Transcript Diapositivas

YOUR LOGO
Riesgo cardiovascular en mujeres con
cáncer de mama. Situación de entorno
e impacto.
Mauricio Lema Medina MD - Astorga – Clínica
de Oncología / Clínica SOMA / Medicáncer
YOUR LOGO
Temario
 Notas sueltas de riesgo cardiovascular, en general
 Cardiotoxicidad asociada a quimioterapia
- Antraciclinas
- Trastuzumab
 Cardiotoxicidad asociada a radioterapia
 Cardiotoxicidad asociada a hormonoterapia
Page  3
YOUR LOGO
Per 100,000 Population
Mortalidad en mujeres ajustada por edad para enfermedad coronariana,
cerebrovascular, cáncer de pulmón y cáncer de mama .- USA 2006
200
150
130.0
101.5
100
57.0
41.1
50
41.1 39.0
22.9
31.6
0
Coronary Heart
Disease
Stroke
White Females
Lung Cancer
Breast Cancer
Black Females
YOUR LOGO
Per 1,000 Persons
Incidencia anual del 1er infarto al
miocardio
16
14
12
10
8
6
4
2
0
35-44
45-54
55-64
White Men
Black Men
White Women
Black Women
65-74
YOUR LOGO
Percent of Population
40
35.2
33.1
30
26.0
20.6
20
10.7
12.2
15.7
12.8
17.1
16.8
10
0
Men
1960-62
Women
1971-75
1976-80
1988-94
Prevalencia de obesidad (BMI >30) en USA por sexo
2003-06
Percent of Population
50
40
37.5
38.5
41.4
40.3
41.9
38.2
30.3
30
27.0
25.6
27.8
27.6
26.9 24.8
23.7 25.0
22.9
25.4 26.4
20
10
0
NH White
Men
NH White
Women
NH Black
Men
1988-94
NH Black
Women
1999-02
Mexican
American
Men
2003-06
Prevalencia de hipertensión ajustada por edad – USA
Mexican
American
Women
Percent of Population
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
13.4
15.3
13.0
12.8
11.0
9.6
9.2
6.2 5.8
NH Whites
NH Blacks
Less than high school
High school
Mexican Americans
More than high school
Prevalencia de DM Tipo 2 por raza y escolaridad
 – USA 2003-2006
La una propele a la otra
Obesidad
central
Resistencia
a la insulina
YOUR LOGO
El doble riesgo de la resistencia a la
insulina
Resistencia a la insulina
Obesidad
Sindrome
metabólico
2x
Diabetes
4x
Enfermedad cardiovascular
Reilly MP et al – Circulation 2003; 108: 1546-1551
YOUR LOGO
Sindrome Metabólico
Definiciones
AHA
 Tres o más de las siguientes:
IDF
 Tres o más de las siguientes:
 Circunferencia de la cintura >102 cm
en varones, >88 cm en mujeres
 Circunferencia de la cintura >94 cm
en varones, >88 cm en mujeres
 Triglicéridos > 150 mg/dL (o en
tratamiento)
 Triglicéridos > 150 mg/dL (o en
tratamiento)
 HDL colesterol <40 en varones, <50
en mujeres
 HDL colesterol <40 en varones, <50
en mujeres
 Presión arterial >130/85
 Presión arterial >130/85
 Glicemia > 100 mg/dL (o en
tratamiento)
 Glicemia > 100 mg/dL (o en
tratamiento)
Redig A, et al. Am J Med. 2010 January ; 123(1): 87
Page  11
YOUR LOGO
Etnicidad y la sensibilidad a la
insulina
YOUR LOGO
Elevated Risk of CVD
Nurses’ Health Study
Relative Risk
5.02
3.71
2.82
1
Non-diabetic
throughout
the study
Prior to
diagnosis of
diabetes
After diagnosis
of diabetes
Diabetic
at baseline
Copyright © 2002 American Diabetes Association
From Diabetes Care, Vol. 25, 2002; 1129-1134
Cumulative Hazard, %
CVD Mortality  MS:
Kuopio Ischemic Heart Disease Study
Cardiovascular Disease Mortality
RR (95% CI), 3.55 (1.98–6.43)
Metabolic
Syndrome:
YES
NO
0
6
8
10
2 Follow-up,
4
years
12
Lakka HM et al. JAMA 2002;288:2709-2716.
