Transcript Diapositiva 1 - Cancer de Mama

Desarrollo de Terapias Biológicas
Antonio González Martín
Centro Oncológico
MD Anderson Internacional España
AGENDA
• Avances en terapia anti-HER2
• Terapias biológicas en pacientes triplenegativo
• Terapias biológicas en pacientes con perfil
luminal
Perfil HER-2
Pacientes HER-2 [+] / RE [+]
FISH +
Cross-talks entre HER2 y RE
Estudio TransATAC: Tiempo a la
recurrencia en función de HER2
Tamoxifen Patients
35
HER2+
HER2
Patients (%)
30
25
35
n=839
HR=2.30
P=0.001
25
20
15
15
10
10
5
5
0
0
1
2
3
4
Years
HER2+
HER2
30
20
0
•
Anastrozole Patients
5
6
0
1
2
n=877
HR=3.23
P<0.0001
3
4
Years
5
HER2+ status was significantly associated with reduced time to recurrence for
both tamoxifen and anastrozole
HR = hazard ratio.
Update of Dowsett and Allred. Breast Cancer Res Treat. 2006;100(suppl 1):S21. Abstract 48.
6
TAnDEM: Anastrozol ± Trastuzumab en
CMM RE[+]/HER2[+]
Tiempo a la Progresión
Estudios con IA en Primera Línea CMM
Tiempo a la Progresión de tratamiento
TPT
2.4 m
4.8 m
5.5 / 6.0 / 6.4 m
9.4 / 10.5 / 10.7 m
100
80
60
 Anastrozol - HER2[+]
 Anastrozol - Herceptin
 Tamoxifen (Control estudios IA)
 3 IA (estudios fase III)

40


20

0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Meses
Cortesía Dr. Antonio Llombart
8
Endpoint: PFS in RE+/HER-2+
Resistencia a Trastuzumab
Implicaciones Clínicas de
Resistencia a Trastuzumab
• Prácticamente todas la pacientes
metastásicas HER-2 positivo terminan
progresando a trastuzumab
• Trastuzumab previene la mitad de
recaídas en el tratamiento adyuvante, por
tanto la mitad de recaídas no son
evitadas.
Estructura Tratuzumab-DM1
T-DM1 3,6 mg/kg IV cada 3 semanas
Fase I (ASCO 08): 44% respuestas en 9 pacientes
con enfermedad medible
Criterios Inclusión
112 pacientes
• Carcinoma mama metastásico
• Progresión terapia anti-HER-2
en 60 días previos
• Tratamiento previo con
quimioterapia
• No enfermedad cerebral activa
(sintomática o que fuera
tratada en los 3 meses
previos)
• Enfermedad medible
Trastuzumab-Resistentes
55% lapatinib previo
Mediana 3 (1-12)
Antraciclinas 76%
8% enfermedad SNC
55% hepática
50% pulmonar
Exposición Tratuzumab-DM1
N=112
Mediana ciclos
5 (1-16+)
Pacientes con reducción dosis
3 (2.6%)
Toxicidad Grado 3/4
Efectos Adversos
Toxicidad Cardiaca
Eficacia: Actividad antitumoral
Eficacia: Actividad antitumoral
ORR
Lapatinib
38% (23/60)
pretreated
(CI 26.1-51.8)
(n=60)
Centrally
50% (32/64)
confirmed HER-2 (CI 37.2-62.8)
(n=64)
ORR confirmed
21.7% (13/60)
(CI 12.7-33.7)
34.4% (22/64)
(CI 22.9-47.3)
Fase I: Wong (ASCO 2006)
• Administración oral diaria
• TLD diarrea. Dosis recomendada: 240 mg /día
• Respuesta en 8/29 pacientes pretratadas con trastuzumab
Diseño
• Estudio fase II
• Cáncer de mama estadio IIIB-IV HER-2 [+] por
FISH confirmado en laboratorio central
• Dosis oral diaria: 240 mg
• Dos ramas
– Brazo A: Trastuzumab previo (> 6 semanas)
– Brazo B: NO trastuzumab previo
• Objetivo primario: PFS a 16 semanas
Efectos Adversos
Eficacia
Eficacia
Cambio Climático
Efficacy, safety, and tolerability of dual monoclonal
antibody therapy with pertuzumab + trastuzumab in
HER2+ MBC patients previously treated with trastuzumab.
J Baselga et al. Abstract 3138
Efficacy, safety, and tolerability of dual monoclonal
antibody therapy with pertuzumab + trastuzumab in
HER2+ MBC patients previously treated with trastuzumab.
