Estudios han encontrado actividad de sorafenib tras
tratamiento previo con TKI-VEGF
• BEVACIZUMAB aumenta la SLP en pacientes con CCR
avanzado en primera línea de tratamiento.
• Estudios interesantes de combinación con
inhibidores de mTOR
• Estudios han encontrado actividad de TKI tras
tratamiento previo con bevacizumab
Conclusiones
• Estudios prospectivos fase III que definan ambos
fármacos
• Alta prioridad -> mecanismos de resistencia de
agentes diana para definir el mejor esquema de
tratamiento.
• Actualmente en marcha estudios con nuevos
fármacos antiangiogénicos:
– AFLIBERCEPT
– TIVOZANIB
– DOVITINIB
MUCHAS GRACIAS