Incremento de peso en pacientes que
reciben quimioterapia
Cáncer de mama que reciben quimioterapia adyuvante
n=49
Índice de masa
corporal
Cambio promedio en el
peso (1 año)
Comentarios
Normal
+ 2.0 kg
Torso / brazos
No ejercicio
Tamoxifén
Sobrepeso
- 1.5 kg
Obesa
- 2 kg
Nissen MJ. Changes in Weight and Body Composition in Women Receiving
Page  15 Chemotherapy for Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2011 Mar;11(1):52-6.
YOUR LOGO
Riesgo Cardiovascular
A resaltar
Mortalidad
Infarto al miocardio
 Cardiovascular – 120 / 100.000
 Aumenta con la edad
 Cáncer de mama – 30 / 100.000
 En mujeres alcanza 1% / año, aprox.
Obesidad
 Entre 34% de la población (USA)
DM Tipo 2
 5-15% de la población (USA)
Hipertensión arterial
 Entre 25-43% de la población
Riesgo cardiovascular
 HR 3.5 con S. Metabólico (a 12% @ 10
años)
 HR 5 con DM Tipo 2
Page  16
Chalasani P. Caring for the Breast Cancer Survivor: A Guide for Primary
Care Physiisicians. The American Journal of Medicine, Vol 123, No 6, June
2010
YOUR LOGO
Complicaciones cardiovasculares por
quimioterapia en cáncer de mama
YOUR LOGO
Guías de la NCI (USA): Clasificación
de la cardiotoxicidad
GRADO
Disfunción
ventricular
izquierda
1
Asintomática
FEVI
50% a 60%;
SF < 24% to
30%
2
3
4
AsintomáticaF
EVI
40-50%:
SF < 15% to
24%
ICC
sintomática
que responde;
EF < 20% to
40%
SF < 15%
ICC refractaria o
FEVI < 20%:
Intervenciones
como Trasplante
o cirugía de
reducción de
ventrículo requeridas
NCI Guidelines: Common Toxicity Criteria. 2001; 1-12.
5
Muerte
YOUR LOGO
Porcentaje
Qué tan precisos somos los médicos identificando
efectos secundarios a quimioterapia?
100
80
65
38
77
65
70
17
30
60
60
40
20
0
Identificado
J Clin Oncol. 2004; 22: 3485-3490.
No identificado
YOUR LOGO
Cardiotoxicidad por antraciclinas
YOUR LOGO
Tipos de cardiopatía asociadas a
quimioterapia
I
- Relacionada a la dosis acumulada
- Irreversible (muerte celular)
- Cambios típicos con la biopsia
- Doxorrubicina es la droga modelo
 II
- No requiere de dosis acumulada
- Reversible (disfunción celular)
- Ausencia de cambios similares a los de antraciclinas
- Trastuzumab es el ejemplo
YOUR LOGO
Disfunción cardíaca tipo I
Estadío 1
Injutira
95% (450 mg/m2 dox)
Estadío 2
Estadío 3
Compensación
Incapacidad para compensar
5%
Estadío 4
Falla cardíaca
YOUR LOGO
La remodelación cardíaca es
progresiva
Injury (permanent
cell damage)
60
50
LVEF (%)
40
Uncompensated
CHF
30
20
Asymptomatic
Symptomatic
Years
Modified from: Mann. Circulation. 1999;100:999.
YOUR LOGO
CHF vs Cumulative Dose
With Bolus Doxorubicin
Percent
MD Anderson/Swain
Von Hoff
Cumulative doxorubicin dose (mg/m2)
Von Hoff. Ann Intern Med. 1979;91(5):710-71
Swain et al. Cancer. 2003;97(11):2869-2879.
24
Overall incidence of
abnormal systolic cardiac
function (%)
Impaired Cardiac Function in Cancer
Survivors After Anthracyclines
100
Early Dx
Severe
Mild moderate
80
60
40
20
0
Acute
1 Year
Steinherz LJ, et al. JAMA. 1991;266:1672-1677.
