Transcript Nuevas estrategias terapéuticas en HCC.

“Nuevas estrategias terapéuticas en
Hepatocarcinoma”
Simposio Internacional de Hepatitis Virales
23º Reunión Anual de Unidades Centinela para
Hepatitis virales
Buenos Aires, 27-28 octubre de 2014
Guillermo D. Mazzolini
Hospital Universitario Austral
Hepatocarcinoma: un cambio en el escenario mundial
-2da causa de muerte relacionada al cáncer en el mundo
->700.000 nuevos casos / año
Aumento en la incidencia y mortalidad
del HCC (USA, Europa)
Jemal et al CA CANCER J CLIN 2009; El-Serag NEJM 2011; Altekruse et al JCO 2009
Sistema Barcelona Clinic Liver Cancer
(BCLC) (AASLD/EASL-EORTC)
O recurrencia
Curative treatments (30%)
5-year survival 50–75%
Forner et al. 2012
Palliative treatments (50%)
Median survival 11–20 months
Symptomatic
treatment (20%)
Survival < 3 months
BCLC-B: estadio intermedio
• No considerados para tratamientos curativos
(ablación, resección o trasplante)
• Tratamiento de elección: TACE
Población muy heterogénea
Tamaño tumoral
Clínica
Función hepática
Tratamiento heterogéneo
HCC estadio intermedio (BCLC-B):
Quimioembolización trans-arterial
(TACE)
-Incrementa la sobrevida
-Aceptada en las guías de práctica clínica
(AASLD, EASL-EORTC)
Concepto de TACE convencional
Lesión hipervascular
con contraste i.v.
Quimio: cisplatino o doxorrubicina
Lipiodol: vehículo
Embolización: partículas de gelatina, coils, PVA…
Concepto de TACE convencional
A
B
• HCC en LDH
• Supresión de la vascularización tras la embolización
Llovet et al. The Lancet 2002
Lo et al. Hepatology 2002
Candidato ideal para TACE
•Pacientes Child-Pugh: A o B (7, sin ascitis)
•PS: 0 (Asintomático)
•HCC único o multifocal
•Ausencia de enfermedad extra-hepática
•Presencia de flujo portal hepatópeto
TACE con DE beads
• Técnica más reproducible
• Menor toxicidad sistémica
• Mayor concentración intratumoral
Varela et a. J Hepatol 2007
Drug
eluting
bead vs conventional
Estudio
multicéntrico,
randomizado, TACE:
controlado, fase II: 2010
A randomized trial (“PRECISION V”)
Mejores
resultados
para pacientes de alto
riesgo:
Child-Pugh
B/ECOG
1/enfermedad
bilobar/recurrencia (P
= 0.038)
93 vs 108 pacientes
Respuesta antitumoral a 6 meses criterios EASL
Lammer J et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:41-52
Sobrevida global de 48 meses
Burrel et al. 2012
Sobrevida global de 43 meses
Malagari et al. 2012
El papel de las radioesferas en el HCC
Irradiación hepática selectiva con
microesferas cargadas con Ytrio90
• Hígado tolera dosis de 30 a 35 Gy
• Se necesitan dosis de al menos 60-70 Gy para un efecto
antitumoral
• Irradiación hepática externa requiere elevadas dosis: elevada
toxicidad hepática
• Irradiación hepática selectiva con Lipiodol I131, prueba de
concepto de la factibilidad
Microesferas radioactivas
x1000
•
•
•
•
•
•
•
•
Microesferas biocompatibles, resina o vidrio
20-40 micras, con Ytrio90
Ytrio90: isótopo de alta energía emisor beta
Alcance: máx. 11 mm, media 2.5 mm
Vida media: 64 h
94% de la irradiación en 11 días
Dosis: 40-80x106 partículas/3 GBq
Mecanismo: la energía absorbida por las células daña el ADN y
genera muerte celular por apoptosis
• Braquiterapia: permite 200-600 Gy en el tumor con <1% del
tejido sano recibe 30 Gy
Radioesferas en el HCC. Localización
•Oclusión microvascular leve, reversible.