J Baselga et al. Abstract 3138
Efficacy, safety, and tolerability of dual monoclonal
antibody therapy with pertuzumab + trastuzumab in
HER2+ MBC patients previously treated with trastuzumab.
J Baselga et al. Abstract 3138
Rationale for mTOR inhibition
RAD 001 (everolimus) in combination with weekly
paclitaxel and trastuzumab in patients with HER-2
overexpressing MBC with prior resistance to
trastuzumab : a multicenter phase I trial.
O’Reagan et al. Abstract 3119
• Población muy pretratada
– Mediana de regímenes previos = 6 (1-26)
– 96% trastuzumab resistentes
– 44% taxano resistentes
• Diseño: everolimus diario (5-10 mg) o semanal
(30 mg)
• Eficacia
– Población total (n=27): TR 41% (CR 5%) + DC 77%
– Población trastuzumab y taxano resistente (n= 12):
TR 67% (CR 11%) + DC 100%
DC= CR/PR/SD > 16 semanas
Multicenter phase I clinical trial of daily and weekly
RAD001 (everolimus) in combination with vinorelbine
and trastuzumab in patients with HER-2-overexpressing
MBC with prior resistance to trastuzumab
Fasolo et al. Abstract 406
• Población muy pretratada
– Mediana de regímenes previos = 4 (2-12)
– 100% trastuzumab resistentes
• Diseño: everolimus diario (10 mg) o semanal (30
mg20 mg)
• Eficacia (n=37)
– CR 3%
– PR 15%
– CR+PR+SD > 6 meses: 50%
DC= CR/PR/SD > 16 semanas
Phase II of lapatinib and bevacizumab in HER-2
over-expressing MBC
Dickler et al. Abstract 3133.
Phase II of lapatinib and bevacizumab in HER-2
over-expressing MBC
Dickler et al. Abstract 3133.
Phase II of lapatinib and bevacizumab in HER-2
over-expressing MBC
Dickler et al. Abstract 3133.
Efectos adversos
Eficacia
- PFS a 12 semanas: 69% (CI 54.9-81.3)
- ORR: 13.3% (CI 5.1-28.8)
Nuevas
combinaciones
en primera línea
para pacientes
HER-2 [+]
Sunitinib presenta un mecanismo de acción doble:
Antiangiogénico y Antitumoral intrínseco
Faivre S. Nat Rev Drug Discov 2007;6(9):734-45.
Activity and Safety of Sunitinib in Combination with
Trastuzumab for the Treatment of Metastatic Breast
Cancer: Initial Results from a Phase II Study
Bachelot T, Lluch A, Gutierrez M, Martin M. 4145
• 53 pacientes
• HER-2 [+] avanzadas/metastásicas se
permitía tratamiento previo con 1 línea de
QT así como tratamiento con trastuzumab
o lapatinib.
• 43% recibieron trastuzumab previamente
• Trastuzumab semanal o trisemanal dosis
estándar + sunitinib 37.5 mg/día
Sunitinib + Trastuzumab : Phase II Study
Bachelot T, Lluch A, Gutierrez M, Martin M. 4145
• Toxicidad
– 9 pac supendieron
tratamiento por EA
– 2 descensos de FEVI
– 1 caso de trombopenia,
epistaxis, shock
cardiogénico, pancreatitis,
hypercalcemia,
neutropenia y fistula
anal.)
• Eficacia
– ORR 24%
– CR 4% + PR 20%
– CI 95% 12.8-37.5
Tolerability of Sunitinib in Combination with Docetaxel
and Trastuzumab as First-line Therapy for
HER2+ Advanced Breast Cancer
Cardoso et al. Abstract 4120
1ª línea
22 pac
1 pac (5.4%) T
adyuvante
Gr 3 non-hematologic AEs were:
• fatigue/asthenia (23%)
• diarrhea (14%)
• stomatitis (9%)
• vomiting (9%).
ORR 77%
Perfil Triple Negativo
Src activation by several pathways can lead to
diverse effects on a tumor's clinical behavior
Finn, R. S. Ann Oncol 2008 19:1379-1386; doi:10.1093/annonc/mdn291
Copyright restrictions may apply.