4-6
Years
7-9
Years
10 Years
and
Beyond
NCIC CTG MA.5: LVEF Changes With
Adjuvant CEF vs CMF
LVEF decrease:
< 10%
10% to 20%
60 Months
Patients Experiencing Noted
LVEF Decrease (%)
6 Months
91.0
90.8
100
> 20%
80.7
74.9
80
60
40
20
0
20.1
18.6
0.7
CEF
(n = 291)
Shepherd LE, et al. ASCO 2006. Abstract 522.
8.5
0.7
CMF
(n = 296)
5.0
CEF
(n = 139)
8.3
0.7
CMF
(n = 144)
YOUR LOGO
Supervivencia de las cardiomiopatías
según las causas
Proporción de supervivientes
1.00
Periparto
0.75
Idiopática
1%
Causada
0.50
Causada
Por enfermedad coronariana
por doxorrubicina
Infiltración miocárdica
0.25
Infección por VIH
0.00
0
5
10
Years
Felker GM, et al. N Engl J Med. 2000;342:1077-1084.
15
YOUR LOGO
Cardiotoxicidad asociada a
antraciclinas
Mensajes
Antraciclinas
 Se usan porque son superiores (2.7%) a las no-antraciclinas
 Daño irreversible (Tipo I)
Cardiotoxicidad  8-30% de pacientes tienen disminución de la FEVI
 2-8% tienen ICC – en los siguientes 10 años
FR
Desenlace
Page  28
 Edad mayor de 50 años
 Hipertensión (otras comorbilidades cardíacas)
 Dosis acumulativa ≥ 450 mg/m2 (MBC), ≥360 mg/m2 (EBC)
 Combinación con Trastuzumab
 Supervivencia a 5 años de ICC clínica (NYHA III/IV):
 33-50%
YOUR LOGO
Manejo de cardiotoxicidad Tipo I
 Para daño cardíaco asociado a antraciclinas
- Muy similar a otras fallas cardíacas irreversibles
- Tratamiento similar a otras formas de falla cardíaca
- Evitar esquemas cardiotóxicos
- Controlar la hipertensión
- Promover cambios en el estilo de vida
- Intervención farmacológica
- Considerar trasplante cardíaco
YOUR LOGO
Cardiotoxicidad por Trastuzumab
YOUR LOGO
Phenotypic Analysis of erbB2
Knockout Mouse Myocardium
erbB2-floxed
erbB2-CKO
Trichrome staining
Transmission EM
m =  mitochondria
Arrows =  vacuoles
Crone SA, et al. Nature Medicine. 2002;8:459-465.
YOUR LOGO
Cardiomiopatía asociada a
trastuzumab
Definición y características
Criterios de la CREC
Características clínicas
 Disminución FEVI global / septal
 79% responden a manejo médico
 Síntomas asociados a ICC
 5-50% son asintomáticas
 Signos asociados a ICC
 Más severa con
 Galope S3
 Antraciclinas (16%)
 Taquicardia
 Paclitaxel (7% asintomáticas, 3%
sintomáticas)
 Caída de la FEVI ≥ 5% a ≤55% con
síntomas de ICC
 Caída de la FEVI ≥10% a ≤55% sin
síntomas de ICC
 Docetaxel (1% sintomáticas)
 Vinorelbina
 Gemcitabina
 Doxorrubicina liposomal
Martin M, Esteva FJ, Alba E, et al. Cardiotoxicity While Optimizing Treatment Efficacy
Page  32 with Trastuzumab: Review and Expert Recommendations. Oncologist 2009 14: 1-11
YOUR LOGO
Trastuzumab en enfermedad
metastásica
Agente
Disfunción ventricular
Estudios fase II
Trastuzumab
2%
Trastuzumab + Paclitaxel
31%
Estudio fase III
Trastuzumab + Doxorrubicina
27%
Trastuzumab + Paclitaxel
13%
Doxorrubicina
8%
Paclitaxel
1%
CREC
Trastuzumab
2%
Trastuzumab + Doxorrubicina
16%
Martin M, Esteva FJ, Alba E, et al. Cardiotoxicity While Optimizing Treatment Efficacy
Page  33 with Trastuzumab: Review and Expert Recommendations. Oncologist 2009 14: 1-11
YOUR LOGO
Riesgo relativo de muerte +
recurrencia
El Trastuzumab reduce el riesgo de
muerte + recurrencia en HER2+
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
NSABP
HERA
Fin
BCIRG
YOUR LOGO
Arm 1: ACT
n = 814, 4 CHFs,
1 cardiac death
2
0.8%
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
No. at Risk
Arm 1 evaluable cohort
Arm 2 evaluable cohort
0.3
2.6
1472
1.0
0.5
3.6
1202
1.5
0.5
3.9
983
2.0
0.5
4.1
775
2.5
0.8
4.1
595
3.0
3.0
0.8
4.1
405
Cum Inc Arm 1(%)
4.1%
4
HR: 5.9
0.5
Years After Day 1
Cycle 5
Percentage
6
Arm 2: ACT + H
n = 850, 31 CHFs,
No cardiac deaths
Cum Inc Arm 2 (%)
NSABP B-31: Cardiotoxicidad
Years After Day 1 Cycle 5
Tan-Chiu E, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7811-7819.
