Objetivos • Revisar beneficio Quimioterapia adyuvante – Mono vs poliquimioterapia – Antraciclinas – Taxanos – Terapia blanco: • Trastuzumab • ¿Quienes se benefician de la adyuvancia? Emilio Murillo Ramírez Epidemiologia Ca.
Download ReportTranscript Objetivos • Revisar beneficio Quimioterapia adyuvante – Mono vs poliquimioterapia – Antraciclinas – Taxanos – Terapia blanco: • Trastuzumab • ¿Quienes se benefician de la adyuvancia? Emilio Murillo Ramírez Epidemiologia Ca.
Objetivos • Revisar beneficio Quimioterapia adyuvante – Mono vs poliquimioterapia – Antraciclinas – Taxanos – Terapia blanco: • Trastuzumab • ¿Quienes se benefician de la adyuvancia? Emilio Murillo Ramírez Epidemiologia Ca Mama en México RHNM 2003 N° % Incidencia 12433 17.29 Mortalidad 3889 12.72 Ca de Mama en el INCAN RHNM 2003 Cancerología 2 (2007): 203-287 2009 USA Incidencia 713,220 Mortalidad 269,800 26% 27% Mama Pulmón& bronquios 15% Mama 14% Pulmón& bronquios 10% Colon & recto 9% Colon & recto 6% Cuerpo uterino 6% Páncreas 4% No-Hodgkin linfoma 5% Ovario 4% No-Hodgkin linfoma 4% Melanoma 4% Tiroides 3% Leucemia 3% Riñón & pelvis renal 3% Cuerpo uterino 3% Ovario 3% Páncreas 22% Otros sitios 2% Hígado & ductos biliares intrahepaticos 2% 25% SNC Otros sitios American Cancer Society, 2009. Racionamiento de Adyuvancia TRATAMIENTO ADYUVANTE •Menor resistencia a drogas •Puede inducir resistencia a drogas •NO se determina la sensibilidad tumoral •Hallazgos patológicos correlacionan con pronóstico •Uso de terapias inefectivas?? •NO interferiere con la evaluación de la •Carece del Beneficio de vasculatura apariencia biológica del tumor intacta Elimina micrometástasis Reducción del riesgo de recurrencia Newman LA, Singletary SE: Surg Clin N Am 2007; 87: 499-509 Hunt, K.K., Robb, G.L. Breast Cancer. Springer Sciencie. Second Ed.2008 (Antecedentes) Historia… • 1894 Mastectomía radical Halsted – Gg negativos recurrencias 20% – Gg positivos recurrencias 70% • 1957 the National Institutes of Health – Protocolo Qx curativa + Qt • Disminuir la recurrencia y aumentar sobrevida. – Resultados de modelos animales – Paliación de Ca metastásico con Thio-TEPA (Trietilenotiofosforamida) Ann Surg 1968(168)337 Surgical Adjuvant Chemotherapy in Cancer of the Breast • 820 pac (30-70a) • Objetivos: – Beneficio Qt adyuvante (TSPA) • Tratamiento: – Mastectomia Halsted + 0.6 mg/kg – Comparación vs placebo vs 5FU – TSPA 36% vs 54% 5FU • p 0.05 Ann Surg 1968(168)337 (Antecedentes) Historia… • 1960 Qt de combinación – (>beneficio, no resistencia) • 1972 (Canellos) Ca de mama metastásico – Tx CMFP – RC 20%, RP 40%, 8m • Gianni Bonadonna, oncólogo medico del “Istituto Nazionale Tumori” en Milán • Dos protocolos innovadores: – Cáncer de mama (CMF – tx estándar) » Carbone, Pietro Becalossi y Umberto Veronesi – Enfermedad de Hodgkin (AVBD) The Oncologist 2005;10:780–791 Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312 Qt adyuvante Combination qt as an adjuvant tx in operable breast cancer. • Operadas gg (+) – Placebo – CMF (1a) • 27m seg (recurrencia): – 24% control vs 5.3% CMF – P= <0.000001 – >4 gg (+) N Engl J Med 