•Microesferas persisten
Efecto embolizante de las radioesferas con Y90?
No cambios en la
perfusión arterial
inmediatamente
después del
tratamiento
(pacientes)
before
after
Sato CVIR 2006
No hay efecto
isquémico.
Recanalización precoz
en modelos animales
2 wk
4 wk
Bilbao. CVIR 2009
El procedimiento
Y90 RADIOEMBOLIZACIÓN. Estrategias de
tratamiento
hígado
segmentaria
bilobar
secuencial
Sub-segmentaria
Gammagrafía con 99Tc-MAA
MAA: tamaño similar RE Y90
Simulación/planificación
Riesgos y efectos secundarios
Complicaciones de la RE con Y90
• Resultado de la irradiación de tejido no tumoral,
consecuencia de:
– Mal posicionamiento de las esferas en el tracto GI
• Úlceras GI (n=215 sesiones, 1,3% casos)
– Excesivo shunt hepatopulmonar:
• Neumonitis actínica (n=206 sesiones, 0.48 %)
– Irradiación excesiva del tejido hepático no tumoral:
• Radioembolization induced liver disease (REILD) todos los
grados: 5.3%)
Iñarrairaegui et al 2009
Limitaciones específicas para HCC y cirrosis
Y90 RE y HCC
• 70-90% de los pacientes tienen hepatopatía crónica.
• Disminución de la reserva funcional limita la tolerancia a la irradiación
• Puede reducirse la eficacia antitumoral por:
– shunt arterio-venosos con localización de microesferas en pulmón
– shunt arterio-portal con localización de microesferas en hígado no tumoral
• Riesgo elevado de disfunción hepática
– hipertensión portal (arterialización del flujo sanguíneo hepático)
– Deterioro de la regeneración hepática
-Red europea de
radioembolización
-n: 325
-2003-2009
-BCLC-B: 25%
-Sobrevida global BCLC-B:
16.9 meses
Sangro et al. Hepatology 2011
Sobrevida media BCLC-B:
17.5 meses
Salem et al. Gastroenterology 2011
Radioembolizacion y downstaging
RE Y90 en HCC
Down-Staging hacia tratamiento curativo
Northwestern H
• InIntention to downstage
• 34 pacientes UNOS T3
• 19 (56%) hacia T2
– 8 trasplantados
– 11 tratamiento con RFA
Clínica Universitaria
• No intention to down-stage
• 46 pacientes BCLC-B
• 6 (13%) hacia BCLC-A
– 3 trasplantados
• Vivos y sin recurrencia tras 11,
27, y 30 m post-trasplante
– 3 resección hepática
• 2 vivos y sin recurrencia mas de
4 años
• 1 fallecido a los 35 m por
recurrencia
Kulik. J Surg Oncol 2006
Caso 1
• Varón 72 años
• Cirrosis por NASH
• 2005: Shunt-porto cava, profilaxis secundaria
sangrado variceal
• Obstrucción shunt-porto cava
• 11-2012: HCC multifocal (5 lesiones: sIII-IV-VI-VIIdomo)
• Child-Pugh A6
• Contraindicación TACE
• Propuesta de tratamiento: sorafenib vs RE
Pre: SPECT con MAA-Tc99
Post: PETcon RE Y90
RMN post-tratamiento
Niveles de evidencia en el tratamiento del HCC
mediante radioembolización con Y90
Tumores grandes o enfermedad multinodular
TACE
Y90-RE (glass)
Y90-RE (resin)
BCLC
n
Sobrevida
n
Sobrevida
n
Sobrevida
A
62
40 (15-46)
48
26.9 (17-30.2)
46
27.4 (22.1-45.9)
B
73
17.4 (13.9-18.8)
83
17.2 (13.5-29.6)
78
16.9 (13.6-22-8)
C
23
6.6 (4-9.3)
107
7.3 (6.5-10.1)
127
10.3 (8.3-11.8)
Sobrevida en meses (media) (95%CI)