YOUR LOGO
BCIRG 006
HER2+
(Central FISH)
N+
or High-Risk N-
4 x AC
60/600 mg/m2
4 x Docetaxel
100 mg/m2
4 x AC
60/600 mg/m2
4 x Docetaxel
100 mg/m2
ACT
ACTH
1-Yr Trastuzumab
6 x Docetaxel and Carboplatin
75 mg/m2
AUC 6
N = 3222
TCH
Stratified by nodes and hormone receptor status
Slamon D. SABCS 2005. General Session 1.
1-Yr Trastuzumab
YOUR LOGO
Disminución de más del 10% en FEVI
en el BCIRG-06
ACT
(n = 1012)
ACTH
(n = 1040)
TCH
(n = 1029)
Patients, n
91
180
82
Patients, %
9.0
17.3
8.0
P = .002
P < .0001
P = .493
Slamon D. SABCS 2005. General Session 1.
YOUR LOGO
Cardiotoxicidad de trastuzumab en
enfermedad temprana
Agente
Disfunción ventricular
NSABP B31
Trastuzumab + QT (sintomática)
4.1%
Trastuzumab + QT (asintomática)
17%
Quimioterapia
0.8%
N9831
Trastuzumab + QT (sintomática)
1%
Trastuzumab + QT (asintomática)
5%
No trastuzumab
0.4%
HERA
Trastuzumab (sintomática)
Trastuzumab (↓ FEVI)
Quimioterapia
2.1%
7%
0.6%
Martin M, Esteva FJ, Alba E, et al. Cardiotoxicity While Optimizing Treatment Efficacy
Page  38 with Trastuzumab: Review and Expert Recommendations. Oncologist 2009 14: 1-11
YOUR LOGO
Bueno para terapia contra el cáncer / malo
para la adptación a injuria cardíaca
HER2
Dominio de
Tirosina
Kinasa
Supervivencia y crecimiento tumoral
Adaptación cardíaca y
compensación a la injuria
cardíaca
Hipertensión
INSULTO ADICIONAL . . .
Otras
Infarto al
Otra
miocardio cardiopatía cardiotoxicidades
YOUR LOGO
Cómo evaluar la relación riesgo
beneficio de trastuzumab (EBC)?
Cáncer recurrente
Cardiotoxicidad severa
Riesgo relativo
Número absoluto de
pacientes afectados
Reducción 50%
12 pacientes
Incremento del 400%?
3-4 pacientes
Si el riesgo basal es mayor
Si el riesgo basal es menor
YOUR LOGO
Monitoreo cardíaco en pacientes que reciben
trastuzumab
Ecocardiografía 3D basal y cada 3 meses
Evaluar factores de riesgo
Inicio
Suspender si
NO
Valvulopatía,
enfermedad coronariana,
Caída FEVI ≥10%
FEVI ≥ 55%
Arritmia
FEVI ≤50%
Angina
 Council of the British Society of Echocardiography. Statement to Mem- bers: The Evaluation
of Left Ventricular Function for Patients Being Con- sidered or Receiving Trastuzumab
(Herceptin) Therapy. June 2006.text.