1976;294(8):405-10 NSABP L-PAM in the management of primary breast cancer. • Operadas gg (+) – Placebo – Melfalan • Recurrencia: – 22% vs 9.7% (p= <0.01) – PLE (p= 0.02) – Premenopáusicas 30% vs 3% (p= 0.008) – Posmenopáusicas p NS Fisher B, N Engl J Med 1975;292(3):117 (CMFVP) vs (L-PAM) for Operable Breast Cancer with Positive Axillary Nodes • Operadas + adyuvancia: – CMFVP x 1a – Melfalan x 2ª • Resultados (47m) • Recurrencia 26% vs 47% (p 0.002) • Premenopausicas • >4gg • SVG 86% vs 73% Cancer 50423-434, 1982 Seguimiento 30 años estudios Bonadonna • Resultados: – Qx vs Qx+CMF 12c – CMF 12c vs CMF 6c – Qx vs Qx+CMF iv 12c – Amenorrea BMJ 2005;330(7485):217 Seguimiento 30 años estudios Bonadonna • 30 años seg: – RR rec 0.71(p=0.005) – Muerte 0.79 (p=0.04) • CMF – 12c = 6c • Gg- y RH– RR rec 0.65 (p=0.009) – Muerte 0.65 (p=0.01) Gg(-) RH(-) BMJ 2005;330(7485):217 ANTRACICLINAS (Antecedentes) Historia… • 1970 CMF tx estándar, se desarrolla Adriamicina (inhibidor topoisomerasa IIa) – Droga mas activa en enfermedad metastásica • 1980 Antraciclinas-Epirrubicina (Europa) – 1985 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) • Beneficio de Antraciclinas (c/5 años) • 1999 Aprobación FDA (USA) – Tx estándar The Oncologist 2005;10:780–791 Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312 Estudios aleatorizados Effects of Qt and HT for early breast cancer on recurrence and 15-year survival • 194 estudios – – – – – CMF FAC FEC TMX Supresión ovárica • No Taxanos, Trastuzumab, IA, Raloxifeno • Metanálisis: – Antraciclinas vs no Qt • (8000 women) – CMF vs no Qt • (14 000) – Antraciclinas vs CMF • (14 000) – Datos individuales, actualización c/5a Lancet 2005; 365: 1687–1717 Mono vs Poliquimioterapia Lancet 2005; 365: 1687–1717 Mono vs Poliquimioterapia Lancet 2005; 365: 1687–1717 Antraciclinas Antraciclicos vs CMF • ↓ Riesgo recurrencia 11% • ↓ Riesgo muerte 16% • Beneficio absoluto en mortalidad – 5a: 3% – 10a: 4% Lancet 2005; 365: 1687–1717 Antraciclinas • 6 FAC vs 6 CMF ↓Riesgo recurrencia 17% ↓Riesgo muerte 25% – ↓R muerte 36% (< 50a) – ↓R muerte 7% (> 50a) 6-9 FEC vs 6-9 CMF • FAC/FEC vs no Ady – – • • CMF (7m) vs no Ady – – ↓Riesgo recurrencia 19 % ↓Riesgo muerte 26 % – ↓R muerte 21% (< 50a) – ↓R muerte 31% (> 50a) Lancet 2005; 365: 1687–1717 Antraciclinas • FAC/FEC vs CMF (7m) Defectos: • No definen el esquema – ↓R muerte 26% (< 50a) ideal. – ↓R muerte 28% (> 50a) • Subgrupos no evaluados. – Triple negativo – Her2/neu • Presentaciones clínicas poco frecuentes. • No drogas nuevas. Lancet 2005; 365: 1687–1717 Antraciclinas/Her2 • Estudios exploratorios demuestran mayor beneficio en Her2 • Genes: – Her2/neu cromosoma 17 – Topoisomerasa IIa adyacente a Her2 – Co-Amplificación HER2 Status and Efficacy of Adjuvant Anthracyclines • Metanálisis: • RR recurrencia 0.71 – p < .001 • 8 estudios – 6564 pac • RR muerte 0.73 – p < .001 • HER2 –negativo no mejoria – HR= 1.00 rec, p= 0.75) – HR = 1.03 SVG, p=0.60 J Natl Cancer Inst 2008;100: 14 – 20 Resultados SVLE SVG J Natl Cancer Inst 2008;100: 14 – 20 Conclusiones • • • • • CMF x 12 > Placebo CMF x 12= CMF x 6 AC x 