Phase II Trial of Dasatinib in Triple-negative
Breast Cancer: Results of Study CA180059
Finn R et al. Abstract 3118
Eligibility
– triple-negative breast cancer (ER and PR-negative and Her2normal, per institutional analysis)
– measurable locally advanced or metastatic disease
– prior anthracycline and/or taxane therapy, with 0–2 prior
regimens in the advanced setting (70% pretreated)
AE grado 3 significativos:
-Astenia
-Diarrea
-Derrame pleural
-Edemas generalizados
Phase II Trial of Dasatinib in Triple-negative
Breast Cancer: Results of Study CA180059
Finn R et al. Abstract 3118
ORR 4.7%
Median PFS 8.3 w
PARP inhibitors in TNBC
Randomized phase II of Carboplatin/Gemcitabine
+ BSI-201 in metastatic TNBC
O’Shaugnesy et al. Abstract 2120
Eligibility
– Metastatic TNBC
– RECIST at least 1
– 0–2 prior regimens
Primary Objective
– CBR (CR + PR +
SD > 6 months
Results
– 78 patients included
– 56 patients evaluated for toxicity
– No significant differences in toxicity
– Efficacy results pending
Perfil Luminal
Crosstalk between signal
transduction and endocrine pathway
Safety of the anti-IGF-1R antibody CP-751,871 in
combination con exemestane in patients with
advanced breast cancer. Ryan et al. Abstract 2136
Endpoint: PFS
Inclusión
– Estadio IIIB or IV
– ER+
– Postmenopausica
– No IA en previos 12
meses
Gefitinib
Anastrazole
Anastrazole + Gefitinib (SABCS 08)
Valero (A#3131)
A+G
N
A+Pl
A+G
93
A+Pl
71
CBR
49%
34%
PFS
14,5
8,2
HR
0,55 (0,32-0,94)
PFS@1y
Mauriac (A#6133)
25%
24%
45.7%
44.1%
TAS-108 a new antiestrogen
Phase II with TAS-108 presented at
SABCS 2008
Buzdar et al. A#2131
Iwata et al. A#2132
146
97
N
Dose
(mg)
RR
40
80
120
40
80
120
6%
4%
2%
9.1%
9.4%
6.3%
CBR
21%
20%
5.3%
30%
25%
25%
PFS
days
105
111
78
120
112
109
CONCLUSIONES
• Las pacientes HER-2/RE [+] precisan bloqueo
de ambas vías.
– El estudio EGF 30008 avala el empleo de lapatinib y
letrozol
• Comenzamos a disponer de estrategias activas
en resistencia a trastuzumab
– T-DM1, Neratinib, Pertuzumab, inh m-TOR…
• La pacientes triple-negativo siguen buscando su
diana
– Src, PARP…
• El futuro de las pacientes luminales puede ser la
asociación de hormonoterapia con el bloqueo de
otras vías de señalización
– IGFR, HER-1…
Muchas Gracias
Signal Transduction by the HER Family and Potential Mechanisms of Action of Trastuzumab
Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51
Adjuvant trastuzumab for 1 year
increase DFS
B31/N9831
HR 0.48 (95% CI 0.41-0.57)
BCIRG 006
HR 0.61 (95% CI 0.48-0.76)
HERA
HR 0·64 (95% CI 0·54-0·76)
0.5
1.0
Favour Trastuzumab
Neoadjuvant trastuzumab increase
pCR
MD ANDERSON EXPERIENCE
NOAH
70
60
50
pCR
(%)
40
30
20
10
0
T -> FEC
TH->FECH TH->FECH
QT
QTH
Trastuzumab in 1st line of MBC
increase OS
H0648g
Slamon et al. N Eng J Med 2001
M77001
Marty et al. J Clin Oncol 2005
Mantener terapia anti-HER2 tras
progresión a T aumenta las SLE
Lapatinib + C > C
N Eng J Med, 2006
Trastuzumab + C > C
ASCO 2008
T+L>L
ASCO 2008
Mantener terapia anti-HER2 tras
progresión a T aumenta las SLE
Lapatinib + capecitabine
better than capecitabine
N Eng J Med, 2006
Trastuzumab + capecitabine
better than capecitabine
ASCO 2008
Mantener terapia anti-HER2 tras
progresión a T aumenta las SLE
Lapatinib + trastuzumab > lapatinib
Estudios en Primera Línea CMM – HER2[+]
TPT y SG
RO (%)
TPT (ms)
SG (ms)
AC + H
N = 278
56
7,8
27
P+H
N = 186
41
6,9
22
D+H
N = 186
61
10,6
24,1
ANA + H
N = 207
20
4,8
28,5
Slamon D, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92
Marty et al. J Clin Oncol. 2005;23: 4265-74
AC, doxorubicin & cyclophosphamide; P, paclitaxel; D, docetaxel; H, herceptin
72
Src plays a key role in several signal transduction
pathways implicated in cell growth, survival,
motility, and angiogenesis
Finn, R. S. Ann Oncol 2008 19:1379-1386; doi:10.1093/annonc/mdn291
Copyright restrictions may apply.
Características pacientes