Lewandowsky, 2010. Salem, 2010. ENRY 2010
Estudios randomizados en fase II: TACE vs RE
•
•
•
•
•
TACE: 15 (3,4 procedimientos)
SIRT: 13 (1 procedimiento)
TTP: 5,5 meses vs 4,1 meses (p=0.43)
OS: p=0.24
Acontecimientos adversos: p=0.43
Journal of Hepatology 2013, vol. 58 | S45
NCT01381211: Transarterial Radioembolization versus ChemoEmbolization for
the Treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC) (TRACE)
University Hospital, Ghent, Belgium
Reclutando pacientes
Radioesferas y HCC
• Sobrevida es similar a TACE
• Menos efectos secundarios que TACE
• Utilidad:
– Enfermedad multinodular que no respondedores a TACE o
sorafenib
– Enfemedad multinodular con trombosis de vp
– Tumores grandes
– Downstaging
Sistema Barcelona Clinic Liver Cancer
(BCLC) (AASLD/EASL-EORTC)
O recurrencia
Curative treatments (30%)
5-year survival 50–75%
Forner et al. 2012
Palliative treatments (50%)
Median survival 11–20 months
Symptomatic
treatment (20%)
Survival < 3 months
HCC avanzado. Primera línea de
tratamiento:
sorafenib (Nevaxar®)
Sorafenib. Inhibidor multikinasas y
antiangiogénico
Cancer cell
Endothelial cell
Autocrine loop
PDGF-b
Paracrine stimuli
EGF
VEGF
PDGFR-b
VEGFR-2
Apoptosis
RAS
RAS
RAF
RAF
VHL
Mithocondria
MEK
HIF-2
ERK
Nucleous
EGF
PDGF
VEGF
proliferation
Mithocondria
MEK
Apoptosis
ERK
Angiogenesis:
diferentiation
proliferation
migration
Tubes formation
Nucleous
survival
Sorafenib
Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109
Estudio SHARP: sobrevida global (2008)
Time to progression
5.5 vs 2.8
Probability of Survival
1.00
0.75
0.50
0.25
Sorafenib
Median: 10.7 months
(95% CI: 9.4-13.3)
Placebo
Median: 7.9 months
(95% CI: 6.8-9.1)
HR (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87)
P < .001
0
0
1
2
3
4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Months Since Randomization
• Pacientes europeos
• Child-Pugh A
• PS: 0-2
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008
Sorafenib
Median: 6.5 months
Placebo
Median: 4.5 months
Cheng A et al. Lancet Oncology 2009
• Pacientes asiáticos (VHB)
• Child-Pugh A
• PS: >2
Sorafenib: resumen
•
•
•
•
•
39% diarrea
21% síndrome mano-pie
Anorexia 14%
Alopecia 14%
G1-2
• Efectos del sorafenib: independiente de etiología, tratamientos
previos, patrón de invasión vascular o metástasis e-hepáticas.
• No hay suficiente información para Child-Pugh B o C.
Peck-Radosavljevic M et al. Consensus on the current use of sorafenib for the
treatment of hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010
Sorafenib: Child-Pugh B o C?
• Pacientes con Child-Pugh C: sobrevida global pobre (2,6 meses)
• Estudio GIDEON: multinacional, fase IV, observacional, >3.000
pacientes con HCC. Pobre sobrevida global en Child-Pugh C; no
tiene control.
• Child-Pugh B: estudio RCT, fase III, en marcha (BOOST,
www.clinicaltrials.gov, NCT01405573).
Pinter M et al. Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma from mild to advanced stage liver
cirrhosis. Oncologist 2009;14:70–76.