4= CMF x 6 CAF x 6 > CMF x 6 CAF/FAC-CEF/FEC >CMF x 6 • Beneficio pb limitado a Her2neu Emilio Murillo Ramírez TAXANOS Antecedentes • Taxanos: – Docetaxel – Paclitaxel – Se comparan en enfermedad metastasica con actividad similar a las antraciclinas • 1994 FDA aprobación – Estudios en adyuvancia The Oncologist 2005;10:780–791 Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312 Enfermedad metastásica • 326 pac • Docetaxel 100mg/m2 • Doxorubicina 75mg/m2 – Respuestas: 47.8% vs 33.3% (p=0.008) – Mets Viscerales: 46% v 29% – Qt previa: 47% v 25% – TMP 26% vs 21s J Clin Oncol 1999;17(8):2341 • Paclitaxel vs CMFP – Resultados similares J Clin Oncol 1999;17:2355 Estudios aleatorizados Concomitante Estudio BCIRG 001 NEMJ 2005;352(22): 2302 E2197 ASCO-JCO 2005;(23)16S: 512 GEICAM 9805 Pacientes 1,491 pac GG (+) Exc: T4, N2-3, M1 2952 pac GG (+65%) RH (+64%) 46% G3 T2cm 1,059 pac 18-71a GG (-) T1-3, M0 55% preM Tratamiento Seg SLE TAC (75-50-500) 55m 75 vs 68% Cpx profilactica x6c P= 0.001 FAC (500-50-500) x6c AT (60-60mg) x4c 53m p= NS AC (60-600mg) x4c TAC (75-50-500) 5a +FEC x6c FAC (500-50-500) x6c SVG Comentarios HR 0.70 NG4 TACP= 0.008 65.5% FAC 49.3% (p=0.001) HR 1.09 N febril p= 0.48 19%(AT) y 6%(AC) HR 0.67 HR 0.70 p= 0.0181 p= 0.21 RH (+) 1FR y >2FR Secuencial mismo esquema tiempo Qt Estudio PACS 01 JCO 2006;24(36): 5664 GEICAM 9906 JNatlCancerI nst 2008100(11)805 Pacientes 1999 pac 62% 1-3gg 19% gg(-) Tratamiento Seg SLE SVG Comentarios FEC (500-100-500mg) 60m 73% vs 86 vs 90% posM x6c 78% P=0.17 1-3gg FEC x3c- D (100mg)x3c P=0.012 1246 pac FEC (600-90-600) x6c Gg (+) FEC x4c -Ps (100mg) T1-3 x8s >RH Ps (84%) 5a HR 0.77 P=0.022 HR 0.78 P=0.110 Her2, RH no interacción Ps Secuencial diferente esquema tiempo Qt CALGB 9344 JCO 2003;21(6):9 76 NSABP B28 JCO 2005;23(16): 3686 3121 pac AC (60-75-90)-600mg 69m 65 vs 77 vs 80% No dif esc 66% RH+ x4c 70% p0.0064 Adria 12% >10gg AC- P (175mg) 3s x4c p0.0023 HR 0.72 RHFEC con adria 3060 pac >10gg 4% AC (60-600mg) x4c AC –P (225mg) x4c 3s 65m 76 vs 85 vs 85% > resp RH72% HR 0.93 NS HR 0.83 P=0.43 P=0.006 A vs T Estudio Pacientes Tratamiento USO 9735 1,016 Pac AC (60-600mg) x4c 23 EC I-III TC (75-600mg) x4c JCO 48% gg(-) 2006;24(34): 29% RH(+) 5381 Seg SLE SVG 5.5a HR 0.67 HR 0.76 p=0.015 P=0.13 Comentarios TC > edema, mialgias, artralgias 5% Nfeb NG4 51% Taxanes for adjuvant treatment of early breast cancer • Metanálisis – Utilidad uso taxanos adyuvantes • • • • • Antraciclina – Taxano vs Antraciclina Antraciclina vs Taxano Cual? Duración? Secuencial vs concomitante Estatus ganglionar • 20 estudios (seg 60.4m) con 18,304 pac. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421 Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421 Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421 Subgrupos Docetaxel Paclitaxel Concomitante vs Secuencial Ganglios positivos y negativos Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421 Secuencial vs Concomitante Adjuvant Chemotherapy With Sequential or Concurrent A and D: BIG 02–98 Pacientes: 2887 pac 18-70a GG (+) RH (+) 76% Exc N3,M1 ALEATORIZACION A 75mg x4c – CMF