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Bases Moleculares de Adyuvancia y
Neoadyuvancia en cáncer de mama
Ernesto Gil Deza
Instituto Oncológico Henry Moore
Tópicos
1. Definiciones
2. Criterios y fundamentos
3. Aplicaciones
Definiciones
1.
Adyuvancia: tratamiento sistémico que se administra luego de
un tratamiento regional con intención curativa.
a) Sobrevida libre de progresión (PFS-DCISFS-IBDFS)
b) Sitio de recurrencia (Local – Sistémico)
c) Sobrevida específica
d) Sobrevida global (OS)
e) Tasa de pacientes libres de enfermedad
2.
Neoadyuvancia: tratamiento sistémico que se administra antes
de un tratamiento locoregional con intención curativa
f) Tasa de respuesta (Sensibilidad tumoral)
g) Determinación terapéutica local
h) Determinación de terapéutica sistémica
3.
Bases moleculares: fundamento biológico de las características
fenotípicas y el comportamiento de los tumores.
Tópicos
1. Definiciones
2. Criterios y fundamentos
3. Aplicaciones
La medicina quántica
Historias de las taxonomías
(Ilusión de similaridad)
Las dos taxonomías más utilizadas son
consecuencias de la desconfianza sueca y
el amateurismo Danés.
Carl Linnaeus y el Té de la india o de la
china.
Christian Jürgensen Thomsen y los tres
armarios.
•
Marcelino Cereijido “Hacia una teoría general sobre los hijos de puta” (pag 26-28)
Historia de las
taxonomías médicas
Sintomáticas (Hipócrates - Galeno)
Orgánicas (Morgagni) Sidebus
Clínicas (Laënnec) Signología respiratoria.
Histopatológicas (Virchow) Leucemia.
Listado (Willbur 1911) “Manual of International List of Causes of
Death” que se transformó en “International Statistical Classification of
Diseases and Related Health Problems” (ICD) hoy en la 10ma
edición.
Incorporación de información
de biología molecular a la medicina
Etiología
Patognosia
N
o
s
o
l
o
g
í
a
Predisposición
Patogenia
Nosotaxia
Diagnosis
Terapéutica
Blanco molecular (Target)
Pronóstico
Predicción
Terapéutica dirigida
Bases moleculares
Modelo de Hanahan y Weinberg
Qué estudiar y con qué método
DNA
Citogenética
FISH - CISH
CGH
CGH arrays
SNPs
PCR
Southern blot
Microsatellite
instability
Microarray
RNA
Transc. Profiling
Northern blot
RT-PCR
ISH, FISH & CISH
Microarray
Proteins
Western blot
2D electrophoresis
MALDI-TOF
SELDI-TOF
IHC
Estudios moleculares
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Genómico (ADN): Sanger, Secuenciación paralela,Microarray
FISH, CISH. (Partitura)
Epigenómico (Meilación o Acetilación AND): Metilación (Arreglos)
Transcriptómico (ARN): Microarray (Instrumento)
Proteómico (Proteinas): Inmunohistoquímica (Afinación)
Kinómica (Selección AND-ARN-Proteómica) (Tempo)
Metabolómica (Selección ADN-ARN-Proteomica): (Armonía)
Exposoma (ADN mutable) (Variaciones)
Microbioma (Otras orquestas)
•
•
En oncología
Factores pronósticos del paciente
Factores pronósticos tumorales
•
•
•
•
Malignidad, Invasión,tipificación tumoral, tamaño,
márgenes: Patología convencional
Velocidad de crecimiento: Clínica, Imágenes, Indide
mitótico, Grado histológico, LDH, Ki67, Genes de
proliferación.
Capacidad metastásica: Clínica, Imágenes,
Compromiso ganglionar, Invasión tisular, Invasión
vasculo-linfática, Infiltración linfoplasmocitaria. Genes
de invasión(Catepsina D – Colagenasa-E Caderina)
Predicción de respuesta: RH – Her2-Kras-EGFR
FACTORES PRONOSTICOS Y
PREDICTIVOS
1- Unidad patrón internacional
2- Medición objetiva
3- Repetible o certificable
4- Instrumental
5- Operabilidad
6- Variabilidad interoperador
7- Variabilidad temporal
8- Representatividad
9- Series testeadas
10- Utilidad
11- Costo
12- Conflictos de intereses
FACTORES PRONOSTICOS
TAMAÑO TUMORAL
¿En mama?
San Galeno 2011
1988-1999
VIII: pre o perimenop (T1-2N0M0)
CMF x 6 + Goserelin x 18 vs Goserelin x 24
IX: potmenop (T1-2N0M0)
CMF x3 + Tam 57m vs Tam 60m
No usaron Trastuzumab
Tópicos
1. Definiciones
2. Criterios y fundamentos
3. Aplicaciones
Aplicación 1
Diagnóstico diferencial
Ductal
Lobular
Genes alterados en
tumores HR (+)
Genes alterados
Her2
Genes alterados
Basal
Aplicación 2
Toma de decisiones
Paradigma actual (Eficacia)
de la quimioterapia adyuvante o
neoadyuvante
• La quimioterapia es útil tanto en RH (+)
como RH (-)
• Las Antraciclinas son superiores a
CMF.
• Los Taxanos son superiores a las
antraciclinas en RE (-).