YOUR LOGO
Cardiomiopatía asociada a
trastuzumab
Enfermedad temprana
Criterios de la NSABP-B31
Comentarios
 ↓ FEVI basal ≥ 15%
 Se requiere seguimiento estricto durante
la terapia con trastuzumab
 FEVI ↓ Límite inferior de lo
normal
 Se debe evitar la combinación
trastuzumab + antraciclinas
 Signos o síntomas de ICC
 Considerar el uso de esquemas sin
antraciclinas (Trastuzumab +
Ciclofosfamida + Docetaxel)
 La re-exposición al trastuzumab una vez
recuperada la FEVI (a las 6 semanas) es
segura, sólo reinciden 12% (Ewer))
Martin M, Esteva FJ, Alba E, et al. Cardiotoxicity While Optimizing Treatment Efficacy with
Trastuzumab: Review and Expert Recommendations. Oncologist 2009 14: 1-11
Ewer MS, Vooletich MT, Durand JB, et al. Reversibility of Trastuzumab-Related
Cardiotoxicity: New Insights Based on Clinical Course and Response to Medical Treatment.
Journal Clin Oncol Nov 1, 2005:7820-7826
Page  42
YOUR LOGO
Manejo de cardiotoxicidad asociada a
quimioterapia
 Para la disfunción cardíaca Tipo II
- Papel del tratamiento cardíaco específico no probado
- Trate pacientes sintomáticas
- Re-exposición a medicamentos cardiotóxicos tipo II no siempre desencadena
nueva cardiotoxicidad
 Para disfunción combinada Tipo I y II
- Individualice el manejo
YOUR LOGO
Complicaciones cardiovasculares
asociados a terapia hormonal
antineoplásica
YOUR LOGO
BIG 1-98 – Design (partial)
A
Tamoxifen
B
Letrozole
0
2
YEARS
5
Compares Letrozole versus Tamoxifen
Goss PE. N Engl J Med. 2003;349:1793-1802
45
Primary Core Analysis
8028 Randomized
18 withdrew consent (no treatment / FU)
8010 Primary Core Analysis
4003 L
versus
4007 T
133 (1.66%) ineligible cases included in primary core analysis
Median Follow-Up=25.8 months
Goss PE. N Engl J Med. 2003;349:1793-1802
46
Cumulative Incidence
Breast Cancer Event
20
Proportion Failure (%)
5-year diff (L-T) = -3.4% (S.E. 1.2)
Cum incidence
15
13.6%
P=0.0002
T
L
8.1%
10
10.2%
5
6.2%
0
0
1
2
3
4
5
Years from Randomization
Goss PE. N Engl J Med. 2003;349:1793-1802
47
Deaths
Letrozole
Tamoxifen
Patients
4003
4007
Deaths
166
192
Deaths following cancer event
111
154
Deaths w/o prior cancer event
55
38
- Cerebro-vascular accident
7
1
- Venous thromboembolic
2
2
- Cardiac
13
6
- Sudden death (cause unk)
10
10
- Other
23
19
Goss PE. N Engl J Med. 2003;349:1793-1802
48
Cardiovascular Events, Grade 3-5
Patients
Letrozole
Tamoxifen
3975
3988
P
CVA/TIA gr 3-5
1.0%
1.0%
1.0
Thromboembolic gr 3-5
0.8%
2.1%
< 0.0001
Cardiac gr 3-5
2.1%
1.1%
0.0003
Ischemic heart disease gr 3-5
1.1%
0.6%
0.013
Cardiac failure gr 3-5
0.5%
0.1%
0.006
Goss PE. N Engl J Med. 2003;349:1793-1802
49
Datos sobre los lípidos
BIG 1-98 mostró un incremento en la Hipercolesterolemia en el
grupo que recibió letrozol vs tamoxifen
- La mayoría (>80%) se categorizaron como grado I, <
300 ųg/mL
-
Las mediciones reflejan los lípidos en ayunas,
Una sóla medición anormal fue suficiente para
incluirse como anormal
ATAC / IES y otros estudios el impacto de los IA sobre los
lípidos y mortalidad cardiovascular no ha sido sustancial
Howell A. Lancet. 2005;365(9453):60-62.15.. Coombes RC. N Engl J Med. 2004;350:10811092. Goss PE. N Engl J Med. 2003;349:1793-1802
50
Riesgo cardiovascular con
hormonoterapia
Mensajes
Tamoxifén
 Disminuye los riesgos de infarto al
miocardio
 Mejora el perfil lipídico
 Incrementa los riesgos de trombosis
venosa profunda
Page  51
Inhibidores de aromatasa
 No disminuyen los riesgos
cardiovasculares (tampoco los
incrementan)
 Deterioran el perfil lipídico (¿)