x3c 24s 15% FEC AC 60/600mg x4c – CMF x3c 24s 12% FEC A 75mg x3c – D 100mg x3c – CMF x3c 30s 22% FEC AT 50/75mg x4c – CMF x3c 24s 29% FEC Objetivo: Como administrar Docetaxel secuencial vs concomitante J Natl Cancer Inst 2008;100: 121 – 133 Resultados P=0.002 J Natl Cancer Inst 2008;100: 121 – 133 Resultados J Natl Cancer Inst 2008;100: 121 – 133 Semanal vs Trisemanal DOCETAXEL VS PACLITAXEL Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer N(-) N1-3 N>4 Her2 RH(+) 12% 56% 32% 19% 72% AC x4c 60/600mg Pacientes: 4950 T1-T3/N1-2 T2-T3/N0 ALEATORIZACION TXL 175mg/m2sc x 4c TXL 80mg/m2sc x 12s TXT 100mg/m2sc x 4c Tx hormonal Rt al finalizar Qt TXT 35mg/m2sc x 12s Objetivo: Comparar la eficacia de taxanos y los diferentes esquemas SVLE N Engl J Med 2008;358:1663-71 Resultados P 0.02 P 0.006 N Engl J Med 2008;358:1663-71 Resultados P 0.01 N Engl J Med 2008;358:1663-71 Resultados N Engl J Med 2008;358:1663-71 Conclusiones Taxanos • Beneficio SVG y SVLP – Tratamiento estándar. • SVLE BA 5% • SVG BA 3% – Beneficio en todos los subgrupos. (gg, RH, Her2) • La evidencia actual: – Administración secuencial (A→T) • Docetaxel c/3 semanas y Paclitaxel semanal Emilio Murillo Ramírez Trastuzumab HER2 NEU Her2/neu • 20-30% amplificación Her2/neu (FISHCISH) – Receptor de 185 kd (24,000 R y 2 genes) • 17q21 – Peor pronostico y respuesta al tratamiento • ≈50% metástasis – Trastuzumab produce ICCV 1.4% (monoterapia) Hematol Oncol Clin N Am 21 (2007) 239–256 Correlación con la severidad • 189 Ca mama • Amplificación – 40% Her2 – 2-20 copias 30% – 2% EGFR Science. 1987 Jan 9;235(4785):177 Estudios fase III Parámetros HERA No 5102(3401) Seg (m) 23 Tx Qt Qt + T1a Qt + T2a Trastuzumab Objetivos NSABP B31 NCCTCG N9831 2043(1736) 2766(1615 ) 24 4AC → 4P 4AC → 4P +T52s 4AC → 12P 4AC → 12P+T52s 4AC → 12P → T52s 1s – 3s SVG/SVLE IHC/FISH central (NCCTCG N9831) 51 5.7 69 100 BCIRG 006 FinHer 3222(3222) 232(232) 36 36 4AC → 4D 4AC → 4D+T 6DCb+T (3s) 8V+9sT →3FEC 8V → 3FEC 3D+9sT →3FEC 3D →3FEC % <50a % gg (-) % G3 % tx taxano 3s SVLE IHC±FISH central 51 32 60 26 % hormonal 46 52 54 Final Qx y Qt 39 Después 4AC 1 Después Qx 40 HER2 test FEVI basal No. países 1s – 3s SVLE semanal SVLR FISH central CISH central 52 29 ND 100 NA 16 64 50 ER+=40% PgR+=29% Después Qx 1 Estudio Brazos tx HERA Qt Qt → T NSABP B31 4AC → 4P NCCTCG 4AC → 4P+T N9831 4AC → 4D BCIRG 4AC → 4D+T 006 6DCbT 8V → 3FEC 3D → 3FEC FinHer 8V +T→ 3FEC 3D +T→ 3FEC Rec HR HR P RIP P Dist SVLE SVG 1693 321 233 90 0.64 <.0001 0.66 .0115 1694 218 152 59 no Rec 1679 261 193 92 0.48 <.0001 1672 133 96 62 0.67 .015 1073 192 143 — — 80 1074 128 93 0.61 <.0001 49 1075 142 98 0.67 .0003 56 — — 0.59 .004 0.66 .017 116 27 NA 6 0.42 .01 115 12 NA 0.41 .07 14 Metanálisis • 5 estudios • – 13,493 pac Resultados SLE Mortalidad Recurrencia locorregional Metástasis a distancia ICCV Dis FEVI RR 0.63 (37%) 0.66 (34%) 0.60 (40%) p-valor <0.0001 <0.0001 0.0002 0.62 (38%) <0.0001 7.32 (0.53.7%) 2.09 <0.0001 • Sobrevida global Sobrevida libre de enfermedad <0.0001 Gustavo A Viani. BMC Cancer 2007, 7:153 Issa J. Dahabreh. The Oncologist 2008;13:620 