• El Trastuzumab es superior en Her2
neu (3+)
Edad
RH (+)
Her2 (-)
Her2 (-)
Her2(+)
<50
TAC + IA TAC + IA +
+ ALHRH ALHRH + H
TAC
TAC + H
51-70
TAC + IA +
TAC + IA
H
TAC
TAC + H
AC-T
AC-T+H
>70
IA
Her2(+)
RH(-)
IA + H
El problema es que...
Eficacia
no es igual que
Beneficio
San Galeno 2011
Toma de decisiones
0
Factor
“Arriesgados”
“Valientes”
TRATAR
NO TRATAR
“Prudentes”
“Timoratos”
100
A
B
¿Puede la
información genética
ayudar en la toma de
decisiones?
¿Usted tiene un buen
patólogo?
Si tiene un buen
patólogo
probablemente hoy
no lo ayude.
“Due to the nature of the genes included in the
21 gene assay, which are mainly proliferation genes
and ER-related genes, it could be argued that the
assay is an expensive replacement for ER and Ki67
inmunohistochemical assays”
Paik and Kim, page 21
¿Porqué?
Sólo a modo de ejemplo
Anti Her2 neu
Evidencias de utilidad
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Prolongación de sobrevida en Cáncer avanzado en primera
línea (¿Curabilidad de algún subgrupo?)
Prolongación de sobrevida en segunda línea
Mayor tasa de sobrevida en adyuvancia Axila positiva.
Probable beneficio en Axila negativa tumores mayores de
10 mm
Eventual beneficio en Axila negativa en tumores entre 5 y 9
mm.
Cuestionable beneficio en Axila negativa en tumores
menores de 5 mm.
Eficacia Anti Her2 (30%)
Mecanismo de acción
• Inhbición de la via de activación
• Inhibición de la dimerización
• Competencia con sustrato
• Ozonización por fijación de
complemento
• Inducción de anticuerpos antitumorales
• Autofagia e inmunidad
Fracaso de antiHer2 (70%)
Resistencia
• Falsos positivos/negativos
• Heterogeneidad tumoral
• Farmacocinética
• Down regulation Her2
• Pinocitosis dimero inhibido
• Sobreproducción Her2
• PTEN-MEK (Cross Talk)
Falsos positivos/negativos
Heterogeneidad tumoral (4)
G2
RH
(+/-)
Her2
(3+)
Heterogeneidad tumoral (4)
G3
RH
(-)
Her2
(2+)
Heterogeneidad tumoral (4)
G2
RH
(+)
Her2
(0)
Heterogeneidad tumoral (4)
RH (-)
Her2
(1+)
Heterogeneidad tumoral (2)
RH (-)
Her2
(2+)
Heterogeneidad tumoral (4)
M. Piccart - ASCO 2012
¿Cómo seleccionar el
tratamiento?
• 1. ¿Adyuvancia o Neoadyuvancia?
• Edad/Comorbilidades
• T1 vs 2-3
• N0 vs 1-2
• Cx conservadora día 1 vs posterior
• Contexto
¿Cómo seleccionar el
tratamiento?
• 2. ¿Adyuvancia o control?
• Edad/Comorbilidades
• Tipo tumoral
• CDI NOS: T1a N0 vs T1b N0 en adelante
• Grado histológico (IM)
• Invasión linfovascular
•
¿Cómo seleccionar el
tratamiento?
¿Con qué?
•
•
•
•
•
Hormonoterapia sola (LA-N0-Post)
Quimioterapia seguida de hormonoterapia (LB Her2-)
QT + Trastuzumab + HT (LB Her2 +)
QT + Trastuzumab (Her2+)
QT sola (TN)
¿Cómo seleccionar el
tratamiento?
• ¿Qué hormonoterapia?
• Premenopáusica: Tamoxifeno
• Postmenopáusica: Tamoxifeno –> IA
• Intolernacia tamoxifeno: IA
• Intolerancia IA: Tamoxifeno
• Osteopenia: Tamoxifeno
• Trombofilia: IA
•
•
•
•
¿Cómo seleccionar el
tratamiento?
¿Qué quimioterapia?
LB Her2 negativo: CMF vs AC
Her 2 positivo: AC-TH
Triple negativo: No hay un standard (a modo de guía)
•
•
•
•
N0 P53 no mutada Ki67 bajo: CMF
N1 P53 no mutada Ki 67 bajo: FAC
P53 negativo Ki67 alto: TAC /dosis densa
P53 mutado, BRCA1 o Basaloide: Docetaxel/Platino
¿Cómo comunicar la
decisión?
• Didáctica y respetuosamente.
1.Asegúrese de mostrar al paciente las
razones y las alternativas.
2. Explique riesgos, beneficios y toxicidad
con valores comprensibles.
3.Prevea que va a consultar o ya consultó
con un colega (especialmente internet)
Criterio médico
" La experiencia me enseña que con demasiada frecuencia
los pacientes están off-side con respecto a las normas.
Los médicos quedamos abandonados muchas veces
a nuestro propio sentido común para descubrir ese fuera de límite
y nadie se ocupa de exigir o enseñar sentido común
antes de otorgarnos habilitación profesional.
Nos habilitan por nuestra competencia en el uso de armas
pero pocas veces nos exigen saber cuándo no debemos usarlas."
Prof. Dr. Alberto Agrest
El internista y la oncología moderna
en "Más reflexiones inexactas de un observador médico"
Pag: 150
www.hmoore.com.ar