Marrero JA et al. Final analysis of GIDEON (Global Investigation of Therapeutic Decisions in Hepatocellular
Carcinoma and of Its Treatment with Sorafenib) in >3000 Sor-treated patients: Clinical findings in patients
with liver dysfunction. J Clin Oncol 2013;31(Suppl.):A4126.
Análisis final: GIDEON
Overall survival

OS; meses: > en Child-Pugh A que en Child-Pugh B y C (13.6 vs 5.2 y 2.6, respectivamente)
Marrero J, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)
Sorafenib: puntos no resueltos
• Sorafenib, buen perfil de seguridad, pero muy frecuentes
efectos adversos
• No hay predictores de respuesta ni de seguridad ni de
resistencia
• A pesar de avances
radiológica funcional:
en
biomarcadores/evaluación
– No hay nuevos criterios para modificaciones en el tratamiento:
cuándo detener el tratamiento?
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008
HCC avanzado. Primera línea. más
allá del sorafenib?
Terapia antitumoral individualizada. Bloqueo
selectivo de los vías oncogénicos “adictivas”
• Dependencia selectiva de la proliferación de las células tumorales a
una alteración/aberración molecular determinada
• Células tumorales: dependientes o “adictas” a una alteración
molecular específica.
• Ejemplos: -mutación de Braf en melanoma metastásico y respuesta al
vemurafenib
-Reordenamientos de ALK (anaplastic lymphoma kinase gene) o
ROS1 (proto-oncogene receptor tyrosine kinase) en cáncer de
pulmón y la respuesta a ceritinib y al crizotinib, respect.
Dancey JE et al. Cell 2012
Shaw A et al. NEJM 2014
OS 16 months
Chapman P et al NEJM 2011
Mutaciones más comunes en cáncer
Cetuximab/k-ras mutation
HCC: p53 y beta-catenina
vemurafenib
Dancey JE et al. Cell 2012
Messersmith WA. NEJM 2008
Eventos oncogénicos comunes vs específicos
de tumor (oncogene adiction)
Eventos
específicos de
tumor
Factores que contribuyen a la formación y
diseminación tumoral
Clasificación Molecular
(oncogene addiction)
Hepatocarcinoma
Unknown
oncogene addiction
Heterogeneidad
Molecular
Eventos
oncogénicos
comunes
Limitaciones
Angiogenesis
Replicación ilimitada
Evasión de la Apoptosis
Inactivación de los checkpoints
Cetuximab: EGFr/CRC---wt vs Kras mutado
Trastuzumab: HER2/cáncer de mama
Rituximab: CD20, B linfoma
Imatinib: Bcr-abl, CML
Angiogenesis
Replicación ilimitada
sorafenib
Adapted from Villanueva et al. Gastroenterology 201116
Dancey JE et al. Cell 2012
HCC: tumor
heterogéneo
No hay clasificación
molecular del HCC
No es posible un
tratamiento
personalizado
Vías de señalización en el
hepatocarcinoma
• Receptores acoplados a
proteínas de tipo G
• Receptores tirosin kinasa
Apoptosis
Proliferación
celular
Angiogénesis
Invasión +
Metástasis
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived
Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
Sunitinib (Sutent®)
• Inihibidor de VEGFR y PDGFR (VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β)
y c-Kit
• Actividad Antiangiogénica
• Sunitinib: n 530 vs Sorafenib: n 544
• Elevada toxicidad (37,5 mg/day)
• Suspendido el estudio por toxicidad y
por ausencia de eficacia superior al sorafenib
Cheng A-L et al. JCO 2013
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived
Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
JCO 2013
Phase III, brivanib vs sorafenib en primera línea, estudio
BRISK-FL.