Análisis de subgrupos NSABPB-31: BCIRG 006: • Análisis 600 pac – Gen c-Myc Amplificación • Disminución recurrencias Topo IIα – HER2 = 33% – c-Myc/HER2 = 67% Kim C, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2005). Abstract 46 Slamon DJ et al. 30th San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2007). Abstract 13 Análisis de subgrupos HERA 9% <1cm Buen pronostico (gg -, T:1.1-2 cm) beneficio similar –cohorte (HR 0.53, beneficio +4.6%) Lancet 2007; 369: 29–36 Annals of Oncology 19: 1090–1096, 2008 Conclusiones Trastuzumab • Beneficio demostrado (sobreexpresión): – Fase III: • N9831, B31, HERA, BCIRG 006, FinHER. (Recurrencia y Mortalidad 30-40%) – Independiente de: • Características de las pacientes • Tipo de quimioterapia • Administración concurrente vs secuencial • ¿Duración del trastuzumab? – 9s vs 1a vs 2a Emilio Murillo Ramírez INDICACIONES QT ADYUVANTE St Gallen • 1978 - Panel Internacional de Consenso de St Gallen sobre el Tratamiento Inicial del Cáncer de Mama – Panel de expertos crea un consenso sobre datos relevantes para el tratamiento – Basado en: • Tamaño • Estado ganglionar • Perfil biológico (RH, Her2neu) Annals of Oncology 18: 1133–1144, 2007 CATEGORIA DE RIESGO Riesgo bajo GG (-) y todos los siguientes: pT ≤2cm Grado 1 Ausencia de invasión peritumoral Her2/neu (-) Edad ≥ 35a Riesgo intermedio GG (-) y por lo menos uno: pT > 2cm o Grado 2-3 o Presencia de invasión peritumoral Her2/neu (+) Edad <35a GG + (1-3) y Her2/neu (-) Riesgo alto Ganglios positivos (1-3) y Her2/neu (+) GG + (≥4) RESPUESTA ENDOCRINA INCIERTA AUSENTE TE No QT TE No QT NA TE o QT→TE Trastuzumab QT→TE Trastuzumab QT Trastuzumab QT→TE Trastuzumab QT→TE Trastuzumab QT Trastuzumab Annals of Oncology 18: 1133–1144, 2007 NCCN Adjuvant! (www.adjuvantonline.com) • Modelo computacional que estima SLE y SG 10ª – Surveillance, Epidemiology and End Results – Validado independientemente (base británica) y consistente con la literatura. • Dif 1-2% • <35a y PLV (8-13%) BMJ 2008;337:a540 J Clin Oncol. 2005;23(12):2716 Clasificación x expresión génica • Basado expresión genética del tumor – Respuestas diferentes a la quimioterapia neoadyuvante Roman Rouzier. Clin Cancer Res 2005;11(16):5678 Perfil genético Oncotype DX (Genomic Health, USA) • RH (+) • Gg (-) • Panel 21 genes • Identifica Mujeres sin beneficio de Qt adyuvante – Bajo riesgo – Riesgo intermedio (TAILORx) – Alto riesgo N Engl J Med 2004;351:2817-26 J Clin Oncol 2006;24:3726 MammaPrint (Agendia, Netherlands) • Panel 70 genes • RH (+) y (-) – Bajo riesgo – Alto riesgo • En reclutamiento estudios de validación – MINDACT N Engl JMed 2002;347:1999-2009 J Natl Cancer Inst 2006-98(17)1183 Comparación Sensibilidad Especificidad Annals of Oncology 18 (Supplement 12): xii2–xii7, 2007 Conclusiones • Pendiente información Estudios fase III – TAILORx (21 genes) – MINDACT (70 genes) • En búsqueda de benéfico en pacientes con riesgo intermedio o resultados discordantes (Clínico/genético). • Validación prospectiva – evidencia I • NCCN recomendación 2B – Eficacia similar (21 vs 70 genes) • 0.6cm - >1 cm Emilio Murillo Ramírez Gracias