 No incrementan los riesgos de trombosis
venosa profunda
YOUR LOGO
Complicaciones cardiovasculares
después de radioterapia para cáncer
de mama
YOUR LOGO
Bouillion K, et al. Long-Term Cardiovascular Mortality After
Radiotherapy for Breast Cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;445452
YOUR LOGO
Bouillion K, et al. Long-Term Cardiovascular Mortality After
Radiotherapy for Breast Cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;445452
YOUR LOGO
Bouillion K, et al. Long-Term Cardiovascular Mortality After
Radiotherapy for Breast Cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;445452
YOUR LOGO
Bouillion K, et al. Long-Term Cardiovascular Mortality After
Radiotherapy for Breast Cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;445452
YOUR LOGO
Bouillion K, et al. Long-Term Cardiovascular Mortality After
Radiotherapy for Breast Cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;445452
YOUR LOGO
Mortalidad cardiovascular postradioterapia
Bouillion K, et al. Long-Term Cardiovascular Mortality After
Radiotherapy for Breast Cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;445452
YOUR LOGO
Mortalidad cardiovascular postradioterapia
Bouillion K, et al. Long-Term Cardiovascular Mortality After
Radiotherapy for Breast Cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;445452
YOUR LOGO
Los avances en radioterapia hacen que la
lateralidad del cáncer de mama sea irrelevante
Page  60
Brian RJ. Cardiac Toxicity in Breast Cancer Survivors: Review of Potential
Cardiac Problems. Clin Cancer Res 2008;14(1) January 1, 2008
YOUR LOGO
Riesgo cardiovascular con
radioterapia
Mensajes
Radioterapia
 Incremento leve en la mortalidad cardiovascular a largo
plazo
 Con las técnicas de radioterapia actuales, menor riesgo
cardiovascular
Page  61
YOUR LOGO
Reflexión sobre la vejez
SCENE
Se es más viejo cuando la distancia entre la edad y la
muerte se acorta
Medio lleno, medio vacío
6
ANIMATED
Vejetud
 “vejetud” es un neologismo no
esquizofrénico (o sí?) que indica la
Para
nopersona
ser
edad que tendría
una
normal
despectivos,
no
usé
si tuviera el mismo riesgo de muerte
que la personadecrepitud...
analizada.
 Mujer sana de 82 años:
 Expectativa de vida mediana: 5
años (vejetud = edad)
 Mujer de 40 años con falla cardíaca
congestiva:
 Expectativa de vida mediana: 5
años (Vejetud: 82 años)
Para obtener cantidad, necesitamos calidad.
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Reflexión sobre la vejez...
Factores de riesgo
SCENE
Se es más viejo cuando la distancia entre
la edad y la muerte se acorta
 Una mujer sana de 70
años es más joven
que una mujer sana
de 80
 Mujer de 50 años,
T1N1M0 – Estadío 2A
– Grado 1, RH+:
Mortalidad a 10 años
por cáncer: 9%
Vejetud
Edad
6
Pueden ser vistos como
Factores que confieren
ANIMATED
“vejetud”
 Una mujer de 40 años
con falla cardíaca
congestiva tiene una
“invejetud” similar a la
de una mujer sana de
80 años
 Mujer de 50 años, sin
cáncer, con Sindrome
Metabólico (sin
diabetes): Mortalidad
estimada a 10 años:
10%.
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Riesgo cardiovascular en mujeres
con cáncer de mama
Conclusiones
 La prevalencia de factores de riesgo cardiovascular es alta
– incluso en pacientes con cáncer de mama
 El síndrome metabólico
Page  65
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Back-up slides
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Kaufman B, JCO 27(33): 5529, 2009
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