Johnson P et al
•
•
•
•
•
Brivanib vs sorafenib
Fase III
1.155 pacientes,
brivanib (OS 9.5 meses)
sorafenib (OS 9.9 meses) p=0.3116
Vía Ephidermal Growth Factor/Ephidermal
growth Factor receptor (EGF-EGFr )
mAbs
Trastuzumab
Panitumumab
Small molecules
Catalytic domains
Diferentiation
Proliferation
Adhesion
Survival
Sorafenib+erlotinib: The SEARCH (Sorafenib and
Erlotinib, a rAndomized tRial protoCol for the
treatment of patients with Hepatocellular carcinoma)
•
•
•
•
•
phase III
720 patients with advanced HCC
Principal objective: OS
Sorafenib (Nexavar ® ) vs sorafenib + erlotinib (Tarceva®)
sorafenib + erlotinib no benefit over sorafenib (ESMO 2012 )
HCC avanzado: primera línea.
Fracaso de ensayos clínicos en fase
III vs. sorafenib
HCC avanzado: segunda línea
Sorafenib: incrementa TTP de 2.8
meses a 5.5 meses
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth
Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
Tille JC et al J Pharmacol Exp Ther. 2001
2 second-line phase III trials:
-in Asian patients following sorafenib failure (progression or
intolerance; BRISK-APS)
-enrolling an ethnically unselected patient population (BRISK-PS).
N: 395 pacientes con HCC avanzado que progresan o no toleran
sorafenib
Diseño: RCT (2:1) brivanib 800 mg vs placebo
Objetivo primario: OS
Resultados: OS fue 9.4 meses brivanib y 8.2 meses placebo.
Conclusion: brivanib NO ofrece mejora significativa de la sobrevida
Fase III: NO modifica la sobrevida global vs. Placebo
Sobrevida global: 7.6 m (everolimus) vs 7.3 m (placebo)
Zhu et al. JAMA 2014
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth
Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
• 2a línea en HCC avanzado
• Inhibidor mltikinasa y anti-angiogénico (VEGFR1–3 y TIE2),
oncogenesis (e.g. c-kit, Ret, wild-type y V600-mutado BRAF) y al
microambiente tumoral (e.g. PDGFR and FGFR)
Bruix et al. EJC 2013
N: 36 pacientes
26 pacientes (PR=1; SD=25).
OS: 13.8 m
TTP: 4.3 m.
Toxicidad aceptable
Población heterogénea (Asia/Europa)
• FASE III: en marcha
Bruix et al. EJC 2013
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth
Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
tivantinib
Neutropenia severa (4 muertes) dosis elevada.
MET high: TTP>2.7 meses vs placebo
• FASE III: en marcha
Estudio fase III METIV HCC (MET-high patients
with tivantinib in HCC)
• Objetivo principal: supervivencia global
• Objetivo secundario: supervivencia libre de
progresión.
Terapia dirigida: hacia las células tumorales, su microambiente o ambos
Hernandez-Gea V et al Gastroenterol 2013
Anticuerpos monoclonales inmunoestimuladores
Tremelimumab
Bloquea CTLA-4\B7
1. AFP/MAGE/Glypican 3/NY-ESO
y CTLs
1. Infiltrado inflamatorio tumoral/
Mejor pronóstico
Mellman et al. Nature 2011
Tremelimumab (CP 675,206) en pacientes
con HCC y hepatitis crónica por virus C
Sangro et al. J Hepatol 2013
N: 20
Tremelimumab: 15 mg/kg IV c/90 días
Sobrevida global de 8.2 meses
TTP: 6,4 meses
PR: 17.6%
Resumen: nuevos tratamientos más allá del
sorafenib
• Fracaso de los tratamientos sistémicos de 1ra línea:
• Fracaso de los tratamientos sistémicos de 2da línea:
• Los resultados negativos en fase III refuerzan la necesidad de
contar con información molecular clave en el desarrollo de
nuevas moléculas
• El tratamiento de pacientes con HCC sin caracterización
molecular, puede subestimar los efectos de algunas moléculas.
• Toxicidad de inhibidores de kinasas en cirrosis
• Estudios clínicos bien diseñados, randomizados controlados:
indispensable para cambiar el standard of care
Medicina personalizada para pacientes con HCC
Muchas gracias!